Αφηρημένο

Ιεραρχική οργανωμένες δομές ιστού, με βλαστικά κύτταρα οδηγούνται διαφοροποίηση των κυττάρων, είναι ζωτικής σημασίας για την ομοιοστατική συντήρηση περισσότερους ιστούς, και αυτή η βασική κυτταρική αρχιτεκτονική είναι πιθανώς ένα κρίσιμο παράγοντα στην ανάπτυξη ενός πολλών μορφών καρκίνου. Εδώ, έχουμε αναπτύξει ένα μαθηματικό μοντέλο της απόκτησης μετάλλαξη να διερευνήσει πώς η απορρύθμιση των μηχανισμών διατήρησης της ομοιόστασης των βλαστικών κυττάρων συμβάλλει στην έναρξη του όγκου. Ένα νέο χαρακτηριστικό του μοντέλου είναι η προσθήκη τόσο εξωγενών και ενδογενών χημικών σηματοδότηση και την αλληλεπίδραση με την κόγχη για τον έλεγχο των βλαστικών κυττάρων αυτο-ανανέωση. Χρησιμοποιούμε το μοντέλο για την προσομοίωση των επιπτώσεων από μια ποικιλία τύπων και αλληλουχιών των μεταλλάξεων και στη συνέχεια να συγκρίνουν και να αντιπαραβάλλουν όλα τα μονοπάτια μετάλλαξη προκειμένου να καθοριστεί ποια παράγουν τα καρκινικά κύτταρα ταχύτερα. Το μοντέλο προβλέπει ότι η σειρά με την οποία οι μεταλλάξεις συμβαίνουν επηρεάζει σημαντικά το ρυθμό της ογκογένεσης. Επιπλέον, η σύνθεση του όγκου ποικίλει για διαφορετικές οδούς μετάλλαξη, έτσι ώστε ορισμένα αλληλουχίες δημιουργούν όγκους που κυριαρχούνται από τα καρκινικά κύτταρα με όλες τις πιθανές μεταλλάξεις, ενώ άλλα αποτελείται κυρίως από κύτταρα που μοιάζουν περισσότερο με τα φυσιολογικά κύτταρα με μόνο ένα ή δύο μεταλλάξεις. Είμαστε επίσης σε θέση να αποδείξει ότι, υπό ορισμένες συνθήκες, υγιή βλαστικά κύτταρα μειώνονται λόγω της μετατόπισης από μεταλλαγμένα κύτταρα που έχουν ένα ανταγωνιστικό πλεονέκτημα στην κόγχη. Τέλος, στην περίπτωση που όλα ομοιοστατική ρύθμιση χάνεται, εκθετική αύξηση του πληθυσμού καρκίνος εμφανίζεται εκτός από την εξάντληση των φυσιολογικών κυττάρων. Αυτό το μοντέλο βοηθά να διευρύνει την κατανόηση του τρόπου απόκτησης μετάλλαξη επηρεάζει τους μηχανισμούς που επηρεάζουν τις αποφάσεις των κυττάρων-τύχη και οδηγεί στην έναρξη των καρκίνων

Παράθεση:. Gentry SN, Τζάκσον TL (2013) ένα μαθηματικό μοντέλο του καρκίνου Stem Cell Driven όγκου Έναρξη: Επιπτώσεις των θέσεων Μέγεθος και Απώλεια Ομοιοστατική ρυθμιστικών μηχανισμών. PLoS ONE 8 (8): e71128. doi: 10.1371 /journal.pone.0071128

Επιμέλεια: Shree Ram Singh, Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 24 Απριλίου, 2013? Αποδεκτές: 28, Ιουνίου του 2013? Δημοσιεύθηκε: 19 Αυγούστου, 2013

