Αφηρημένο

Η υπόθεση των βλαστικών κυττάρων του καρκίνου δείχνει ότι οι όγκοι περιέχουν ένα μικρό πληθυσμό των καρκινικών κυττάρων που έχουν την ικανότητα να υποβληθούν σε συμμετρική αυτο-ανανέωση κυτταρική διαίρεση. Σε όγκους που ακολουθούν αυτό το μοντέλο, καρκινικά βλαστικά κύτταρα παράγουν διάφορα είδη ειδικών πρόδρομων ουσιών που διαιρούν περιορισμένο αριθμό φορές στο παρελθόν σε τελικό διαφοροποίηση ή υποβάλλονται σε απόπτωση. Καθώς τα κύτταρα εντός του όγκου ώριμη, γίνονται σταδιακά πιο περιορισμένη στα τύπους κυττάρων με τα οποία μπορούν να προκαλέσουν. Ωστόσο, σε ορισμένους τύπους όγκων, η παρουσία ορισμένων εξω- ή ενδοκυτταρικά σήματα μπορεί να διεγείρουν προσηλωμένη προγόνων καρκίνος να επανέλθει σε μια κατάσταση πολυδύναμα καρκίνο βλαστικών κυττάρων. Στο έγγραφο αυτό, σχεδιάζουμε ένα νέο μαθηματικό μοντέλο για τη διερεύνηση της δυναμικής εξέλιξης του όγκου σε τέτοιες καταστάσεις, και να μελετήσει τις επιπτώσεις ενός αναστρέψιμου φαινοτύπου του καρκίνου των βλαστικών κυττάρων για θεραπευτικές παρεμβάσεις. Διαπιστώνουμε ότι τα υψηλότερα επίπεδα της αποδιαφοροποίηση μειώνουν σημαντικά την αποτελεσματικότητα της θεραπείας που απευθύνονται σε καρκινικά βλαστικά κύτταρα οδηγώντας σε υψηλότερα ποσοστά ανθεκτικότητας. Καταλήγουμε στο συμπέρασμα ότι η πλαστικότητα του φαινοτύπου του καρκίνου των βλαστικών κυττάρων είναι ένας σημαντικός καθοριστικός παράγοντας της πρόγνωσης των όγκων. Το μοντέλο αυτό αποτελεί την πρώτη μαθηματική διερεύνηση αυτού του χαρακτηριστικού του όγκου και συμβάλλει στην ποσοτική κατανόηση του καρκίνου

Παράθεση:. Leder K, Ολλανδία ΕΚ, Michor F (2010) Οι θεραπευτικές επιπτώσεις της πλαστικότητας του καρκινικά βλαστικά κυτταρικό φαινότυπο . PLoS ONE 5 (12): e14366. doi: 10.1371 /journal.pone.0014366

Επιμέλεια: Sui Huang, το Πανεπιστήμιο του Κάλγκαρι, Καναδάς

Ελήφθη: 23 Αυγούστου, 2010? Αποδεκτές: 24, Νοεμβρίου του 2010? Δημοσιεύθηκε: 17 Δεκ 2010

Copyright: © 2010 Leder et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από Award Number U54CA143798 από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Παραδοσιακά, πολλοί διαφορετικοί τύποι κυττάρων εντός ενός όγκου έχουν θεωρηθεί ότι έχουν ογκογόνο δυναμικό και έχουν την ικανότητα να προκαλούν καρκίνους σε δευτερεύοντες παραλήπτες. Αντίθετα, η υπόθεση καρκίνος βλαστικών κυττάρων υποδηλώνει ότι μόνο ένα μικρό υποπληθυσμό κυττάρων του όγκου έχει ότι το δυναμικό [1]. Αυτή η υπόθεση έχει αποδειχθεί συνεπής με τα δεδομένα από τόσο διαφορετικές τύπους καρκίνου, όπως χρόνια και οξεία μυελοειδή λευχαιμία [2], [3], ο καρκίνος του μαστού [4], ορθοκολικό καρκίνο [5], μεσεγχυματικά νεοπλάσματα [6], το κεφάλι και το λαιμό από πλακώδες επιθήλιο καρκίνωμα [7], και του καρκίνου του παγκρέατος [8]. Η έρευνα για τον καρκίνο βλαστικών κυττάρων σε μελάνωμα, ωστόσο, έχει οδηγήσει σε αμφιλεγόμενη ευρήματα. Ορισμένες μελέτες πρότειναν ότι τα κύτταρα μελανώματος τα οποία είναι ικανά μεταφύτευση της νόσου είναι εξαιρετικά σπάνια [9], ενώ άλλοι, χρησιμοποιώντας πιο σοβαρά ανοσοκατεσταλμένους ποντικούς, βρέθηκε ότι τα κύτταρα με αυτές τις δυνατότητες είναι πολύ κοινό εντός του όγκου [10]. Ομοίως, η συχνότητα των καρκινικών κυττάρων θετικών για βλαστοκυττάρων που μοιάζει δεικτών στον καρκίνο του μαστού ποικίλει ανάλογα με το στάδιο και υποτύπου του όγκου [11].

Αυτά τα ευρήματα οδήγησαν σε συζητήσεις σχετικά με τη δυνατότητα εφαρμογής του στελέχους του καρκίνου κύτταρο υπόθεση σε όλους τους τύπους όγκου, και επίσης η ικανότητα των δοκιμασιών ξενομεταμόσχευσης για τον εντοπισμό του καρκίνου αξιόπιστα βλαστικά κύτταρα [12], [13]. Η διαφορική ικανότητα των μοντέλων ποντικού για την ανίχνευση του καρκίνου βλαστικά κύτταρα μπορεί να εξηγηθεί από ένα πλαίσιο που εξαρτάται φαινότυπο αυτών των κυττάρων, όπως υποστηρίζεται από αποδεικτικά στοιχεία από τα πειράματα συν-ένεση του στρώματος και καρκινικών κυττάρων [10]. Σε αυτές τις μελέτες, η αποτελεσματικότητα της μεταμόσχευσης βλαστικών κυττάρων υποθετικών καρκίνος ήταν υψηλότερη όταν στρωματικά κύτταρα συν-ενέθηκαν σε σύγκριση με την ένεση του μόνος καρκινικά βλαστικά κύτταρα. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η ικανότητα των κυττάρων να κινήσει νεοπλαστικής ανάπτυξης δεν μπορεί να εξαρτάται μόνο από τη βαρύτητα της ανοσοανεπάρκειας των ποντικών προσδιορισμού, αλλά και από το πλαίσιο μικροπεριβάλλοντος των κυττάρων αυτών [14].

