Αφηρημένο

Ήταν η πέμπτη πιο συχνά διαγιγνώσκεται καρκίνος και η τέταρτη κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο σχετίζονται στην Κίνα το 2009 . Γενετικοί παράγοντες μπορεί να παίζουν σημαντικό ρόλο στην καρκινογένεση του οισοφαγικού καρκινώματος πλακωδών κυττάρων (ESCC). Πραγματοποιήσαμε μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων νοσοκομείο που βασίζονται στην αξιολόγηση δέκα

NAT2

tagging πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων (SNPs), σχετικά με τον κίνδυνο ESCC. Εξακοσίων είκοσι εννέα ESCC περιπτώσεις και 686 έλεγχοι προσλήφθηκαν. γονότυποι τους προσδιορίστηκαν χρησιμοποιώντας τη μέθοδο ανίχνευσης αντίδραση απολίνωσης. Σε αναλύει το ενιαίο τόπο, υπήρχε μια διαχωριστική γραμμή στατιστικά σημαντική διαφορά στις συχνότητες γονοτύπου του

NAT2

rs1565684 Τ ελάσσονα συχνότητα αλληλόμορφο (MAF) ≥0.05, Hardy-Weinberg ισορροπία (HWE)

σ

≥0.05 και καλέστε ποσοστό ≥95%) με βάση ζεύγη ανισορροπίας σύνδεσης r

2 κατώφλι του 0,8. Δέκα

NAT2

tagging SNPs είχαν έτσι επιλεγεί. Τα δείγματα γονότυπος χρησιμοποιώντας την μέθοδο αντίδρασης ανίχνευσης απολίνωση (LDR), με την τεχνική υποστήριξη της Σαγκάης Biowing Εφαρμοσμένη Βιοτεχνολογία Εταιρείας [9], [10]. Για τον έλεγχο της ποιότητας, επαναλαμβανόμενες αναλύσεις έγιναν για 160 (12,17%) επιλέγονται τυχαία δείγματα με υψηλή ποιότητα του DNA.

Στατιστικές Αναλύσεις

Οι διαφορές στις κατανομές των δημογραφικών χαρακτηριστικών, επιλεγμένες μεταβλητές, και γονότυπους των η

NAT2

παραλλαγές μεταξύ των περιπτώσεων και των ελέγχων αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας το

χ

2 τεστ. Οι συσχετίσεις μεταξύ των δέκα SNPs και τον κίνδυνο ESCC εκτιμήθηκε υπολογίζοντας τις πιθανότητες αναλογίες (ΕΑΠ) και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% τους (ΠΙ) με τη χρήση λογιστικής παλινδρόμησης αναλύσεις για το αργό ΕΑΠ και να προσαρμόζονται ΕΑΠ κατά τη ρύθμιση για την ηλικία, το φύλο, το κάπνισμα και την κατάσταση του πόσιμου . Η διαδικασία διόρθωσης Bonferroni εφαρμόστηκε λόγω του αριθμού των συγκρίσεων. Η HWE δοκιμάστηκε από μια καλοσύνη-of-fit

χ

2 τεστ για να συγκρίνουν τις παρατηρούμενες συχνότητες γονοτύπου με τις αναμενόμενες συχνότητες μεταξύ των ατόμων της ομάδας ελέγχου. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη SAS 9.1.3 (SAS Institute, Cary, NC, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής).

Αποτελέσματα

χαρακτηριστικά του πληθυσμού της μελέτης

Χαρακτηριστικά των περιπτώσεων και των ελέγχων περιλαμβάνονται στη μελέτη συνοψίζονται στον πίνακα 1. οι περιπτώσεις και οι έλεγχοι φάνηκε να συνδυαστούν κατάλληλα για την ηλικία και το φύλο, όπως προτείνεται από τις

