Αφηρημένο

Έλεγχος για

EGFR

μετάλλαξη είναι ένα βασικό μοριακό τεστ για τη διαχείριση των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα . Έκβαση των ασθενών με μετάλλαξη που λαμβάνουν EGFR αναστολέας της τυροσινικής κινάσης είναι γνωστό ότι είναι καλύτερη σε διαφορετικές εθνοτικές πληθυσμούς. Ωστόσο, η συχνότητα των

EGFR

μεταλλάξεων και την κλινική ανταπόκριση στις περισσότερες άλλες εθνοτικές πληθυσμούς, συμπεριλαμβανομένης της Ινδίας, μένει να διερευνηθεί. Πραγματοποιήσαμε μια αναδρομική ανάλυση των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα ινδική που αντιμετωπίστηκαν με αναστολείς της τυροσινικής κινάσης του στόματος. Πλειοψηφία των ασθενών στη μελέτη είχαν αδενοκαρκίνωμα και ήταν μη-καπνιστές. 39/111 ασθενείς βρέθηκαν θετικοί για

EGFR

μεταλλάξεις της περιοχής της κινάσης καθορίζεται από πραγματικό χρόνο Taqman βασίζεται στην PCR. Η συνολική ανταπόκριση στη θεραπεία από το στόμα ΤΚΙ ήταν 30%. Ασθενείς με ενεργοποίηση μετάλλαξη του

EGFR

είχε ένα ποσοστό ανταπόκρισης 74%, ενώ το ποσοστό ανταπόκρισης σε ασθενείς με άγριου τύπου

EGFR

ήταν 5%, το οποίο ήταν μια στατιστικά σημαντική διαφορά. Ελεύθερη εξέλιξης επιβίωση των ασθενών με

EGFR

μεταλλάξεις ήταν 10 μήνες σε σύγκριση με 2 μήνες για

EGFR

μετάλλαξη αρνητικούς ασθενείς. Η συνολική επιβίωση ήταν 19 μήνες για τις

EGFR

ασθενείς μετάλλαξη και 13 μήνες για τους αρνητικούς ασθενείς μετάλλαξη. Αυτή η μελέτη τονίζει

EGFR

μετάλλαξη ως ένα σημαντικό προγνωστικό δείκτη για την ανταπόκριση σε αναστολείς της τυροσινικής κινάσης του στόματος στον Ινδικό πληθυσμό

Παράθεση:. Noronha V, Prabhash Κ, Thavamani Α, Chougule Α, Purandare Ν , Joshi A, et al. (2013)

EGFR

Μεταλλάξεις στην ινδική Καρκίνο του Πνεύμονα Ασθενείς: Κλινική Συσχέτιση και Αποτέλεσμα να EGFR Στοχευμένη Θεραπεία. PLoS ONE 8 (4): e61561. doi: 10.1371 /journal.pone.0061561

Συντάκτης: John D. Minna, Πολυτεχνείου της Texas Southwestern Medical Center στο Ντάλας, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 14 Ιανουαρίου του 2013? Αποδεκτές: 11, Μαρ, 2013? Δημοσιεύθηκε: 19 Απρ., 2013

Copyright: © 2013 Noronha et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Μ.Χ. είναι που υποστηρίζεται από έναν ενδιάμεσο υποτροφία από το Wellcome Trust /Τμήμα Βιοτεχνολογίας της Ινδίας Συμμαχίας. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Οι τεράστιες επιστημονικές προόδους κατά την τελευταία δεκαετία έχουν διευκολύνει την σε βάθος χαρακτηρισμό των διαφορετικών υποτύπων της νόσου, με βάση τη γενετική προφίλ τους. Αυτό έχει βαθιές επιπτώσεις σε μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC), η οποία είναι η συχνότερη αιτία θανάτων από καρκίνο σε όλο τον κόσμο [1]. Η θεραπεία για NSCLC στο παρελθόν βασίστηκε κυρίως σε παράγοντες που σχετίζονται με τον ασθενή όπως η ηλικία, την κατάσταση απόδοσης και συν νοσημάτων. Ωστόσο, πρόσφατες μοριακές εξελίξεις έχουν αλλάξει το τοπίο θεραπεία NSCLC. Βασικά μοριακές αλλαγές, όπως η μετάλλαξη στον υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (

EGFR

) εμπλέκονται στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την επιβίωση των κυττάρων στα νεοπλάσματα [2], [3].

