Αφηρημένο

Σκοπός

Πολλοί ερευνητές έχουν προτείνει ότι ο rs4779584 (15q13.3) πολυμορφισμός σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης ορθοκολικού καρκίνου (CRC). Ωστόσο, τα αποτελέσματα του παρελθόντος παραμένουν ασαφή. Θα αντιμετωπιστεί αυτή διαμάχη εκτελώντας μια μετα-ανάλυση της σχέσης μεταξύ rs4779584 του

GREM1-SCG5

και του παχέος εντέρου.

Μέθοδοι

Έχουμε επιλέξει 12 μελέτες ασθενών-μαρτύρων που αφορούν 11.769 περιπτώσεις CRC και 14.328 υγιείς μάρτυρες. Η συσχέτιση μεταξύ του πολυμορφισμού rs4779584 και CRC εξετάστηκε από την συνολική αναλογία πιθανοτήτων (OR) με διάστημα εμπιστοσύνης 95% (CI). Χρησιμοποιήσαμε διαφορετικό γενετικό μοντέλο αναλύσεις, αναλύσεις ευαισθησίας και εκτιμήσεις της προκατάληψης σε μας μετα-ανάλυση.

Αποτελέσματα

GREM1-SCG5

πολυμορφισμοί rs4779584 συνδέθηκαν με CRC σε όλες τις των γενετικών μοντέλων που εξετάστηκαν σε αυτό το μετα-ανάλυση 12 μελετών περίπτωσης-ελέγχου.

Συμπέρασμα

GREM1-SCG5

πολυμορφισμοί rs4779584 μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανάπτυξης ορθοκολικού καρκίνο

Παράθεση:. Yang H, Gao Υ, Feng Τ, Jin φυματίωση, Kang LL, Chen C (2014) μετα-ανάλυση του πολυμορφισμού rs4779584 και του παχέος εντέρου κινδύνου. PLoS ONE 9 (2): e89736. doi: 10.1371 /journal.pone.0089736

Επιμέλεια: Qing-Yi Wei, Δούκα Ινστιτούτο Καρκίνου, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 23, Νοεμβρίου του 2013? Αποδεκτές: 22 του Ιανουαρίου 2014? Δημοσιεύθηκε: 24 Φεβρουαρίου 2014

Copyright: © 2014 Yang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από την Εθνική 863 υψηλής Τεχνολογίας Έρευνας και Ανάπτυξης Πρόγραμμα (Νο 2012AA02A519). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Καρκίνος του παχέος εντέρου (CRC) είναι η τρίτη πιο συχνή κακοήθεια και η τέταρτη πιο κοινή αιτία θανάτου από καρκίνο που σχετίζονται με τον κόσμο [1]. Η συχνότητα εμφάνισης CRC αυξάνεται κάθε χρόνο [2], [3]. Αν και CRC είναι μια ετερογενής νόσος, οι ασθενείς με προχωρημένα στάδια της νόσου έχουν γενικά φτωχή πρόγνωση [4]. Η ανάπτυξη του CRC επηρεάζεται από τον τρόπο ζωής και διατροφικών παραγόντων. Επιπλέον, η πρόγνωση των ασθενών με CRC επηρεάζεται σε μεγάλο βαθμό από τις γενετικές συνιστώσες [5] – [7]. Τα τρέχοντα δεδομένα δείχνουν ότι ο πολυμορφισμός rs4779584 εντός της χρωμοσωμικής περιοχής 15q13.3 σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του παχέος εντέρου [8] – [16]. Rs4779584 βρίσκεται μεταξύ των

GREM1

και

SCG5

γονίδια.

GREM1

κωδικοποιεί gremlin 1, το οποίο είναι ένα μόριο σηματοδότησης στην ανάπτυξη παράγοντα μεταμόρφωσης-β (ΤΟΡ-β) οδό. σηματοδότηση ΤΟΡ-β έχει εμπλακεί σε εισβολή όγκου και μετάσταση [17].