Η φαινοτυπική πλαστικότητα των βλαστικών κυττάρων υπήρξε ένα θέμα προσελκύει μεγάλο ενδιαφέρον. Μελέτες των κυττάρων στο κεντρικό νευρικό σύστημα, για παράδειγμα, έχουν δείξει ότι ορισμένα εξωκυτταρικά σήματα μπορεί να επάγει πρόδρομα κύτταρα ολιγοδενδροκυττάρου να αποδιαφοροποιούνται σε πολυδύναμα νευρικά βλαστικά κύτταρα [15]. Αυτά τα εξωκυτταρικά σήματα που παρέχονται μέσω της έκθεσης σε ορό εμβρύου μόσχου και ορισμένων κυτοκινών, συμπεριλαμβανομένων και ορισμένων μορφογενετικές πρωτεΐνες των οστών, καθώς και βασικό αυξητικό παράγοντα ινοβλαστών (bFGF), και να προκαλέσει πολλές προδρόμους καθαρισμένο ολιγοδενδροκυττάρων να επανέλθει σε μια κατάσταση που μοιάζει με εκείνη των πολυδύναμων νευρικών βλαστικών κύτταρα [15]. Ομοίως, μια μελέτη στην οποία ωριμάζουν αστροκύτταρα εκτέθηκαν σε αυξητικός παράγοντας μετασχηματισμού α (ΤΟΡα) έδειξαν ότι μία απλή εξωκυτταρική παράγοντας είναι επαρκής για να επάγει διαφοροποιημένα κύτταρα του κεντρικού νευρικού συστήματος σε οπισθοδρόμηση σε ένα στάδιο βλαστικών κυττάρων που μοιάζουν με [16]. Αυτή η παρατηρούμενη πλαστικότητα του φυσιολογικού ιστού του στελέχους κυττάρων έχει συνέπειες για την οργάνωση των ιστών σε γενικές γραμμές, και η θέα των άκαμπτων ιεραρχιών διαφοροποίηση των κυττάρων πρέπει να αναθεωρηθεί υπό το φως των ευρημάτων αυτών.

Παρατηρήσεις παράλληλα με εκείνες παρατηρώντας μια πιθανή αποδιαφοροποίηση της κανονικής κύτταρα έχουν επίσης γίνει σε σχέση με τα καρκινικά κύτταρα. Μια πρόσφατη μελέτη προσδιόρισε σηματοδότησης εντός του περιαγγειακή εξειδικευμένες ως κινητήρια δύναμη για τα καρκινικά κύτταρα να αποκτήσουν τα χαρακτηριστικά των βλαστικών κυττάρων. Σε αυτή τη μελέτη, το νιτρικό οξείδιο έχει αποδειχθεί ότι ενεργοποιούν την σηματοδότηση Notch μέσω cGMP και PKG σε ένα υποσύνολο κυττάρων γλοιώματος με αποτέλεσμα την απόκτηση του φαινοτύπου πλευρά πληθυσμού και την αύξηση του όγκου και νευρόσφαιρα σχηματισμός [17]. Αυτές οι αλλαγές συνέβησαν εντός μόλις δύο ώρες επεξεργασίας και είχε μακροπρόθεσμες επιπτώσεις για τον φαινότυπο που σχετίζεται γενικά με το χαρακτήρα των βλαστοκυττάρων. Αυτή η πλαστικότητα των βλαστικών καρκινικών κυττάρων μπορεί επίσης να εφαρμόζεται σε υγρή όγκους, όπως φάνηκε πρόσφατα ότι λευχαιμίας-κύτταρα έναρξης σε ασθενείς AML που φέρουν μεταλλάξεις στο nucleophosmin (NPM) μπορούν να διαμένουν στο CD34 +, καθώς και CD34- κλάσμα [18].

Η ικανότητα των δεσμευμένων προγονικών κυττάρων του καρκίνου σε αποδιαφοροποιούνται σε μια κατάσταση στέλεχος-όπως έχει σημαντικές επιπτώσεις για τη δυναμική της εξέλιξης του όγκου και την ανταπόκριση στη θεραπεία. Στο έγγραφο αυτό, σχεδιάζουμε ένα νέο μαθηματικό μοντέλο για την ποσοτικοποίηση των επιπτώσεων του ρυθμού αποδιαφοροποίηση στην έκβαση της νόσου. Όπως όλα τα μαθηματικές προσεγγίσεις μοντελοποίησης, μας πλαίσιο αντιπροσωπεύει μια αφαίρεση του βιολογικού συστήματος και ως τέτοια θα πρέπει να θεωρείται ως ένα μοντέλο παιχνιδιού για να διερευνήσει διάφορα χαρακτηριστικά του συστήματος. Το έργο αυτό αποτελεί μέρος μιας αυξανόμενης βιβλιογραφία που περιγράφει μαθηματική έρευνες του καρκίνου βλαστικών κυττάρων [19], [20], [21], [22], [23], [24].

Μέθοδοι

VWE σχεδίασε ένα απλό μαθηματικό μοντέλο για τη διερεύνηση της δυναμικής των διαφορετικών πληθυσμών κυττάρων κατά τη διάρκεια της προόδου του όγκου και τη θεραπεία. Το μοντέλο θεωρεί τρία στάδια διαφοροποίησης τόσο για την υγιεινή και τις ιεραρχίες της διαφοροποίησης των καρκινικών κυττάρων. Βλαστικά κύτταρα διαμένουν στην κορυφή της ιεραρχίας και να οδηγήσουν σε προγονικά κύτταρα, τα οποία με τη σειρά τους οδηγούν σε διαφοροποιημένα κύτταρα (Εικ. 1). Δηλώνουν τις αφθονίες των υγιών στελέχους, προγονικά, και διαφοροποιημένα κύτταρα από

x

0,

x

1 και

x

2, αντίστοιχα, και οι αφθονίες των τύπων αντίστοιχων καρκινικών κυττάρων από

y

0,

y

1 και

y

2. Υγιή βλαστικά κύτταρα πολλαπλασιάζονται σε ποσοστό

r

x

και πεθαίνουν σε ποσοστό

δ

0, και να οδηγήσει σε υγιή προγονικών κυττάρων σε ποσοστό

μια

x

ανά ημέρα? το ποσοστό

μια

x

περιλαμβάνει επίσης τη δυνατότητα περιορισμένης επέκτασης στο διαμέρισμα προγονικών μέσω συμμετρικών αυτο-ανανέωση διαιρέσεις προγονικών κυττάρων. Προγονικά κύτταρα πεθαίνουν σε ποσοστό