Έχει παρατηρηθεί ότι ασθενείς που ανταποκρίνονται καλά σε έναν αναστολέα EGFR φιλοξενούν ορισμένες μεταλλάξεις στα

EGFR

εξώνια 18, 19 ή 21. οι μεταλλάξεις αυτές χρησιμεύουν ως δείκτες για την πρόβλεψη της ανταπόκρισης σε ασθενείς αναστολείς κινάσης τυροσίνης του στόματος στοχεύουν στο τυροσίνης κινάσης του EGFR. Μια πρόσθετη μετάλλαξη σε

EGFR

εξόνιο 20 είναι γνωστό ότι είναι υπεύθυνο για την επίκτητη ανθεκτικότητα σε αυτή τη θεραπεία [4]. EFGR αναστολείς της τυροσινικής κινάσης (ΤΚΙ) έχουν ξεσηκώσει τη θεραπεία του NSCLC. Σε ασθενείς των οποίων οι όγκοι φιλοξενούν το

EGFR

μετάλλαξη, η χρήση ενός EGFR ΤΚΙ έχει οδηγήσει σε αυξημένο ποσοστό ανταπόκρισης και παράταση της επιβίωση χωρίς εξέλιξη [5].

EGFR

μεταλλάξεις είναι πιο πιθανό να συμβεί σε ασθενείς Ασιατικής καταγωγής, οι οποίοι είναι γυναίκες, ποτέ καπνιστές και να έχουν αδενοκαρκίνωμα [6]. Ωστόσο, υπάρχουν πολύ λίγες πληροφορίες σχετικά με εμφάνιση του

EGFR

μεταλλάξεις στον Ινδικό πληθυσμό και η δράση του EGFR ΤΚΙ. Υπάρχει μόνο μία μελέτη ανέφερε από την Ινδία στο

EGFR

μεταλλάξεις στον καρκίνο του πνεύμονα, η οποία εστιάζεται κυρίως στην επιδημιολογία των ασθενών που φιλοξενούν αυτές τις μεταλλάξεις [7].

Σας παρουσιάζουμε την πρώτη μελέτη από την Ινδία που συσχετίζει την κατάσταση μετάλλαξης του EGFR των ασθενών, με την κλινική έκβαση τους όταν υποβάλλονται σε θεραπεία με από του στόματος EGFR ΤΚΙ. Η μελέτη μας είχε ως στόχο την πραγματοποίηση ανίχνευση μετάλλαξη στο DNA που εξάγεται από σταθεροποιημένα με φορμαλίνη τομές παραφίνης (FFPE) βιοψίες πνεύμονα των ασθενών NSCLC, και να συσχετίσει την κατάσταση μετάλλαξης με την απόκριση και την την κλινική έκβαση του ασθενούς για να EGFR στοχευμένη θεραπεία.