SCG5

κωδικοποιεί secretogranin V, η οποία αποτελεί σημαντικό νευροενδοκρινική σηματοδότησης μόριο που εμφανίζεται να επηρεάζει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό στο παχύ έντερο που βασίζεται σε θρεπτικό διαθεσιμότητα ή συστημικές ορμονικές επιδράσεις [18].

Πολλές ερευνητικές ομάδες έχουν ανέφεραν συσχετίσεις μεταξύ αυτού του μονού νουκλεοτιδίου πολυμορφισμός (SNP) και του κινδύνου CRC. Ωστόσο, επειδή μόνο οι μελέτες συχνά underpowered λόγω ανεπαρκούς μεγέθους του δείγματος, τα αποτελέσματα από προηγούμενες μελέτες είναι ασαφή. Έτσι, πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση για να χαρακτηρίσει ακριβέστερα τη συσχέτιση μεταξύ του πολυμορφισμού rs4779584 και του παχέος εντέρου.

Υλικά και Μέθοδοι

Κριτήρια

2.1 Στρατηγική αναζήτησης και επιλογής

αναζήτηση πέντε ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων (PubMed, Medline, Web of Knowledge, CNKI, και το Google Scholar) για τον εντοπισμό επιλέξιμες μελέτες, που δημοσιεύτηκαν πριν από τον Σεπτέμβριο του 2013. τα άρθρα αυτά επιδιώκεται με τις ακόλουθες λέξεις-κλειδιά: «καρκίνο του παχέος εντέρου», «rs4779584″, «πολυμορφισμός «, και» SCG5 ή GREM1 «. Μπορούμε επίσης να συμπληρώνονται σε αυτήν την αναζήτηση μέσω της αναθεώρησης των καταλόγων αναφοράς όλων των ανακτημένων δημοσιεύσεων και τον εντοπισμό πρόσθετων σχετικών άρθρων.

Τα ακόλουθα κριτήρια ένταξης χρησιμοποιήθηκαν για τον προσδιορισμό των άρθρων για μας μετα-ανάλυση. (1) Στη μελέτη συμμετείχαν άσχετα άτομα. (2) παρουσιάστηκαν επαρκή δεδομένα γονότυπου για να επιτρέπουν τον υπολογισμό των λόγων πιθανοτήτων (OR). (3) Η μελέτη που περιγράφεται με σαφήνεια τη διάγνωση της CRC και τις πηγές των υποθέσεων και των ελέγχων. (4) Η κατανομή γονότυπο συμμορφωθεί με την ισορροπία Hardy-Weinberg (HWE). Επιπλέον, εξαιρούνται κριτικές και περιττές μελέτες. Τέλος, επιλέξαμε 11 διαθέσιμες μελέτες, στην οποία συμμετείχαν 11.769 περιπτώσεις CRC και 14.328 υγιείς μάρτυρες.

2.2 Εξόρυξη δεδομένων

Δύο ερευνητές χρησιμοποίησαν ένα τυποποιημένο έντυπο για την εξαγωγή ανεξάρτητα στοιχεία για τη βελτίωση της αξιοπιστίας της μας αποτελέσματα. Οι ακόλουθες πληροφορίες προέρχονται από κάθε μελέτη:. Πρώτου συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, εθνικότητα (χώρα), την πηγή των ελέγχων, ο αριθμός των περιπτώσεων και ελέγχων, και οι συχνότητες γονοτύπου των υποθέσεων και των ελέγχων