δ

1 και να οδηγήσει σε υγιή διαφοροποιημένα κύτταρα σε ποσοστό

b

x

ανά ημέρα? τα τελευταία κύτταρα πεθαίνουν σε ποσοστό

d

2

. Παρομοίως, καρκινικά βλαστικά κύτταρα πολλαπλασιάζονται σε ποσοστό

r

y

και να οδηγήσει σε προγονικά κύτταρα του καρκίνου σε ποσοστό

μια

y

, η οποία με τη σειρά τους οδηγούν σε διαφοροποιημένα κύτταρα καρκίνου σε ποσοστό

b

y

ανά ημέρα. Και πάλι, το ποσοστό

b

y

περιλαμβάνει τη δυνατότητα της αντιγραφής διαφοροποιημένων κυττάρων. Τα ποσοστά θανάτου ανά ημέρα από τους τύπους καρκινικών κυττάρων συμβολίζεται με

γ

0,

γ

1 και

γ

2. Στην απλούστερη μορφή του μοντέλου μας, θεωρούμε αυτές τις παραμέτρους για να είναι σταθερή, εκτός αν εξωτερικοί παράγοντες – όπως η χορήγηση της θεραπείας – εφαρμόζονται στο σύστημα. Ωστόσο, το μοντέλο μπορεί εύκολα να επεκταθεί για να συμπεριλάβει περισσότερα σύνθετα σενάρια όπως μεταβλητότητα στο μικροπεριβάλλον, η συμμετοχή του ανοσοποιητικού συστήματος, και τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ καρκίνου και στρωματικά κύτταρα. Τέτοιες καταστάσεις μπορεί να περιγραφεί από την εξέταση ενός κατανομή των παραμέτρων από τις οποίες επιλέγονται οι τιμές. Σε περίπτωση απουσίας των εκτιμήσεων για τις παραμέτρους και τις διανομές τους, όμως, επιλέξαμε να αναλύσουμε το μοντέλο σε απλούστερη μορφή της σταθερής τιμές των παραμέτρων

Το μαθηματικό μοντέλο θεωρεί τρία επίπεδα της ιεραρχίας διαφοροποίηση των κυττάρων:. Βλαστικά κύτταρα , πρόγονοι και διαφοροποιημένα κύτταρα. Αυτοί οι τύποι κυττάρων είναι παρόντες στο σύστημα ως υγιή κύτταρα (αριστερά), ευαίσθητα σε φάρμακο καρκινικά κύτταρα (μέση) και καρκινικά κύτταρα ανθεκτικά σε φάρμακο (δεξιά). Τα βλαστικά κύτταρα δημιουργούν προγόνους που με τη σειρά προκαλούν διαφοροποιημένα κύτταρα. Επιπλέον, πρόγονοι καρκίνος μπορεί να έχει την ικανότητα να αποδιαφοροποιούνται να βλαστικά κύτταρα. Το ποσοστό των αποδιαφοροποίηση συμβολίζεται με

γ

. Ευαίσθητα σε φάρμακο καρκινικά βλαστικά κύτταρα παράγουν ανθεκτικά στα φάρμακα καρκινικά βλαστικά κύτταρα σε ποσοστό

u

ανά κυτταρική διαίρεση.

Η

Εκτός από την ικανότητά τους να παράγουν διαφοροποιημένα καρκινικά κύτταρα, πρόγονοι του καρκίνου ενδέχεται να υποχωρήσουν σε μια κατάσταση που μοιάζει με στέλεχος μέσω γενετικής, επιγενετικές, ή άλλων μηχανισμών [17]. Ο ρυθμός με τον οποίο προγονικά κύτταρα του καρκίνου αποδιαφοροποιούνται ανά ημέρα συμβολίζεται με

γ

. Το ποσοστό αυτό μπορεί να είναι μια συνάρτηση των συνθηκών μικροπεριβάλλον αυτών των κυττάρων και μπορεί επίσης να μεταβάλλεται με την πάροδο του χρόνου οι όγκοι γίνονται πιο επιθετικοί. Μπορεί επίσης να υπάρξει μια παρόμοια τάση των υγιών προγονικών κυττάρων για να επανέλθει σε μία βλαστικών κυττάρων, όπως κατάσταση [15], [16]? ένα ποσοστό αποδιαφοροποίηση των υγιών προγόνων μπορούν να συμπεριληφθούν στο μοντέλο, αλλά παραμελείται για λόγους σαφήνειας. Θεωρούμε ότι η παραγωγή βλαστικών κυττάρων για να περιορίζεται από την πυκνότητα των δύο υγιή και βλαστικά κύτταρα καρκίνου? Αυτή η υπόθεση μοντελοποίηση γίνεται επειδή οι αριθμοί των βλαστικών κυττάρων περιορίζεται από τη διαθεσιμότητα των εξωκυτταρικών πόρων, καθώς και χωρικούς περιορισμούς εντός του ιστού, και ως εκ τούτου η παραγωγή βλαστικών κυττάρων περιορίζεται από τους εν λόγω πόρους και χωρική εκτιμήσεις ανεξάρτητα από το αν παράγονται από συμμετρική διαίρεση ή αποδιαφοροποίηση. Η εξάρτηση από την πυκνότητα επιτυγχάνεται με τις λειτουργίες και για τους δύο αυτούς τύπους κυττάρων. Οι όροι

k

x

και

k

y

αντιπροσωπεύουν το φέρουσα ικανότητα ότι τα υγιή και καρκινικά βλαστικά κύτταρα μπορεί να επεκταθεί σε, και ο όρος

ω

αντιπροσωπεύει την αυξημένη συνωστισμού ότι τα καρκινικά κύτταρα μπορεί να ανεχθεί. Είναι για αυτόν πυκνότητα εξάρτηση επίδραση που περιλαμβάνουν την υγιή ιεραρχία διαφοροποίηση στο σύστημά μας. Σημειώστε ότι οι παράμετροι

k

x

και

k

y

μπορεί να κλιμακωθεί για να περιγράψει καταστάσεις με εκτενή ανταγωνισμό μεταξύ των κυττάρων (μεγάλο βαθμό εξάρτησης πυκνότητας), καθώς και τις καταστάσεις με λίγο ανταγωνισμό.