χ

2 δοκιμές. Όπως φαίνεται στον Πίνακα 1, στατιστικά σημαντική διαφορά ανιχνεύθηκε για την κατάσταση μεταξύ των περιπτώσεων και ελέγχων κάπνισμα, και το πόσιμο ποσοστό ήταν υψηλότερο σε ασθενείς ESCC ό, τι στην ομάδα ελέγχου. Ο πρωταρχικός πληροφορίες για οκτώ γονότυπος SNPs ήταν στον Πίνακα 2. Τα ποσοστά αντιστοιχίας των επαναλαμβανόμενων αναλύσεων ήταν 100% εκτός από

NAT2

rs11996129 T & gt? C (157/160, 98,13%), rs1565684 Τ & gt? C (159/160 , 99,38%) και rs1799930 G & gt? Α (159/160, 99,38%). MAF στους ελέγχους μας ήταν παρόμοια με MAF για τους Κινέζους στη βάση δεδομένων για όλους τους SNPs. Οι παρατηρούμενες συχνότητες γονοτύπου για αυτές τις δέκα πολυμορφισμών στους ελέγχους ήταν όλοι στο HWE εκτός από

NAT2

rs4540438 Α & gt?. C (

σ

= 0,015) (Πίνακας 2)

Η

Σύλλογοι μεταξύ NAT2 tagging πολυμορφισμών και κίνδυνο ESCC

Οι κατανομές γονότυπου

NAT2

rs1565684 Τ & gt? C, στις περιπτώσεις και με τους ελέγχους παρουσιάζονται στον πίνακα 3. στην ενιαία αναλύσεις τόπο, υπήρχε μια διαχωριστική γραμμή στατιστικά σημαντική διαφορά στις συχνότητες γονοτύπου του

NAT2

rs1565684 Τ & gt? C SNP μεταξύ των περιπτώσεων και των ελέγχων (

σ

= 0,057). Όταν το

NAT2

rs1565684 TT ομοζυγώτες γονότυπο χρησιμοποιήθηκε ως ομάδα αναφοράς, ο γονότυπος TC δεν σχετίστηκε με τον κίνδυνο για ESCC (TC εναντίον TT: OR = 1.14, 95% CI = 0,90 – 1,44,

σ

= 0,269)? το CC γονότυπος σχετίζεται με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο για ESCC (CC εναντίον TT: OR = 1.95, 95% CI = 1,08 – 3,51,

σ

= 0,026). Στο κυρίαρχο μοντέλο, το

NAT2

rs1565684 TC /παραλλαγές CC ήταν που δεν συνδέονται με τον κίνδυνο ESCC, σε σύγκριση με το

NAT2

rs1565684 ΤΤ γονότυπο (TC /CC εναντίον TT: OR = 1.20, 95% CI = 0,96 – 1,51,

σ

= 0,107). Στο υπολειπόμενο μοντέλο, όταν η

NAT2

rs1565684 TT /TC γονότυπους χρησιμοποιήθηκαν ως ομάδα αναφοράς, ο γονότυπος CC ομοζυγώτες συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο 86% των ESCC (CC έναντι ΤΤ /TC: OR = 1.86, 95% CI = 1,04 – 3,33,

σ

= 0,037) (Πίνακας 3). Μετά από προσαρμογή για την ηλικία, το φύλο, το κάπνισμα και το καθεστώς το ποτό, το CC γονότυπο συσχετίστηκε με οριακά σημαντικά αυξημένο κίνδυνο για ESCC (CC έναντι ΤΤ: προσαρμογή OR = 1,77, 95% CI = 0,97 – 3,21,

p

= 0.063 και CC εναντίον TT /TC: προσαρμογή OR = 1,68, 95% CI = 0,93 – 3,04,

σ

= 0,085). Μετά τη διόρθωση Bonferroni, σε όλα τα μοντέλα σύγκρισης,

NAT2

rs1565684 Τ & gt? C SNP δεν συσχετίστηκε με ESCC κίνδυνο (

σ

& gt? 0,05).