2.3 Στατιστική ανάλυση

Όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με το λογισμικό STATA έκδοση 11.0 (Stata Corp, College Station, TX). Όλες οι τιμές P σε αυτή τη μελέτη ήταν δύο όψεων, και Ρ = 0,05 ορίστηκε ως η οριακή τιμή για την στατιστική σημαντικότητα. Για την αξιολόγηση των ενώσεων μεταξύ rs4779584 πολυμορφισμών και του κινδύνου CRC, η συγκεντρωτική αναλογία πιθανοτήτων (OR) και το σχετιζόμενο 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) υπολογίστηκαν. Χρησιμοποιήσαμε τα ακόλουθα μοντέλα για τον υπολογισμό διαφορετικές ΕΑΠ: το μοντέλο αλληλόμορφο (Α έναντι α), το πρόσθετο γενετικό μοντέλο (ΑΑ έναντι αα), το κυρίαρχο γενετικό μοντέλο (ΑΑ + Αα εναντίον αα), και το υπολειπόμενο γενετικό μοντέλο ( AA εναντίον αΑ + αα). Εάν η τιμή Ρ ήταν μεγαλύτερη από 0.100, σύμφωνα με την Q-test, υποδεικνύοντας έλλειψη ετερογένεια μεταξύ των μελετών, την περίληψη ή την εκτίμηση της κάθε μελέτης υπολογίστηκε από ένα μοντέλο σταθερών επιδράσεων (η μέθοδος Mantel-Haenszel). Σε αντίθετη περίπτωση, το μοντέλο τυχαίων δράσεων (η μέθοδος Dersimonian-Laird) εκτελέστηκε. Ετερογένεια εκτιμήθηκε με την Q-στατιστική της Cochran, καθώς και P & lt? 0,05 θεωρήθηκε ως ένδειξη της στατιστικά σημαντική ετερογένεια [19]. Εμείς ποσοτικά επίσης την επίδραση της ετερογένειας με τη δοκιμή I

2 [20]. Ως οδηγός, Ι

2 τιμές κυμαίνονταν από 0 έως 100%, και οι τιμές του 25%, 50%, και 75% θεωρήθηκαν ότι αντιπροσωπεύει χαμηλή, μέτρια και υψηλά επίπεδα ετερογένειας, αντίστοιχα. Το οικόπεδο χοάνη συντάχθηκε για την αξιολόγηση προκαταλήψεις δημοσίευση. Η δοκιμή πρότεινε χρησιμοποιήθηκε για να δοκιμαστεί η συμμετρία χοάνη-οικόπεδο. Η δοκιμή αυτή που εμπλέκονται οικοδόμηση ενός μοντέλου παλινδρόμησης, στην οποία η τυποποιημένη εκτίμηση της επίδρασης του μεγέθους ήταν η εξαρτημένη μεταβλητή, και το αντίστροφο του τυπικού σφάλματος ήταν η ανεξάρτητη μεταβλητή. Εάν το σημείο τομής ήταν σημαντικά διαφορετικό από το μηδέν, η εκτίμηση της επίδρασης θεωρήθηκε μεροληπτική. Η σημασία του ομαδοποιημένου OR προσδιορίστηκε με τη δοκιμή Ζ. Κάθε μελέτη αφαιρέθηκε με τη σειρά του για τις αναλύσεις ευαισθησίας, και οι υπόλοιπες μελέτες αναλυθούν εκ νέου για την αξιολόγηση της σταθερότητας των αποτελεσμάτων.

Αποτελέσματα

3.1 Χαρακτηριστικά του Συμπεριλαμβάνεται Σπουδών

Σύμφωνα με αναζήτησης, εντοπίσαμε 92 δυνητικά σχετικών άρθρων. Με βάση το αφηρημένο, 32 μελέτες εξετάστηκαν στο σύνολό τους. Κατά την εξαγωγή των δεδομένων, 21 άρθρα αφαιρέθηκαν, γιατί από αυτά τα άρθρα δεν περιέχουν τις μελέτες ασθενών-μαρτύρων. Μεταξύ των 11 χαρτιά, τέσσερα έγγραφα χωρίς επαρκή στοιχεία και ένα άρθρο που δεν ταιριάζουν με το HWE κατά τη διάρκεια των υπολογισμών. Τέλος, έχουμε επιλέξει 6 έρευνες επιλέξιμες. Μετά μας μετα-ανάλυση έδειξε ότι η επιλεγμένη ασιατικό πληθυσμό ήταν εξαιρετικά ετερογενής. Τέλος επιλέξαμε 12 ανεξάρτητες μελέτες ασθενών-μαρτύρων από 4 άρθρα συμμετέχουν 11.769 περιπτώσεις CRC και 14.328 υγιείς μάρτυρες σε μας μετα-ανάλυση. Τα χαρακτηριστικά των μελετών που αναφέρονται στον Πίνακα 1. Διάγραμμα ροής της επιλογής σπουδών στο Σχήμα 1.