Υλικά και Μέθοδοι

η παρούσα μελέτη ήταν μια αναδρομική ανάλυση των ασθενών με προχωρημένο NSCLC που λάμβαναν από στόματος EGFR ΤΚΙ, στους οποίους προσδιορίστηκε η κατάσταση μετάλλαξης του EGFR. Το σχέδιο εγκρίθηκε από το Διοικητικό Συμβούλιο Institutional Review (IRB) και της Επιτροπής Δεοντολογίας (ΕΚ) του Memorial Hospital Tata (Βομβάη, Ινδία). Αυτή η μελέτη παρακολουθήθηκε από την παρακολούθηση των δεδομένων επιτροπή του Memorial Hospital Tata. Δεδομένου ότι αυτό ήταν μια αναδρομική ανάλυση, η IRB και η ΕΚ παραιτήθηκε από την ανάγκη για μια ενημερωμένη συγκατάθεση. Οι ασθενείς επιλέχθηκαν τυχαία με βάση την διαθεσιμότητα των μπλοκ βιοψίας από τη βάση δεδομένων που διατηρείται στο Τμήμα Ιατρικής Ογκολογίας στο Memorial Hospital Tata. Αυτοί οι ασθενείς ξεκίνησαν στις προφορικές ΤΚΙ ως μέρος της συνήθους περίθαλψης. DNA που εξάγεται από μπλοκ FFPE αναλύθηκε για την κατάσταση της μετάλλαξης του EGFR. Το αποτέλεσμα της κατάστασης μετάλλαξης τυφλώθηκε για τον θεράποντα ιατρό. Οι πληροφορίες που συλλέγονται περιλαμβάνονται δημογραφικά στοιχεία, τα βασικά χαρακτηριστικά συμπεριλαμβανομένης της κατάστασης του καπνίσματος, ιστοπαθολογική εξέταση και την κλινική έκβαση, συμπεριλαμβανομένης της εκτίμησης της τοξικότητας, απάντηση σε ΤΚΙ, εξέλιξη, θεραπεία σε εξέλιξη και επιβίωση. Απόκριση εκτιμήθηκε σύμφωνα με RECIST v 1.1. Τοξικότητα βαθμολογήθηκε σύμφωνα με CTCAE, v4.03. Πρόοδος ορίστηκε ως κλινική επιδείνωση ή ακτινολογική εξέλιξη. Αξονικές τομογραφίες έγιναν κάθε 2 με 4 μήνες ή ανάλογα με τα συμπτώματα του ασθενούς. Τα δεδομένα αναλύθηκαν με τη χρήση του SPSS, ν 15. Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη αυτή υπολογίζεται από την ημερομηνία της έναρξης προφορική ΤΚΙ την ημερομηνία της εξέλιξης (είτε επιδείνωση των συμπτωμάτων ή την εξέλιξη ακτινολογικές) ή θανάτου από οποιαδήποτε αιτία. Η συνολική επιβίωση ήταν υπολογίζονται από την ημέρα της διάγνωσης μέχρι θανάτου από οποιαδήποτε αιτία. Διάμεση παρακολούθηση υπολογίστηκε για τους επιζώντες ασθενείς από την ημερομηνία της διάγνωσης από την ημερομηνία της τελευταίας παρακολούθησης. Η μελέτη διεξήχθη σύμφωνα με τη δήλωση του Ελσίνκι και τη Διεθνή Διάσκεψη για τις κατευθυντήριες γραμμές Εναρμόνισης για την ορθή κλινική πρακτική.

Η συλλογή των δειγμάτων των ασθενών

Τα μπλοκ FFPE των ασθενών συλλέχθηκαν από την Παθολογία τμήμα του Memorial Hospital Tata. Οι αιματοξυλίνη και ηωσίνη χρωματισμένο τμήματα από τα μπλοκ τοποθετήθηκαν σε πλακίδια και παρατηρήθηκαν κάτω από το μικροσκόπιο και επιβεβαιώθηκε ότι ο όγκος -. Περιοχή αποτελούσαν περισσότερο από το 75% της μάζας του ιστού