Στη συνέχεια, το βασικό μαθηματικό μοντέλο δίνεται από (1)

Για στενογραφία θα γράψουμε και αντί της εξίσωσης (1). Προκειμένου να μελετηθεί η δυναμική αυτών των κυττάρων σε ανταπόκριση στη θεραπεία, ορίζουμε τα ποσοστά της παραγωγής των καρκινικών κυττάρων κατά τη διάρκεια της θεραπείας με, και. Μπορούμε επίσης να διερευνήσει μια πρόσθετη ή εναλλακτική επίδραση της θεραπείας στα ποσοστά θανάτου των καρκινικών κυττάρων, με αποτέλεσμα την αύξηση των ποσοστών κατά τη διάρκεια της θεραπείας:, και. Σημειώστε ότι δεν επιτρέπουμε τα τελικά διαφοροποιημένα κύτταρα να αποδιαφοροποιούνται να προκαλέσει προγόνους? Αυτή η υπόθεση μοντελοποίηση γίνεται αφού σε περισσότερους τύπους όγκων, τελικά διαφοροποιημένα καρκινικά κύτταρα είναι μετα-μιτωτικής και επομένως ανίκανοι να dedifferentiating.

Το μοντέλο που περιγράφεται παραπάνω θεωρεί τη δυναμική της ανταπόκρισης στη θεραπεία χωρίς τη δυνατότητα της επίκτητης αντοχής. Ακόμη και τα φάρμακα που προκαλούν μια δραματική αρχική αντίδραση συχνά αποτυγχάνουν αργότερα, λόγω της εμφάνισης μεταλλάξεων που καθιστούν το φάρμακο αναποτελεσματικό. Δύο χαρακτηριστικά παραδείγματα είναι οι σημειακές μεταλλάξεις στο BCR-ABL και EGFR που προσδίδουν αντίσταση κατά το μικρό μόριο αναστολείς imatinib /dasatinib και erlotinib /gefitinib [25], [26]. Στο πλαίσιο του μοντέλου μας, το πρώτο κύτταρο που φέρει μια μετάλλαξη αντίστασης μπορεί να ξεκινήσει μόνο μία μακρόβια κλώνος αν είναι ένα βλαστοκύτταρο, ή εναλλακτικά ένα προγονικό που dedifferentiates σε κατάσταση στέλεχος-όπως. Χαρακτηρίζει το ρυθμό με τον οποίο προκύπτει μια μετάλλαξη αντίστασης ανά κυτταρική διαίρεση από το

u

. Η πιθανότητα της αντίστασης εξαρτάται από τον συνολικό αριθμό των διαιρέσεων βλαστικών κυττάρων και ένα κλάσμα των προγονικών κυτταρικών διαιρέσεων, δίνεται από

Σημειώστε ότι μπορεί να προκύψει ένα ανθεκτικό κύτταρο κατά τη διάρκεια ενός τμήματος μιας ευαίσθητου καρκίνου του βλαστικού κυττάρου ή κατά τη διάρκεια ενός συμβάντος αποδιαφοροποίηση ενός ευαίσθητου καρκίνου του προγονικών κυττάρων. Στη συνέχεια, η πιθανότητα ότι τουλάχιστον ένα ανθεκτικό τηλέφωνο που θα εξακολουθούν να υφίστανται στον πληθυσμό έχει προκύψει από το χρόνο

t

δίνεται από.

Επιπλέον, το βασικό μαθηματικό μοντέλο, όπως δίνεται από την εξίσωση (1) μπορεί να να δαπανηθεί για να συμπεριλάβει μια ιεραρχία διαφοροποίηση των καρκινικών κυττάρων ανθεκτικών στα φάρμακα. Δηλώνουν την αφθονία των ανθεκτικών στελέχους, προγονικά και διαφοροποιημένα καρκινικά κύτταρα από το

z

0,

z

1 και

z

2, αντίστοιχα . Στη συνέχεια, η δυναμική του συστήματος συμπεριλαμβανομένων των ανθεκτικών κυττάρων δίνεται από (2)

Εδώ η ανάπτυξη, ο θάνατος και τα ποσοστά διαφοροποίησης των ανθεκτικών καρκινικών κυττάρων υποδηλώνονται από τις παραμέτρους

r

y

,

μια

z, b

z,

και

γ

0, c

1,

και

γ

2

, αντίστοιχα.

Αποτελέσματα

Ας συζητήσουμε πρώτα τα αποτελέσματα της παραμέτρου αποδιαφοροποίηση σχετικά με τη δυναμική της ανταπόκρισης στη θεραπεία. Το Σχήμα 2α δείχνει τον αριθμό των διαφοροποιημένων κυττάρων καρκίνου ως μία συνάρτηση του χρόνου μετά την έναρξη της θεραπείας. Σημειώστε ότι η παράμετρος αποδιαφοροποίηση

γ

έχει μια ισχυρή επίδραση στην ανταπόκριση του όγκου στη θεραπεία? Ειδικότερα, μια μεγαλύτερη τιμή του

γ

αντιστοιχεί σε μια φτωχότερη ανταπόκριση στη θεραπεία. Στο Σχήμα 2β, διερευνούμε την επίδραση του ρυθμού αποδιαφοροποίηση,

γ

, σχετικά με την πιθανότητα αντίστασης,

R

(

t

), διαπιστώνοντας ότι μεγαλύτερες τιμές του

γ

οδηγήσει σε σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης ανθεκτικότητας.

στο πλαίσιο α, δείχνουμε την αφθονία των διαφοροποιημένων κυττάρων καρκίνου πάροδο του χρόνου από την έναρξη της θεραπείας. Στο πάνελ b, έχουμε σχεδιάσει την πιθανότητα της αντίστασης έναντι του χρόνου. Οι ρυθμοί ανάπτυξης κατά τη διάρκεια της θεραπείας είναι και και τα ποσοστά θανάτου είναι για

i

= 0,1,2. Άλλες παράμετροι είναι

r

x

= 0.005,

r

y

= 0.008,

d

0

= 0.004,

d

1

= 0,008,

d

2

= 0.05,

μια

x

= 100

d

1

, β

x

= 100

d

2

,

μια

y

= 2

μια

x

,

b

y

= 2

b

x

,

k

x

= 1.2 × 10

6,

k

y

= 6 × 10

7,

u

= 5 × 10

-9, και ω = 0.1. Η αρχική προϋπόθεση για τα πάνελ βρίσκεται από το σύστημα προσομοίωσης (1) χρησιμοποιώντας τις τιμές των παραμέτρων προεπεξεργασίας και την αρχική κατάσταση

x

0 (0) = 10

6,

x

1 (0) = 10

8,

x

2 (0) = 10

10,

y

0 (0) = 1, και

y

1 (0) =

y

2 (0) = 0. προσομοιώνουν αυτό το σύστημα μέχρι την ώρα του εντοπισμού

T

, δηλαδή, όταν το

y

2 (

T

) ≥10

12, και στη συνέχεια να προσομοιώνουν τη φάση της θεραπείας από το σύστημα σε λειτουργία (1) με τις αρχικές συνθήκες

x

0 (

T

),

x

1 (

T

), …,

y

2 (

T

) και οι τιμές των παραμέτρων θεραπείας.