Η Βάσεις Δεδομένων

3.2 Μετα-ανάλυση

Διαφορετικό γενετικό μοντέλα χρησιμοποιήθηκαν σε μας ανάλυση (Πίνακας 2). Μετά τη συγκέντρωση όλων των επιλεγμένων μελετών σχετικά με την μετα-ανάλυση, βρήκαμε ότι ο πολυμορφισμός rs4779584 συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο CRC σε Καυκάσιους. Λήφθηκαν τα ακόλουθα δεδομένα: στο μοντέλο πρόσθετης ύλης (ΤΤ έναντι CC? OR = 1.44, 95% CI: 1,28 – 1,61? ΤΤ έναντι CT? OR = 1.29, 95% CI: 1,15-1,45)? στο κυρίαρχο μοντέλο (TT /TC εναντίον CC? OR = 1.15, 95% CI: 01/07 – 01/24)? στο υπολειπόμενο μοντέλο (ΤΤ έναντι CC /CT? OR = 1,38, 95% CI: 1,24 – 1,55). Τα οικόπεδα δάσος για rs4779584 στο πρόσθετο γενετικό μοντέλα φαίνεται στο Σχήμα 2.

Η

3.3 Δοκιμή ετερογένεια

Σημαντική ετερογένεια υπήρχαν σε όλα τα γενετικά μοντέλα (Πίνακας 3) . Το επιλεγμένο ασιατικό πληθυσμό ήταν εξαιρετικά ετερογενής. Έτσι, δεν περιλαμβάνουν το ασιατικό πληθυσμό μας μετα-ανάλυση. Ωστόσο, κάναμε συγκρίνουμε το OR των ασιατικών πληθυσμών με εκείνο του ευρωπαϊκού πληθυσμού.

Η

3.4 Bias Διαγνωστικά

οικόπεδο χοάνη Begger και δοκιμασία γραμμικής παλινδρόμησης Egger για διεξήχθησαν για την αξιολόγηση της δημοσίευσης προκαταλήψεις των επιλεγμένων μελετών. Το σχήμα του οικοπέδου χοάνη για μεροληψία δημοσίευσης φάνηκε να είναι συμμετρική, αν και υπήρξε κάποια αβεβαιότητα σχετικά με το βαθμό συμμετρίας (Σχήμα 3). Η εκτίμηση της επίδρασης θεωρήθηκε ότι είναι προκατειλημμένη. Στο υπολειπόμενο μοντέλο (ΤΤ έναντι CC /CT), τα αποτελέσματα από την δοκιμή του Begger του (P = 0.45) και δοκιμασία γραμμικής παλινδρόμησης Egger του (t = 0,42, P = 0,682) δεν παρουσιάζουν ενδείξεις για μεροληψία δημοσίευσης. Επιπλέον, το διάστημα εμπιστοσύνης 95% (95% CI: -1,73 έως 2,54) περιλαμβάνεται το μηδέν, υποδεικνύοντας μια έλλειψη μεροληψίας δημοσίευση. Άλλες γενετικές μοντέλα πρότεινε επίσης μια έλλειψη μεροληψίας δημοσίευση.

Η

3.5 Ευαισθησία Αναλύσεις

Ευαισθησία αναλύσεις έγιναν μετά από διαδοχικά την αφαίρεση κάθε επιλέξιμη μελέτη. Αυτή η προσέγγιση θεωρείται ως ένα απαραίτητο βήμα για την ανάλυση πολλαπλών κριτηρίων. Η σημασία των συγκεντρωμένων ΕΑΠ δεν επηρεάστηκε από οποιαδήποτε μεμονωμένη μελέτη στο υπολειπόμενο γενετικό μοντέλο (Σχήμα 4), υποδεικνύοντας ότι τα αποτελέσματά μας ήταν στατιστικά ισχυρή.