σε πραγματικό χρόνο ανάλυση μετάλλαξης με TaqMan βασίζονται PCR τεχνική

Λαμβάνοντας υπόψη την υψηλή συχνότητα εμφάνισης συγκεκριμένων μεταλλάξεων σε διαφορετικούς πληθυσμούς σε όλον τον κόσμο, αποφασίστηκε να πραγματοποιήσει TaqMan βασίζεται τεχνική PCR σε πραγματικό χρόνο για την ανίχνευση μετάλλαξης με τη βοήθεια των ιχνηλατών που μπορεί να ανασυνδεθεί ειδικώς προς το μεταλλαγμένο αλληλόμορφο ή άγριου τύπου. Οι μεταλλάξεις που μελετήθηκαν ήταν σε διαγραφές πλαίσιο στο εξόνιο 19, L858R σημειακή μετάλλαξη στο εξώνιο 21, και η σημειακή μετάλλαξη στο εξώνιο G719C 18. Η δοκιμασία διεξήχθη σε πλάκες 384-φρεατίων αντίδρασης (Applied Biosystems), και η αντίδραση διεξάγεται σε 5 μL, το οποίο περιείχε 2,5 μΙ του κύριου Taqman (Applied Biosystems), εκκινητές σε μια τελική συγκέντρωση των 9 μm και ανιχνευτών σε μία τελική συγκέντρωση 2 μΜ? ο υπόλοιπος όγκος έγινε μέχρι 5 μL με βαθμό νερό PCR. Η αντίδραση διεξήχθη στους 50 ° C για 2 λεπτά και 95 ° C για 10 λεπτά, ακολουθούμενη από 40 κύκλους των 95 ° C για 15 δευτερόλεπτα και 60 ° C για 1 λεπτό, στη μηχανή 7900 HT Applied Biosystems.

στατιστική δοκιμές

Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του SPSS έκδοση λογισμικού 15.0. Η διαφορά μεταξύ αναλογίες συγκρίθηκε με τετράγωνο τεστ Chi και η τιμή σημαντικότητας ορίστηκε στο 0,05. καμπύλη Kaplan Meier ήταν χαράσσεται για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη και τη συνολική επιβίωση σε μήνες. Είσοδος δοκιμή κατάταξη χρησιμοποιήθηκε για τη σύγκριση της PFS και OS σε διαφορετικές ομάδες.

Αποτελέσματα

χαρακτηριστικά του πληθυσμού της μελέτης

Μεταξύ Ιανουαρίου 2010 και Ιουλίου 2012 υπήρχαν 111 ασθενείς οι οποίοι συμμετείχαν στη μελέτη από τον οποίο ένα δείγμα βιοψίας ήταν διαθέσιμο, ανίχνευση μετάλλαξης διεξήχθη με επιτυχία, από του στόματος ΤΚΙ χρησιμοποιήθηκε ως θεραπεία και πλήρη κλινική στοιχεία ήταν διαθέσιμα. Τα δημογραφικά στοιχεία των ασθενών φαίνονται στον πίνακα (Πίνακας 1).

Η

TaqMan βασίζεται σε πραγματικό χρόνο PCR προσυμπτωματικό έλεγχο για

EGFR

μεταλλάξεις

αποτελέσματα ανίχνευσης μεταλλάξεων ήταν θετική σε 39 ασθενείς. Μεταξύ αυτών, 29 ασθενείς ανιχνεύθηκαν να είναι θετική για την εντός πλαισίου απαλοιφή στο εξώνιο 19. Το σημείο L858R μετάλλαξη στο εξόνιο 21 παρατηρήθηκε σε 9 ασθενείς και το σημείο G719C μετάλλαξη στο εξώνιο 18 παρατηρήθηκε σε 1 ασθενή. Οι περισσότερες από τις ανωτέρω μεταλλάξεις ήσαν ετερόζυγα, εκτός από έναν ασθενή όπου η μετάλλαξη L858R βρέθηκε να είναι ένα ομόζυγο παραλλαγή (Πίνακας 1).