Η

για τις υπόλοιπες εννέα SNPs, σε αναλύσεις ο ενιαίος τόπος, δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά στις συχνότητες γονοτύπου αυτών των εννέα SNPs μεταξύ των περιπτώσεων και των ελέγχων (

σ

& gt? 0,05). Logistic αναλύσεις παλινδρόμησης αποκάλυψε ότι κανένα από αυτά τα εννέα πολυμορφικές θέσεις συνδέθηκε με την ευαισθησία σε ESCC. Σε όλα τα μοντέλα σύγκρισης, οι εννέα SNPs δεν συσχετίστηκαν με ESCC κίνδυνο (

σ

& gt? 0,05) πριν και μετά τη διόρθωση Bonferroni (Πίνακας 3)

διαστρωμάτωση αναλύσεις NAT2 rs1565684 Τ & gt.? πολυμορφισμούς C και του κινδύνου ESCC

για να αξιολογηθούν τα αποτελέσματα των

NAT2

rs1565684 Τ & gt? C γονότυπους για ESCC κινδύνου σύμφωνα με διαφορετική ηλικία, το φύλο, το κάπνισμα και την κατάσταση της κατανάλωσης αλκοόλ? πραγματοποιήσαμε τις αναλύσεις διαστρωμάτωση (Πίνακας 4). Ένα σημαντικά αυξημένο κίνδυνο ESCC που συνδέονται με το

NAT2

rs1565684 Τ & gt?. C πολυμορφισμού ήταν εμφανής στους ηλικιωμένους ασθενείς και σε ασθενείς που δεν πίνεται (Πίνακας 4)

Η

Συζήτηση

Σε αυτή τη μελέτη ασθενών-μαρτύρων νοσοκομείο με βάση της ESCC, βρήκαμε ότι δέκα επιλεγμένες

NAT2

tagging SNPs δεν συσχετίστηκαν με τον κίνδυνο της ESCC μετά τη διόρθωση Bonferroni.

NAT2

rs1565684 CC γονότυπο συνδέθηκε με οριακή σημαντικά αυξημένο κίνδυνο για ESCC. Ένα σημαντικά αυξημένο κίνδυνο ESCC που συνδέονται με το

NAT2

rs1565684 Τ & gt? C πολυμορφισμού ήταν εμφανής στους ηλικιωμένους ασθενείς και σε ασθενείς που δεν πίνεται. Για το καλύτερο της γνώσης μας, αυτό είναι το πρώτο θετικό αποτέλεσμα της

NAT2

rs1565684 Τ & gt?. C πολυμορφισμός και τον κίνδυνο ESCC

NAT2 εμπλέκεται στο μεταβολισμό μιας μεγάλης κατηγορίας των καρκινογόνων ουσιών καπνό ( οι αρωματικές αμίνες) και

NAT2

παραλλαγή αλληλόμορφα οδηγήσει σε αργή εκκαθάριση των αρωματικών αμινών. Στους ανθρώπους, η

NAT2

γονίδιο κωδικοποιεί ένα ένζυμο φάση II που παίζει ουσιαστικό ρόλο στην αρωματικές, ετεροκυκλικές αμίνες και υδραζίνες μεταβολισμό [11]. NAT2 επηρεάζει την αποτοξίνωση των αρωματικών και ετεροκυκλικών καρκινογόνα αμίνη (οι οποίες είναι παρούσες στον καπνό του τσιγάρου) μέσω δύο οδών: η αντίδραση μεταβολισμός μπορεί να οδηγήσει στην αποτοξίνωση από Ν-ακετυλίωση, ή βιοενεργοποίηση από Ο-ακετυλίωση συχνά προηγείται CYP450 υδροξυλίωση [11].

Προηγούμενες αναφορές περιπτώσεων ελέγχου έχουν αποφέρει αντιφατικά αποτελέσματα όσον αφορά τη σύνδεση των

NAT2

SNPs με καρκίνους, πιθανόν λόγω του μικρού αριθμού των ατόμων, η οποία θα έθετε σε κίνδυνο τη δύναμη των στατιστικών αναλύσεων σε αυτές σπουδές. Στον οισοφάγο, η αργή

NAT2

ακετυλιωτή γονότυπο ήταν πιο επιρρεπείς σε καρκίνο του οισοφάγου στην Ιαπωνία [12]. Ωστόσο, σε μια άλλη μελέτη στην Ταϊβάν,

NAT2

πολυμορφισμοί δεν επηρεάζει τον κίνδυνο καρκίνου του οισοφάγου, ανεξαρτήτως των περιβαλλοντικών παραγόντων [13]. Σε μια πιο πρόσφατη μελέτη στην Ινδία,

NAT2

γονότυπους ακετυλιωτή δεν επηρεάζει την ευαισθησία σε καρκίνο του οισοφάγου.