η

η δυναμική της ανταπόκρισης στη θεραπεία χωρίς μεταλλάξεις αντοχής

Ας εξετάσουμε τώρα συγκεκριμένα παραδείγματα για την ανταπόκριση στη θεραπεία ενός όγκου για ένα σταθερό επίπεδο της παραμέτρου αποδιαφοροποίηση,

γ

. Στη συνέχεια μπορούμε διερεύνηση των επιδράσεων της ποικιλίας των υποθετικών φάρμακα που στοχεύουν διαφορετικά κύτταρα εντός της ιεραρχίας διαφοροποίηση. Σημειώστε ότι αυτά τα σενάρια περιγράφουν εξιδανικευμένη θεραπείες που ασκούν τα συγκεκριμένα αποτελέσματα σε καρκινικά κύτταρα? Τα σενάρια αυτά να χρησιμεύσουν ως παραδείγματα της δυναμικής του συστήματος κατά τη διάρκεια της θεραπείας από τα ναρκωτικά. Ο Πίνακας 1 παρέχει μια περίληψη των τεσσάρων στρατηγικών θεραπείας θεωρείται.

Η

Κατ ‘αρχάς, ας διερευνήσουμε ένα υποθετικό φάρμακο που μειώνει το ρυθμό παραγωγής των δύο προγονικών και διαφοροποιημένων κυττάρων.

Θεραπεία 1

στο Σχήμα 3 παρέχει ένα αριθμητικό παράδειγμα για μια τέτοια κατάσταση. Τα πάνελ του σχήματος δείχνουν την αφθονία των διαφοροποιημένων κυττάρων καρκίνου πάροδο του χρόνου σε ανταπόκριση στη θεραπεία (Εικ. 3α), καθώς και την πιθανότητα της αντίστασης αναδυόμενων τη διάρκεια της θεραπείας (Εικ. 3b). Σημειώστε ότι αυτό το είδος της θεραπείας οδηγεί σε μείωση του αριθμού των προγονικών κυττάρων του καρκίνου και διαφοροποιημένων κυττάρων, αλλά είναι ανίκανοι να καταστρέφουν καρκινικά βλαστικά κύτταρα. Τέτοιες παρεμβάσεις μπορεί να μειώσει τα συμπτώματα για περιορισμένο χρονικό διάστημα από debulking του όγκου. Ωστόσο, η επιμονή του καρκίνου βλαστικών κυττάρων σε αυτό το σενάριο δεν επιτρέπει την εξάλειψη του όγκου και επιτρέπει την εξέλιξη της επίκτητης αντοχής, η οποία καθιστά την ανταπόκριση στη θεραπεία βραχύβια.

Το σχήμα δείχνει την αφθονία των διαφοροποιημένων κυττάρων καρκίνου,

y

2

, με την πάροδο του χρόνου από τότε την έναρξη της θεραπείας στο πλαίσιο α και την πιθανότητα αντίστασης,

P

(

t

), ως μία συνάρτηση του χρόνου στο πάνελ β . Προβάλλουμε τέσσερις διαφορετικούς τύπους θεραπείας που επηρεάζουν τα καρκινικά κυτταρικών πληθυσμών διαφορικά.

Θεραπεία 1

αντιπροσωπεύει ένα φάρμακο που επηρεάζει μόνο την παραγωγή των προγονικών καρκίνου και διαφοροποιημένα κύτταρα, και.

Θεραπεία 2

είναι ένα φάρμακο που επηρεάζει όλους τους τύπους καρκινικών κυττάρων ενώ δεν αναστέλλουν καρκινικά βλαστικά κύτταρα με ένα σημαντικό ποσό, ενώ, και και.

Θεραπεία 3

αντιπροσωπεύει ένα φάρμακο που επηρεάζει όλους τους τύπους καρκινικών κυττάρων και να έχει ουσιαστική επίδραση για τα βλαστικά κύτταρα, και.

Θεραπεία 4

είναι ένα φάρμακο που μειώνει μόνο το ρυθμό ανάπτυξης των καρκινικών βλαστικών κυττάρων,. Οι παράμετροι προεπεξεργασία είναι πανομοιότυπα με αυτά στο Σχήμα 2, και στα δύο πλαίσια που θέσαμε για

i

= 0,1,2.

Η

Σε αντίθεση με την παραπάνω σενάριο, ένα φάρμακο μπορεί να αναστείλει την παραγωγή όλων των τύπων καρκινικών κυττάρων, αλλά εξακολουθούν να αδυνατούν να εξαλειφθεί πλήρως τον πληθυσμό καρκινικών κυττάρων. Για να φανεί αυτό το σημείο, ας θεωρήσουμε ένα φάρμακο που αναστέλλει τους τρεις τύπους των καρκινικών κυττάρων. Ένα φάρμακο που αποσπά απόκριση αυτή παρουσιάζεται ως

Θεραπεία 2

στο σχήμα 3. Η απόδοση ενός φαρμάκου με αυτές τις ιδιότητες είναι μια μικρή βελτίωση σε σχέση με το παράδειγμα που θεωρείται προηγουμένως? Ωστόσο, η πιθανότητα να αποκτήσει αντίσταση θα εξελιχθεί εξακολουθεί να είναι σημαντική δεδομένου ότι το φάρμακο δεν μπορεί να καταστρέφουν τον πληθυσμό του καρκίνου των βλαστικών κυττάρων. Αυτός ο τύπος φαρμάκου επιτρέπει σε ένα σταθερό πληθυσμό των καρκινικών βλαστικών κυττάρων για να παραμείνει και συνεχώς ανασυστήσουν το προγονικών και διαφοροποιημένων κυττάρων.

Ας θεωρήσουμε τώρα ένα φάρμακο που μειώνει το ρυθμό ανάπτυξης όλων των τύπων καρκινικών κυττάρων σε μεγαλύτερο βαθμό. Ένα παράδειγμα αυτού του τύπου της θεραπείας παρουσιάζεται ως

Θεραπεία 3

στο Σχήμα 3. Ένα φάρμακο που προκαλεί αυτά τα αποτελέσματα είναι ικανή για την εξάλειψη της νόσου. Επιπλέον, η πιθανότητα της αντίστασης είναι μικρή αφού ο πληθυσμός των βλαστικών κυττάρων του καρκίνου οδηγείται σε εξαφάνιση και έτσι, λιγότερες πιθανότητες για την εμφάνιση μιας μετάλλαξης αντίστασης να προκύψουν. Μόλις θεραπεία έχει εξαλειφθεί καρκινικά βλαστικά κύτταρα, τα προγονικά καρκίνο και διαφοροποιημένα κύτταρα εξίσου εξαφανιστεί αφού οι τελευταίοι τύποι κυττάρων δεν έχουν (επαρκή) αυτο-ανανέωση ικανότητες.