Κλινική Συσχέτιση και απόκριση σε αναστολέα κινάσης τυροσίνης του στόματος (ΤΚΙ)

Μεταξύ των 39 ασθενών, οι οποίοι βρέθηκαν φιλοξενούν τα ενεργοποίηση μεταλλάξεων, 29 ασθενείς είχαν μία μερική απόκριση σε θεραπεία από το στόμα ΤΚΙ, 6 ασθενείς είχαν σταθερή νόσο, ενώ 4 ασθενείς είχαν προοδευτική ασθένεια ως η καλύτερη απόκριση (Πίνακας 2). Στους 72 ασθενείς στους οποίους δεν παρατηρήθηκε μετάλλαξη ενεργοποίησης, 4 ασθενείς είχαν μία μερική απόκριση, 22 ασθενείς είχαν σταθερή νόσο και 46 είχαν προοδευτική ασθένεια. Έτσι, το ποσοστό ανταπόκρισης στην προφορική ΤΚΙ για μετάλλαξη θετικούς ασθενείς ήταν 74%, ενώ το ποσοστό ανταπόκρισης σε αρνητικούς ασθενείς μετάλλαξη ήταν 5%. Η Chi-square test αποκάλυψε μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ της κατάστασης μετάλλαξης του ασθενούς και την ανταπόκριση που παρατηρείται, με την αξία AP & lt?. 0.001

Η

επιβίωσης από

EGFR

μετάλλαξη κατάσταση

Η διάμεση παρακολούθηση ήταν 18 μήνες (εύρος: 16,4 – 19,7 μήνες). Οι εκτιμώμενες διάμεση PFS για ολόκληρη την ομάδα των ασθενών ήταν 4 μήνες (95% CI: 2,5-5,5 μήνες). Η εκτιμώμενη διάμεση PFS για τα μεταλλαγμένα ασθενείς EGFR ήταν σημαντικά μεγαλύτερη σε 10 μήνες (95% CI: 8 έως 11,9 μήνες) σε σύγκριση με την εκτιμώμενη διάμεση PFS για αρνητικούς ασθενείς EGFR που ήταν 2 μήνες (95% CI: 1,5-2,5 μήνες) , p = 0,000 με δοκιμή log rank (Mantel Cox) (Σχήμα 1α). Η εκτιμώμενη διάμεση OS για όλους τους ασθενείς ήταν 13 μήνες (95% CI: 10,7 έως 15,3 μήνες). Η εκτιμώμενη διάμεση OS για EGFR θετικούς ασθενείς ήταν 21 μήνες (95% CI: 12,4 έως 25,6 μήνες), ενώ για αρνητικούς ασθενείς EGFR ήταν 10 μήνες (95% CI: 07.04 έως 12.06 μήνες), p = 0,001 με δοκιμή log rank ( Mantel Cox) (Σχήμα 1β)

(Α) η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) για το

EGFR

μεταλλαγμένο ασθενών ήταν 10 μήνες (95% CI:. 8 έως 11,9 μήνες), ενώ η εκτιμώμενη διάμεση PFS για

EGFR

αρνητικούς ασθενείς μετάλλαξη ήταν 2 μήνες (95% CI: 1,5-2,5 μήνες), p = 0,000 με δοκιμή log rank (Mantel Cox). (Β) Η συνολική επιβίωση (OS) για

EGFR

μεταλλαγμένο ασθενών ήταν 21 μήνες (95% CI: 12,4 έως 25,6 μήνες), ενώ η εκτιμώμενη διάμεση OS για

EGFR

mutantion αρνητικών ασθενών ήταν 10 μήνες (95% CI: 7.4 – 12.6 μήνες), p = 0,001 με δοκιμή log rank (Mantel Cox)

η

η τοξικότητα που σχετίζεται με αναστολέα της κινάσης της τυροσίνης του στόματος (ΤΚΙ)

η. κύριες τοξικότητες που παρατηρήθηκαν ήταν το δέρμα και το γαστρεντερικό, όπως αναφέρονται αναλυτικά στον πίνακα 3. Άλλες τοξικότητες σημειωθεί σε 2 ασθενείς περιλαμβάνονται ανορεξία, κόπωση και βλεννογονίτιδα. 62 ασθενείς παρουσίασαν καμία τοξικότητα.