NAT2

πολυμορφισμοί δεν διαμορφώνει σημαντικά τον κίνδυνο καρκίνου του μετά την αλληλεπίδραση με τους περιβαλλοντικούς παράγοντες, όπως ο καπνός, το αλκοόλ ή επαγγελματικής έκθεσης [14]. Σε μια άλλη μελέτη, στην κοιλάδα του Κασμίρ, κανένας από τους τρεις

NAT2

πολυμορφικά αλληλόμορφα (rs1799929, rs1799930 και rs1799931) βρέθηκε να συνδέεται ανεξάρτητα με τον κίνδυνο του οισοφάγου και γαστρικών καρκίνων [15], η οποία ήταν επίσης σύμφωνα με τα αποτελέσματά μας. Μέτα ανάλυση έδειξε επίσης ότι το

NAT2

γονότυπους δεν σχετίζονται με τον καρκίνο του πνεύμονα [16], γαστρικού καρκίνου [17], του καρκίνου του μαστού [18], του καρκίνου του προστάτη [19] και τον καρκίνο του στόματος [20].

NAT2

rs1565684 Τ & gt? C είναι σε ανισορροπία σύνδεσης με ένα άλλο σημαντικό SNP

NAT2

rs4345600 A & gt? G (NS 12, -9306 A & gt? G) (r

2 = 0,845) σε κινεζική πληθυσμό Han Πεκίνο. Παρά το γεγονός ότι

NAT2

rs1565684 Τ & gt? C SNP είναι λειτουργική χρήση SNP ιστοσελίδες πρόβλεψη λειτουργίας (https://snpinfo.niehs.nih.gov/snpinfo/snpfunc.htm και https://www.regulomedb.org/) . Η αιτιολογία της

NAT2

rs1565684 Τ & gt? C SNP δεν είναι ακόμα ευρέως γνωστό και χρειάζονται περαιτέρω διερεύνηση

Αυτή η case-control μελέτη είχε αρκετούς περιορισμούς.. Πρώτον, οι ασθενείς και οι έλεγχοι είχαν εγγραφεί από τα νοσοκομεία? εγγενή προκατάληψη μπορεί να έχουν ως αποτέλεσμα την ψευδή ευρήματα. Δεύτερον, η στατιστική ισχύ της μελέτης μας ήταν περιορισμένη λόγω του μέτριου μεγέθους του δείγματος και η απουσία μιας κοόρτης επικύρωσης? Οι περαιτέρω μελέτες αναπαραγωγής χρειάζονται. Τρίτον, η ιογενείς λοιμώξεις και το ανοσοποιητικό παραμέτρους πληροφορίες δεν ήταν διαθέσιμες, η οποία περιόρισε τη δύναμη των αναλύσεων μας. Τέλος, δεν είχαμε λάβει λεπτομερείς πληροφορίες σχετικά με τη μετάσταση του καρκίνου και την επιβίωση, η οποία περιορίζεται περαιτέρω αναλύσεις των ρόλων του

NAT2

πολυμορφισμούς σε ESCC εξέλιξη και την πρόγνωση.

Εν κατακλείδι, η μελέτη μας παρέχει αποδείξεις ότι

NAT2

tagging SNPs δεν μπορεί να συμβάλλουν στον κίνδυνο της ESCC. Οι μεγαλύτερες καλά σχεδιασμένες μελέτες για να επιβεβαιώσουν τα ευρήματα αυτά.

Ευχαριστίες

Σας ευχαριστούμε όλους τους ασθενείς που συμμετείχαν σε αυτή τη μελέτη. Θα θέλαμε να ευχαριστήσουμε τον Δρ Yiqun Chen (Biowing Εφαρμοσμένη Βιοτεχνολογία Εταιρείας, Σαγκάη, Κίνα) για τεχνική υποστήριξη.