Τέλος, ας εξετάσουμε ένα φάρμακο που αναστέλλει καρκινικά βλαστικά κύτταρα μόνο. Σε αυτή τη ρύθμιση, ο ρυθμός της εξάντλησης του συνολικού πληθυσμού των καρκινικών κυττάρων μπορεί να είναι πολύ αργός να θεωρούνται αποτελεσματικές? ένα παράδειγμα παρουσιάζεται ως

Θεραπεία 4

στο Σχήμα 3. Το πλεονέκτημα ενός τέτοιου φαρμάκου είναι ότι η πιθανότητα όγκων ανθεκτικών στα φάρμακα μειώνεται δεδομένου ότι υπάρχουν τόσο λίγα βλαστικά κύτταρα. Ωστόσο, το βάρος του όγκου παραμένει σε σχετικά υψηλό επίπεδο για μια παρατεταμένη χρονική περίοδο, επειδή διαφοροποιημένων κυττάρων καρκίνου δεν επηρεάζονται από το φάρμακο

Αυτές οι τέσσερις στρατηγικές θεραπείας αντιπροσωπεύουν εξιδανικευμένες θεραπείες.? Ωστόσο, η μελέτη τους οδηγεί σε ιδέες για το πώς ετερογενείς καρκινικών κυτταρικών πληθυσμών ανταποκριθεί σε θεραπείες που επηρεάζουν συγκεκριμένους τύπους κυττάρων, και προτείνει την πιο επιθυμητή υποπληθυσμό να στοχεύσετε.

Η δυναμική της ανταπόκρισης στη θεραπεία με αντίσταση

Αντί να εξετάζει το ποσοστό των ασθενών που αναπτύσσουν αντίσταση, είναι επίσης χρήσιμο να ερευνηθεί η αναμενόμενο αριθμό των ανθεκτικών κυττάρων που υπάρχουν μέσα σε έναν ασθενή για ένα δεδομένο ρυθμό μετάλλαξης,

u

. Στο πλαίσιο της μαθηματικού μοντέλου μας, ανθεκτικών στα φάρμακα καρκινικά βλαστικά κύτταρα κινήσει τη δική τους ιεραρχία κυτταρική διαφοροποίηση (Εικ. 1 και την εξίσωση (2)). Με αυτή την επέκταση του μαθηματικού μοντέλου, μπορούμε να ερευνήσουμε μια πρόσθετη πτυχή της θεραπείας: η ροπή ενός φαρμάκου να καθυστερεί την εξέλιξη λόγω της αντίστασης, δηλαδή την έναρξη μιας αντίστασης με γνώμονα ανάκαμψη του πληθυσμού των καρκινικών κυττάρων. Το σχήμα 4 δείχνει πως τα φάρμακα που στοχεύουν διάφορες παραμέτρους της ιεραρχίας διαφοροποίησης των καρκινικών κυττάρων μπορεί να έχει πολύ διαφορετικές συνέπειες για τη διάρκεια της επιτυχούς θεραπείας πριν από την έναρξη της αντίστασης.

Το σχήμα δείχνει το χρόνο μέχρι το βάρος της νόσου αυξάνεται παρά τη συνεχή θεραπεία έναντι των γεννήσεων (πάνελ α και β) και θνησιμότητα (πάνελ c και d) του καρκίνου του βλαστικών κυττάρων κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι παράμετροι ανάπτυξης προεπεξεργασίας είναι πανομοιότυπα με αυτά στο Σχήμα 2, και επίσης και, τέλος θέτουμε. Στον πίνακα ένα, θέσαμε για

i

= 0,1,2, και

u

= 5 × 10

-9. Η παράμετρος μεταβάλλεται κατά μήκος του άξονα χ και θεωρούμε τρεις διαφορετικές τιμές του

γ

. Στο πάνελ b, θέτουμε για

i

= 0,1,2, και

γ

= 10

-4. Η παράμετρος μεταβάλλεται κατά μήκος του άξονα χ και θεωρούμε τρεις διαφορετικές τιμές του

u

. Στο πάνελ c, θέσαμε για

i

= 1,2,

u

= 10

-7,, ποικίλει κατά μήκος του άξονα x και να εξετάσει τρεις διαφορετικές τιμές του

γ

. Στο πάνελ d, θέσαμε για

i

= 1,2,

γ

= 10

-4,, ποικίλει κατά μήκος του άξονα x και να εξετάσει τρεις διαφορετικές τιμές του

u

.

η

Κατά τη σύγκριση των φαρμάκων που επηρεάζουν τα ποσοστά γέννησης και του θανάτου των καρκινικών βλαστικών κυττάρων, τα φάρμακα που στοχεύουν την παραγωγή βλαστικών κυττάρων του καρκίνου να οδηγήσει σε ένα μεγαλύτερο χρονικό διάστημα κατά το οποίο η θεραπεία είναι αποτελεσματική και πριν αντίσταση αναδύεται. Αυτό το αποτέλεσμα μπορεί να φανεί συγκρίνοντας πλαίσια Α και Β με πίνακες c και d του Σχήματος 4, και τα αποτελέσματα από το γεγονός ότι η μείωση του αριθμού των διαιρέσεων καρκίνο βλαστικών κυττάρων οδηγεί σε λιγότερες ευκαιρίες ανά μονάδα χρόνου για ανθεκτικά κύτταρα να προκύψουν. Το Σχήμα 4 δείχνει επίσης ότι αποδιαφοροποίηση μπορούν να έχουν μια πολύ ισχυρή επίδραση στον χρόνο έως την εξέλιξη της νόσου. Ειδικότερα, μία αλλαγή στην τάξη μεγέθους του ποσοστού αποδιαφοροποίηση έχει περίπου διπλάσιο αποτέλεσμα, σε σύγκριση με μια αλλαγή σε μέγεθος του ρυθμού μετάλλαξης. Τέλος, σημειώστε ότι μια αύξηση των καθαρών ρυθμός αύξησης των βλαστικών κυττάρων καθυστερεί την ανάκαμψη του πληθυσμού του όγκου. Το γεγονός αυτό οφείλεται στη διατήρηση του πληθυσμού των βλαστικών κυττάρων κοντά φέρουσα ικανότητα του, η οποία εμποδίζει ανθεκτικών πληθυσμών κυττάρων από που προκύπτουν από το θεωρούμε πυκνοεξαρτώμενη δυναμική της ανάπτυξης.