Η

Συζήτηση

Σε παγκόσμιο επίπεδο, είναι πλέον γνωστό ότι μοριακών δεικτών, ειδικά EGFR ενεργοποιώντας μεταλλάξεις, να προσδιορίσει ένα υποσύνολο των ασθενών με NSCLC αποτέλεσμα των οποίων είναι καλύτερα τυροσίνης κινάσης του EGFR στοχευμένες θεραπείες [5]. Ωστόσο, υπάρχει μια έλλειψη δεδομένων από την Ινδία σχετικά μετάλλαξη EGFR και την απόκριση και την έκβαση των ασθενών αυτών όταν λαμβάνουν θεραπεία με αναστολείς του EGFR κινάσης τυροσίνης. Σας παρουσιάζουμε τα πρώτα κλινικά δεδομένα από την Ινδία για μετάλλαξη του EGFR σε ασθενείς με NSCLC και η κλινική έκβαση των ασθενών αυτών με από του στόματος θεραπεία ΤΚΙ.

Η πλειοψηφία (81%) των ασθενών στη μελέτη μας ήταν μη καπνιστές, ένα σημαντικό ποσοστό (48%) ήταν γυναίκες και οι περισσότεροι από τους ασθενείς (96%) είχαν αδενοκαρκίνωμα. Έτσι, είναι σαφές ότι αυτό ήταν ένα κλινικά εμπλουτισμένο πληθυσμό που επιλέχθηκαν για την από του στόματος θεραπεία ΤΚΙ βασίζεται σε κλινικές παραμέτρους και ομάδα μας δεν μπορεί να είναι πραγματικά αντιπροσωπευτική της πραγματικής καρκίνου του πνεύμονα πισίνα ασθενών στην Ινδία [8], [9].

Στη μελέτη μας, 39 από τους 111 ασθενείς, δηλαδή το 35% των ασθενών που βρέθηκαν να φιλοξενούν ένα

EGFR

μετάλλαξη. Η προηγούμενη μελέτη από την Ινδία διαπίστωσε ότι ο ρυθμός μετάλλαξης ήταν 51,8% [7]. Είναι πιθανό ότι και οι δύο μελέτη μας και η προηγούμενη έκθεση ινδική υπερεκτιμήσει τη συχνότητα εμφάνισης

EGFR

μετάλλαξη, λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος και κλινικά επιλεγμένους ασθενείς. Παγκοσμίως, η συχνότητα εμφάνισης της

EGFR

μεταλλάξεις έχει χαρακτηριστεί και έχει αναφερθεί ότι εμφανίζεται σε ποσοστό 10-15% στη Βόρεια Αμερικανοί και οι Ευρωπαίοι, 19% στις χώρες της Αφρικής-Αμερικανούς και περίπου 30% στην Ανατολική Ασία [10] – [13]. Βρήκαμε ότι 35 από τους 39 ασθενείς με

EGFR

μεταλλάξεις (90%) ήταν μη-καπνιστές, ενώ 53 από τους 70 ασθενείς που ήταν EGFR μετάλλαξη αρνητικά (76%) είχαν ιστορικό καπνίσματος. Σχετικά με την προτίμηση του φύλου, 27 από τους 39 ασθενείς με

EGFR

μεταλλάξεις (69%) ήταν γυναίκες, ενώ 46 από 72 ασθενείς με

EGFR

-αρνητικοί όγκους (64%) ήταν άνδρες. Δεδομένου ότι η συντριπτική πλειοψηφία των ασθενών στη μελέτη μας είχαν αδενοκαρκίνωμα (96%) και όλοι οι ασθενείς ήταν από την Ινδία, είναι αδύνατο να σχολιάσει την συσχέτιση της παθολογίας ή εθνικότητας σε

EGFR

κατάσταση μετάλλαξης.