Η

Συζήτηση

Ένας αυξανόμενος αριθμός από μελέτες δείχνουν ότι ο πολυμορφισμός rs4779584 σχετίζεται με αυξημένη ευαισθησία σε καρκίνο του παχέος εντέρου. Ωστόσο, τα αποτελέσματα προηγούμενων μελετών ήταν αμφιλεγόμενη, με μερικές μελέτες που υποστηρίζουν μια σημαντική συσχέτιση, ενώ άλλοι αντικρούουν αυτή τη συσχέτιση. Στην παρούσα μελέτη, για να επιβεβαιώσει ότι ο πολυμορφισμός rs4779584 παίζει ένα ρόλο στην ανάπτυξη του CRC, πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση 12 ανεξάρτητων μελετών ασθενών-μαρτύρων, που περιλάμβανε 11,769cases και 14.328 ελέγχους. Το κύριο εύρημα της παρούσας μετα-ανάλυση ήταν ότι rs4779584 15q13.3 ήταν ένας παράγοντας κινδύνου για CRC στον Καυκάσιο πληθυσμό. Σε σύγκριση με τα προηγούμενα μετα-αναλύσεις, η ανάλυση μας περιελάμβανε ένα μεγαλύτερο αριθμό μελετών. Ως εκ τούτου, ελήφθησαν ένα μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος και αυξημένη στατιστική ισχύς. Επιπλέον, η παρούσα μετα-ανάλυση περιλάμβανε ένα αποδεκτό σύστημα αξιολόγησης της ποιότητας, ελαχιστοποιώντας την πιθανότητα μεροληψίας.

Ένα στατιστικά σημαντικό επίπεδο της ετερογένειας βρέθηκε στο ασιατικό πληθυσμό της, αλλά όχι σε Καυκάσιους. Έτσι, εξαλείφεται το ασιατικό πληθυσμό (Κίνας και του Χονγκ-Κονγκ κινεζική) από μας μετα-ανάλυση. Επιπλέον, τα δεδομένα σε HapMap (https://www.hapmap.org/) έδειξαν ότι Τ ήταν ένα μικρό αλληλόμορφο στον Καυκάσιο πληθυσμό, ενώ είναι ένα σημαντικό αλληλόμορφο στο ασιατικό πληθυσμό της. Διαφορετικές αλληλομόρφων συχνότητες σε διαφορετικές εθνοτικές ομάδες μπορεί να ευθύνεται γι ‘αυτές τις διαφορές. Ετερογένεια μπορεί να οφείλεται σε πολλούς παράγοντες, όπως οι διαφορές στα χαρακτηριστικά των ελέγχων, διαφορετικές μέθοδοι προσδιορισμού του γονότυπου, το μικρό μέγεθος του δείγματος, και ένα μικτό πληθυσμό από διαφορετικές γεωγραφικές περιοχές.

Rs4779584 βρίσκεται ανάμεσα

GREM1

και

SCG5

. Jaeger et al. [9] ήταν οι πρώτοι που αναφέρουν ότι

GREM1

–

SCG5

έντονα σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για CRC (για rs4779584, P = 4,44 × 10

-14). Αν και η λειτουργική συνάφεια των

GREM1

rs4779584 δεν είναι πλήρως κατανοητός, οι μελέτες δείχνουν ότι

GREM1

χάρτες στο ανθρώπινο χρωμόσωμα 15q13-q15, ειδικά σε 15q13.3 [21]. Gremlin1 (

GREM1

) είναι μια οστική μορφογενετική πρωτεΐνη (ΒΜΡ) ανταγωνιστή και υποθετική πρωτεΐνη που ρυθμίζει την αγγειογένεση.

GREM1

έχει σιγήσει από υπερμεθυλίωση προαγωγού σε ανθρώπινες κακοήθειες [22]. Στο παχύ έντερο,

GREM1

είναι μία από τις πολλές ανταγωνιστών BMP που παράγονται από υπο-επιθηλιακών μυοϊνοβλάστες.

