Αν και ο καρκίνος των οστών δεν έχει μια σαφώς καθορισμένη αιτία, οι ερευνητές έχουν εντοπίσει διάφορους παράγοντες που αυξάνουν την πιθανότητα της ανάπτυξης αυτών των όγκων. Οστεοσάρκωμα εμφανίζεται πιο συχνά σε άτομα που είχαν εξωτερική ακτινοθεραπεία υψηλής δόσης ή θεραπεία με ορισμένα αντικαρκινικά φάρμακα? τα παιδιά φαίνεται να είναι ιδιαίτερα ευαίσθητα. Ένας μικρός αριθμός καρκίνων των οστών είναι οφείλεται στην κληρονομικότητα. Για παράδειγμα, τα παιδιά που είχαν κληρονομικό ρετινοβλάστωμα (ένα ασυνήθιστο καρκίνο του ματιού) βρίσκονται σε υψηλότερο κίνδυνο να αναπτύξουν οστεοσάρκωμα, ιδιαίτερα εάν έχουν υποστεί επεξεργασία με ακτινοβολία.

Επίσης, οι άνθρωποι που έχουν κληρονομικά ελαττώματα των οστών και των ατόμων με μεταλλικά εμφυτεύματα, τα οποία οι γιατροί χρησιμοποιούν μερικές φορές να επισκευάσει κατάγματα, είναι πιο πιθανό να αναπτύξουν οστεοσάρκωμα. Σάρκωμα Ewing δεν συνδέεται στενά με τυχόν σύνδρομα καρκίνου κληρονομικότητα, εκ γενετής ασθένειες της παιδικής ηλικίας, ή την προηγούμενη έκθεση σε ακτινοβολία.