Όσον αφορά τον τύπο του

EGFR

μεταλλάξεις που ανιχνεύονται, 74% των ασθενών παρατηρήθηκαν να έχουν στη διαγραφή πλαίσιο στο εξόνιο 19, το 23% είχαν τη μετάλλαξη σημείο L858R στο εξόνιο 21 και μόνο το 2,5% των ασθενών είχαν την G719C σημειακή μετάλλαξη στο εξόνιο 18. στην αναφερόμενη βιβλιογραφία, περίπου 45 έως 54% των μεταλλάξεων του EGFR είναι διαγραφές εντός πλαισίου στο εξόνιο 19, ενώ περίπου το 40% των

EGFR

μεταλλάξεις είναι παρανοηματικές μεταλλάξεις σε L858R στο εξόνιο 21 και μεταξύ 4 έως 9% των μεταλλάξεων αναφέρθηκαν στο εξόνιο 20 [5].

Η τοξικότητα σημειώνεται στους ασθενείς μας ήταν παρόμοια με αυτή που περιγράφεται στην βιβλιογραφία, αν και λιγότερο τοξικότητες παρατηρήθηκαν από ό, τι έχουν περιγραφεί προηγουμένως. Δεν είχαμε καμία περίπτωση διάμεση πνευμονοπάθεια, ως αποτέλεσμα της από του στόματος θεραπεία ΤΚΙ. Στη μελέτη IPASS, το 66% των ασθενών ανέπτυξαν εξάνθημα και 47% των ασθενών εμφάνισαν γαστρεντερική τοξικότητα. Η αναδρομική φύση της ανάλυσής μας μπορεί να είναι ένας από τους λόγους για τους οποίους τοξικότητες παρατηρήθηκαν σε μικρότερο βαθμό? Ωστόσο, ινδική ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν λιγότερη τοξικότητα ως αποτέλεσμα της EGFR στοχευμένες θεραπείες οφείλεται σε διάφορους παράγοντες όπως η εθνικότητα, σκούρο δέρμα, διαφορετικές διατροφικές συνήθειες και άλλες φυλετικές διαφορές.

Η συνολική ανταπόκριση στη θεραπεία από το στόμα ΤΚΙ ήταν 30%. Ασθενείς με ενεργοποίηση μετάλλαξη του

EGFR

είχε ένα ποσοστό ανταπόκρισης 74%, ενώ το ποσοστό ανταπόκρισης σε ασθενείς με EGFR φυσικού τύπου ήταν 5%, το οποίο ήταν μια στατιστικά σημαντική διαφορά, p & lt? 0.001. Αυτό είναι πολύ παρόμοιο με αυτό που έχει αναφερθεί στη βιβλιογραφία, με ένα ποσοστό απόκρισης 72% σε μεταλλαγμένο θετικούς ασθενείς, καθώς και ένα ποσοστό απόκρισης 1,1% σε μεταλλαγμένο αρνητικούς ασθενείς [5]. Το ελαφρώς υψηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης στο μεταλλαγμένο αρνητικό ασθενείς μας μάλλον δείχνει ότι δεν ήμασταν σε θέση να ανιχνεύσει το

EGFR

μετάλλαξη, όταν ήταν στην πραγματικότητα υπάρχει, ή ότι υπήρχαν και άλλες γενετικές γεγονότα στο

EGFR

ή εναλλακτική οδό που ανατίθενται ευαισθησία στην προφορική ΤΚΙ, παρά την έλλειψη

EFGR

μετάλλαξη. Άλλες μελέτες αναφέρουν ποικίλα ποσοστά ανταπόκρισης σε προφορική ΤΚΙ στο

EGFR

αρνητικούς ασθενείς. Σε μια μελέτη από Han et al, το ποσοστό ανταπόκρισης σε Gefitinib ήταν 25,9% σε αρνητικούς ασθενείς μετάλλαξη του EGFR, σε σύγκριση με 84,6% το μεταλλαγμένο ασθενείς EGFR [14]. Yang et al ανέφεραν ποσοστό ανταπόκρισης 20% σε Gefitinib στο