Ας συγκριθεί η αποτελεσματικότητα των διαφόρων θεραπευτικών πρωτοκόλλων, ενώ λαμβάνοντας επίσης υπόψη τη δυνατότητα της αντίστασης (Εικ. 5). Ερευνούμε δύο είδη θεραπείας: ένα φάρμακο που προκαλεί μια πτώση στα ποσοστά ανάπτυξης όλων των τύπων καρκινικών κυττάρων (Σχήμα 5 a και c.), Και ένα φάρμακο που αναστέλλει μόνο προγονικών και διαφοροποιημένων κυττάρων (Σχήμα 5β και δ.). Κατά τη σύγκριση της αποτελεσματικότητας αυτών των δύο φαρμάκων σε μικρές χρονικά διαστήματα (πλαίσια Α και Β), βρίσκουμε ότι ένα φάρμακο που αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό για όλους τους τύπους κυττάρων είναι προτιμότερη σε σχέση με τον άλλο τύπο της θεραπείας – δηλαδή, ο συνολικός αριθμός των κυττάρων είναι σημαντικά χαμηλότερος στην πρώτη περίπτωση. Ωστόσο, με την πάροδο του χρόνου είναι πλέον ανοίγματα (πάνελ c και d) το φάρμακο που αναστέλλει μόνο προγονικά και διαφοροποιημένα κύτταρα είναι πιο αποτελεσματική στην πρόληψη της εμφάνισης αντοχής. Το αποτέλεσμα αυτό προκύπτει από την εξαρτώμενη από την πυκνότητα ανάπτυξη των καρκινικών βλαστοκυττάρων? Δεδομένου ότι αυτό το φάρμακο δεν αναστέλλει τον πληθυσμό αρχέγονων κυττάρων, ανθεκτικά βλαστοκύτταρα ποτέ καθιερωθεί λόγω του μηχανισμού περιορισμού πυκνότητας. Τυχόν ανθεκτικά βλαστικά κύτταρα που προκύπτουν κατά τη χορήγηση της θεραπείας αυτής θα έχει κατέστειλε την ανάπτυξη δεδομένου ότι ο πληθυσμός των βλαστικών κυττάρων έχει ήδη φτάσει στο μέγιστο μέγεθος του πληθυσμού της. Σημειώστε ότι ο σύντομο χρονικό διάστημα (πάνελ Α και Β) αναφέρεται σε 500 ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας, ενώ το μακρύ χρονικό διάστημα (πάνελ c και d) αναφέρεται σε 5000 ημέρες από την έναρξη της θεραπείας. Το φάρμακο φαίνεται στα πλαίσια Α και Β δεν μειώνουν σημαντικά τον πληθυσμό των αρχέγονων κυττάρων, και επομένως οποιαδήποτε ανθεκτικά βλαστικών κυττάρων που προκύπτει δεν θα ανασταλεί από το μηχανισμό περιορισμού πυκνότητα και να είναι σε θέση να αποδείξει μια ανθεκτική κλώνο. Ως εκ τούτου, σε σύντομο χρονικό διάστημα, είναι προτιμότερο να αναστέλλει καρκινικά βλαστικά κύτταρα (πάνελ Α και Β), ενώ κατά τη διάρκεια παρατεταμένων χρονικών περιόδων (πάνελ c και d), η στρατηγική αυτή μπορεί να αποτύχει επειδή επιτρέπει τα ανθεκτικά βλαστικά κύτταρα όγκου για να αναπτυχθούν.

πλαίσια α και β εμφανίζουν τον πληθυσμό των κυττάρων του όγκου μετά από 500 ημέρες θεραπείας για δύο διαφορετικούς τύπους θεραπείας. Στον πίνακα Α θεωρούμε μια θεραπεία που μπορεί να στοχεύουν όλους τους τύπους κυττάρων, και πάνελ b θεωρούμε μια θεραπεία που στοχεύει μόνο προγονικά και διαφοροποιημένα κύτταρα. Πάνελ c και d εμφανίζουν τον πληθυσμό των κυττάρων του όγκου μετά από 5000 ημέρες θεραπείας για δύο διαφορετικούς τύπους θεραπείας. Στο πάνελ γ θεωρούμε μια θεραπεία που μπορεί να στοχεύουν όλους τους τύπους των κυττάρων, και στον πίνακα δ θεωρούμε μια θεραπεία που στοχεύει μόνο προγονικών και διαφοροποιημένων κυττάρων. Οι παράμετροι ανάπτυξης προεπεξεργασίας είναι πανομοιότυπα με αυτά στο Σχήμα 2 και του ρυθμού αύξησης των ανθεκτικών κυττάρων είναι ταυτόσημη με εκείνη στο Σχήμα 4. Σε όλες τις τέσσερις ομάδες που θέσαμε

u

= 5 × 10

– 9 και θέτουμε για

i

= 0,1,2. Σε πίνακες Α και C θέτουμε και, και ποικίλει (δηλαδή, το αποτέλεσμα του φαρμάκου επί καρκινικά βλαστικά κύτταρα) κατά μήκος του οριζόντιου άξονα. Σε πάνελ b και d, θέτουμε και, και ποικίλει (δηλαδή, το αποτέλεσμα του φαρμάκου επί προγόνους καρκίνου) κατά μήκος του οριζόντιου άξονα. Στο πάνελ Α και Β, ο κάθετος άξονας αντιστοιχεί στον αριθμό των διαφοροποιημένων κυττάρων καρκίνου μετά από 500 ημέρες θεραπείας, συμπεριλαμβανομένων των ανθεκτικών και ευαίσθητων καρκινικών κυττάρων. Σε πάνελ c και d, ο κάθετος άξονας αντιστοιχεί στον αριθμό των διαφοροποιημένων κυττάρων καρκίνου μετά 5000 ημέρες θεραπείας, συμπεριλαμβανομένων των ανθεκτικών και ευαίσθητων καρκινικών κυττάρων.