GREM1

δεσμεύεται και αδρανοποιεί τα προσδέματα ΒΜΡ2 και ΒΜΡ4, τα οποία παράγονται κυρίως από ενδο-cryptal στρωματικά κύτταρα [13]. Gremlin 1 είναι μια συνιστώσα σηματοδότησης του μονοπατιού ΤΟΡ-β, η οποία καταστέλλει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και διαμορφώνει κυττάρων εισβολή, το ανοσοποιητικό ρύθμιση, και στο μικροπεριβάλλον του όγκου [23]. Είναι γενικά αποδεκτό ότι η υπερβολική παραγωγή ή /και την ενεργοποίηση του ΤΟΡ-β από κύτταρα όγκου προάγει την πρόοδο του καρκίνου με μηχανισμούς που περιλαμβάνουν αυξημένη νεοαγγειογένεσης όγκου, παραγωγή εξωκυττάριας μήτρας, προς τα πάνω ρύθμιση των πρωτεασών, και η αναστολή της ανοσολογικής επιτήρησης στον ξενιστή του καρκίνου [24], [25]. Το ΤΟΡ-β /ΒΜΡ οδός παίζει ένα σημαντικό ρόλο στην ογκογένεση του παχέος [26], [27]. Ειδικότερα,

GREM1

μύστες και διατηρεί σημαντικό αναπτυξιακό και ασθένειες που σχετίζονται δραστηριότητες. Έτσι,

GREM1

μπορεί να αυξήσει τον πολλαπλασιασμό των όγκων μέσω στρωματικών αποτελέσματα [28]. Παρά το γεγονός ότι

SCG5

είναι γενετικά και λειτουργικά λιγότερο κρίσιμη υποψήφιος από το

GREM1

, νευροενδοκρινείς σηματοδότησης που αφορούν SCG5 μπορεί να επηρεάσουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό στο παχύ έντερο με βάση θρεπτικών διαθεσιμότητα ή συστημικές ορμονικές επιδράσεις [18].

Υπήρχαν κάποιοι περιορισμοί σε μας μετα-ανάλυση. Πρώτον, μόνο δημοσιευμένες μελέτες συμπεριλήφθηκαν στην παρούσα μετα-ανάλυση. Δεύτερον, μας μετα-ανάλυση βασίστηκε σε αδιόρθωτη εκτιμήσεις ΕΑΠ, γιατί δεν είναι όλες οι μελέτες ανέφεραν προσαρμοσμένη ΕΑΠ. Επιπλέον, στις περιπτώσεις κατά τις οποίες παρουσιάστηκαν προσαρμοστεί ΕΑΠ, οι ΕΑΠ δεν είχαν προσαρμοστεί από τους ίδιους πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες, όπως η εθνικότητα, η ηλικία, το φύλο ή τη γεωγραφική κατανομή. Τέλος, μας μετα-ανάλυση επικεντρώθηκε σε ένα πληθυσμό (το Καυκάσιο πληθυσμό). Αποκλείσαμε την ασιατική πληθυσμού οφείλεται σε ένα σχετικά μικρό μέγεθος του δείγματος και σημαντική ετερογένεια.

Συμπέρασμα

Εν ολίγοις, αυτή η μετα-ανάλυση παρέχει αξιόπιστα στοιχεία ότι η

GREM1-SCG5

πολυμορφισμός rs4779584 μπορεί να αποτελέσει παράγοντα κινδύνου για CRC μεταξύ Καυκάσια άτομα. Επιπλέον, οι μελλοντικές έρευνες για τις συνδυασμένες επιδράσεις των γονιδίων και του περιβάλλοντος μπορεί να βελτιώσει την τρέχουσα κατανόηση των συσχετισμών μεταξύ

GREM1-SCG5

rs4779584 και τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του παχέος εντέρου. Περαιτέρω εργασία θα συμβάλει στην αποσαφήνιση των κλινικών και βιολογικών επιπτώσεις αυτών των ενώσεων.

Υποστήριξη Πληροφορίες

αρχείου S1.

PRISMA Checklist 2009

doi:. 10.1371 /journal.pone.0089736.s001

(DOC)