EGFR

αρνητικούς ασθενείς, ενώ Han et al ανέφεραν ποσοστό ανταπόκρισης 13,7% [14], [15]. Ο λόγος για το ευρύ φάσμα των ποσοστών ανταπόκρισης σε θεραπεία από το στόμα ΤΚΙ σε ασθενείς, οι οποίοι δεν έχουν εντοπιστεί να φέρουν ένα

EGFR

ενεργοποίηση μετάλλαξη, οφείλεται στις διαφορετικές ευαισθησίες της μεθόδου που χρησιμοποιείται για την ανίχνευση της

EGFR

μετάλλαξη. Στη μελέτη μας, 4 ασθενείς που ανιχνεύθηκαν στο λιμάνι ενεργοποίηση μεταλλάξεων στην περιοχή κινάσης τυροσίνης EGFR βρέθηκαν να είναι ανθεκτικά σε Gefitinib σε 2 έως 3 μήνες σάρωση παρακολούθησή τους. Αυτό θα μπορούσε να είναι πιθανόν να οφείλεται στην ανάπτυξη των δευτερογενών μεταλλάξεων ως αποτέλεσμα μια επίκτητη αντίσταση σε EGFR στοχευμένες θεραπείες. Έτσι, είναι αναγκαίο να εξετάσουμε περισσότερο δείκτες για την αποτελεσματική πρόβλεψη της απόκρισης σε EGFR-ΤΚΙδ και είναι επίσης απαραίτητο να ληφθούν βιοψίες του πρωτοπαθούς όγκου εν συνεχεία κατά τη διάρκεια της θεραπείας για την ανίχνευση της παρουσίας των δευτερογενών μεταλλάξεων που θα μπορούσαν να μεταβάλουν την ανταπόκριση των ασθενών στα φάρμακα [6].

από την άποψη της επιβίωσης, η εκτιμώμενη επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) για όλους τους ασθενείς ήταν 4 μήνες. Η PFS για τους ασθενείς με μετάλλαξη του EGFR ήταν σημαντικά μεγαλύτερη σε 10 μήνες, σε σύγκριση με την αναμενόμενη PFS 2 μηνών για

αρνητικούς ασθενείς EGFR

, p = 0,000 με δοκιμή log rank. Η εκτιμώμενη συνολική επιβίωση για όλους τους ασθενείς ήταν 13 μήνες. Η εκτιμώμενη διάμεση OS των ασθενών με

EGFR

ενεργοποίηση μεταλλάξεων ήταν σημαντικά μεγαλύτερη σε 21 μήνες, σε σύγκριση με εκτιμώμενη διάμεση OS 10 μηνών για

αρνητικούς ασθενείς EGFR

, p = 0,001 με log rank test. Στα επικαιροποιημένα αποτελέσματα επιβίωση της μελέτης IPASS, η διάμεση PFS σε μετάλλαξη θετικούς ασθενείς ήταν 9,5 μήνες έναντι 1,5 μηνών για τους αρνητικούς ασθενείς μετάλλαξη, ενώ το λειτουργικό σύστημα σε μετάλλαξη θετικούς ασθενείς ήταν 21,6 μήνες έναντι 11,2 μηνών σε

EGFR

– αρνητικούς ασθενείς. Στη μελέτη τους σε ασθενείς με

EGFR

ενεργοποίηση μεταλλάξεων, Maemondo et al ανέφεραν PFS 10,8 μήνες και ένα OS 30,5 μήνες μετά gefitinib θεραπεία [16]. Έτσι, τα αποτελέσματα επιβίωσης σε ασθενείς μας είναι παρόμοια με τα αποτελέσματα που έχουν αναφερθεί παλαιότερα στη βιβλιογραφία.

Έτσι, ινδική ασθενείς με EGFR ενεργοποίηση μεταλλάξεων έχουν σημαντικά καλύτερο ποσοστό ανταπόκρισης, επιβίωση χωρίς εξέλιξη και τη συνολική επιβίωση όταν έλαβαν θεραπεία με EGFR στοχευμένες θεραπείες.