Η

Μία μείωση του ποσοστού αποδιαφοροποίηση έχει ευεργετικό αποτέλεσμα, ανεξάρτητα του κυτταρικού τύπου ότι οι στόχοι του φαρμάκου (Εικ. 5). Ωστόσο, σημείωση στο Σχήμα 6δ ότι η ευαισθησία του συστήματος στην παράμετρο αποδιαφοροποίηση μειώνεται με την αύξηση του ποσοστού των γεννήσεων προγονικά,

μια

y

. Μια αύξηση στην παραγωγή των προγονικών κυττάρων οδηγεί σε ένα μεγαλύτερο αριθμό αυτών των κυττάρων, και κατά συνέπεια μια μείωση στο ποσοστό αποδιαφοροποίηση θα πρέπει να ενισχυθεί, προκειμένου να έχει ουσιαστική επίδραση στον πληθυσμό των αρχέγονων κυττάρων.

Πίνακας α θεωρεί ότι η πιθανότητα προ-υπάρχουσες αντίσταση έναντι του ποσοστού αποδιαφοροποίηση

γ

για διάφορους ρυθμούς μετάλλαξης. Χρησιμοποιούμε τα ίδια ποσοστά ανάπτυξης προεπεξεργασίας όπως στο σχήμα 2 και τους ίδιους ρυθμούς ανάπτυξης για τα ανθεκτικά κύτταρα όπως στο Σχήμα 4, και να εξελιχθεί το σύστημα μέχρι να χτυπά ο πληθυσμός του όγκου μέγεθος 10

12 και στη συνέχεια να αξιολογηθεί η πιθανότητα αντίστασης σε ότι ο χρόνος. Πάνελ Β απεικονίζει την απόκριση ενός πληθυσμού όγκου σε ένα φάρμακο, αν υποτεθεί ότι προϋπάρχουσα ανθεκτικά πληθυσμό κυττάρων είναι παρούσα στην αρχή της θεραπείας. Τα ευαίσθητα κύτταρα έχουν τον ίδιο ρυθμό ανάπτυξης όπως στο Σχήμα 2, και το ανθεκτικό κύτταρο έχει τα ίδια ποσοστά αύξησης όπως στο Σχήμα 4.

Η

αποδιαφοροποίηση αυξάνει τον κίνδυνο των προϋπαρχόντων αντίσταση

σε πολλές περιπτώσεις αποτυχίας της θεραπείας λόγω της εξέλιξης της επίκτητης αντοχής, ανθεκτικά κύτταρα είναι παρόντα κατά τη στιγμή της διάγνωσης. Ας μας έτσι συζητήσουμε τέτοια προϋπάρχοντα αντίσταση και οι επιπτώσεις της στην πρόγνωση των ασθενών με καρκίνο (Εικ. 6). Πρώτα μελετάμε την πιθανότητα ανάπτυξης αντοχής πριν από την ανίχνευση. Σύκο. 6a δείχνει ότι καθώς οι αποδιαφοροποίηση ρυθμός αυξάνει, η πιθανότητα προϋπάρχουσα αντίσταση αυξάνει επίσης. Αυτό το αποτέλεσμα προκύπτει επειδή υπάρχουν περισσότερες ευκαιρίες για να προκύψουν ανθεκτικά καρκινικά βλαστικά κύτταρα, αν ένα αυξανόμενο ποσοστό των προγονικών κυττάρων αποδιαφοροποιούνται να γίνουν καρκινικά βλαστικά κύτταρα, καθώς θεωρούμε τη συμβολή της dedifferentiating προγονικών κυττάρων με το συνολικό κίνδυνο της αντίστασης στην πισίνα βλαστικών κυττάρων. Σύκο. 6β εμφανίζει τον αριθμό των κυττάρων του όγκου ως μία συνάρτηση του χρόνου μετά την έναρξη της θεραπείας με την παραδοχή ότι ένας μικρός αριθμός ανθεκτικών κυττάρων είναι παρών κατά τη στιγμή της διάγνωσης. Σημειώστε ότι ο χρόνος μέχρις ότου τα κύτταρα ανθεκτικά προκαλέσει μια ανάκαμψη ασθένεια εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το ρυθμό αποδιαφοροποίηση – όσο μεγαλύτερο το ποσοστό αυτό γίνεται, τόσο πιο γρήγορα ο πληθυσμός καρκινικών κυττάρων αναπηδά λόγω της επέκτασης των ανθεκτικών κυττάρων. Αυτό το εύρημα είναι σύμφωνο με τα αποτελέσματα που παρουσιάζονται στο Σχήμα 4.

Η επιτυχία της θεραπείας με παλλόμενη εξαρτάται από την έκταση της αποδιαφοροποίηση

θεραπεία αντι-καρκίνου συχνά χορηγείται σε παλμούς θεραπεία για τον περιορισμό της τοξικότητας των αυτοί οι παράγοντες. Το πλεονέκτημα των παλμών θεραπείας είναι ότι οι υψηλότερες συγκεντρώσεις του φαρμάκου μπορεί να επιτευχθεί με τη χρήση μιας τέτοιας στρατηγικής, σε σύγκριση με τη συνεχή δοσολογικό σχήμα. Το μειονέκτημα σε παλμική θεραπεία, ωστόσο, είναι ότι κατά τη διάρκεια διαλειμμάτων της θεραπείας, ο πληθυσμός καρκινικών κυττάρων επεκτείνεται εκθετικά και οδηγεί σε αναπηδά καθώς και αυξημένο κίνδυνο επίκτητης αντοχής. Μέχρι τώρα, τα αποτελέσματα της αποδιαφοροποίηση των προγονικών κυττάρων σε ένα βλαστοκύτταρο κατάσταση που μοιάζει δεν έχουν διερευνηθεί σε σχέση με τις στρατηγικές παλμική θεραπεία. μαθηματικό μοντέλο μας είναι χρήσιμο για την αξιολόγηση των επιπτώσεων της παλμικής θεραπείας όσον αφορά την ανάκτηση του πληθυσμού καρκίνου βλαστικών κυττάρων από αποδιαφοροποίηση των προγόνων.

Το σχήμα 7 δείχνει ότι τα υψηλότερα επίπεδα της αποδιαφοροποίηση, δηλαδή ένα μεγαλύτερο ποσοστό

γ

, να οδηγήσει σε μεγαλύτερα αναπηδήσεις του πληθυσμού των καρκινικών κυττάρων κατά τα διαλείμματα της θεραπείας, καθώς και χαμηλότερα επίπεδα εξάντλησης των καρκινικών κυττάρων κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Ως εκ τούτου, η δυνατότητα αποδιαφοροποίηση των προγόνων του καρκίνου καθιστά αλλιώς επιτυχής θεραπεία λιγότερο αποτελεσματική, σε σημείο που να είναι ανεπιτυχής, εάν η ικανότητα των προγονικών κυττάρων για αποδιαφοροποίηση είναι αρκετά μεγάλο. Σύκο.