Copyright: © 2013 Gentry, Τζάκσον. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Το είναι έργο χρηματοδοτήθηκε εν μέρει από την Grant #: 220020079 /SCS από το Ίδρυμα James S. McDonnell. Καμία πρόσθετη εξωτερική χρηματοδότηση που έλαβε για την παρούσα μελέτη. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Όλα ανθρωπίνων ιστών και οργάνων που αποτελείται από ένα ετερογενές μίγμα κυττάρων, και δεν είναι όλα τα κύτταρα δημιουργούνται εξίσου από την άποψη της στάδιο ανάπτυξής τους και το δυναμικό τους για πολλαπλασιασμό ή /και διαφοροποίηση [1], [2] . Μικρούς πληθυσμούς των σωματικών βλαστικών κυττάρων, τα οποία κάθονται στην κορυφή της ιεραρχίας ιστού και παίζουν κρίσιμο ρόλο στη συντήρηση και την επισκευή των ιστών, έχουν βρεθεί στον εγκέφαλο, μυελό των οστών, τα αιμοφόρα αγγεία, σκελετικό μυ, δέρμα, δόντια, την καρδιά, το έντερο , το ήπαρ, και άλλα (αν όχι όλοι) όργανα και τους ιστούς [3]. Τα κύτταρα αυτά χαρακτηρίζονται από την ικανότητά τους να αυτο-ανανέωση, ή να κάνει πιο βλαστικά κύτταρα, και την ικανότητά τους να παράγουν προγονικά κύτταρα που διαφοροποιούνται, τελικά δημιουργώντας όλες τις τύπους κυττάρων του οργάνου από το οποίο προέρχονται [1], [4]. Σε ιστούς ενηλίκων, υπάρχει μια περίπλοκη ισορροπία μεταξύ των βλαστικών κυττάρων αυτο-ανανέωση και την παραγωγή διαφοροποιημένων απογόνων [5]. Μια στρατηγική με την οποία τα βλαστικά κύτταρα μπορούν να ολοκληρώσουν αυτές τις δύο εργασίες, και να διατηρήσει την ομοιόσταση των ιστών, είναι ασύμμετρη κυτταρική διαίρεση, σύμφωνα με την οποία κάθε βλαστικό κύτταρο διαιρεί για να δημιουργήσει μια κόρη που διατηρεί ιδιότητες βλαστοκυττάρων και μια κόρη που διαφοροποιεί σε ένα προγονικών κυττάρων [5], [ ,,,0],4], [6]. Τα βλαστικά κύτταρα μπορούν επίσης να χρησιμοποιήσουν συμμετρική τμήματα να αυτο-ανανέωση και να δημιουργήσει διαφοροποιημένη απογόνους. Συμμετρικά διαιρέσεις ορίζεται ως η παραγωγή των θυγατρικών κυττάρων που προορίζονται για την απόκτηση της ίδια μοίρα [4]. Δηλαδή, τα βλαστικά κύτταρα μπορούν επίσης να διαιρέσει να παράγουν μόνο βλαστικών κυττάρων κόρες (συμμετρική αυτο-ανανέωση) σε ορισμένα τμήματα και μόνο διαφοροποιημένη κόρες ή προγονικών κυττάρων (συμμετρική διαφοροποίηση) σε άλλους. Κατ ‘αρχήν, τα βλαστικά κύτταρα μπορούν να βασίζονται είτε εντελώς συμμετρικά τμήματα ή σε ένα συνδυασμό των συμμετρικών και ασύμμετρων διαιρέσεων, και η ισορροπία μεταξύ αυτών των δύο τρόπων ελέγχεται από σήματα μικροπεριβάλλον να παράγει κατάλληλο αριθμό των βλαστικών κυττάρων και διαφοροποιημένων κόρες [5], [4 ], [6]. Αυτοί οι τρεις διαφορετικοί τύποι της κυτταρικής διαίρεσης που απεικονίζονται στο Σχήμα 1.

βλαστικά κύτταρα μπορεί συμμετρικά αυτο-ανανέωση για να σχηματίσουν δύο θυγατρικά βλαστοκύτταρα (Α), ασύμμετρα αυτο-ανανέωση για να σχηματίσουν ένα βλαστικό κύτταρο και ένα κύτταρο προγονικών ( Β), ή συμμετρικά διαφοροποιούνται για να σχηματίσουν δύο προγονικά κύτταρα (C).

Η

Ο πολλαπλασιασμός των βλαστικών κυττάρων είναι μια στενά ρυθμισμένη, ακόμη ανταποκρίνεται, διαδικασία, η οποία ελέγχεται από διάφορους μηχανισμούς που δεν είναι πλήρως κατανοητοί. Για παράδειγμα, ορισμένες χημικά σήματα μπορεί να προάγει βλαστοκυττάρων αυτοανανέωσης, ενώ άλλοι κινήσει διαφοροποίηση σε απόκριση στην ανάγκη για επιπλέον ώριμα κύτταρα [4], [7]. Περαιτέρω, τα περιβαλλοντικά ερεθίσματα επηρεάζουν επίσης διαίρεση αρχέγονων κυττάρων [7]. Αλλαγές στο μικροπεριβάλλον έχουν την ικανότητα να μεταβάλλουν τη λειτουργία των βλαστικών κυττάρων και, σε ορισμένες περιπτώσεις, θα μπορούσε να οδηγήσει σε κακοήθεια, έτσι είναι σημαντικό να κατανοήσουμε πώς οι αλληλεπιδράσεις μέσα στην περιβάλλουσα μικροπεριβάλλοντος επηρεάζουν βλαστικά κύτταρα [8].

Η STEM- κυττάρων Niche

Επειδή το ποσοστό των βλαστικών κυττάρων σε υγιείς ιστούς είναι πολύ μικρή, τα κύτταρα αυτά πρέπει να προστατεύονται και διατηρούνται μέσω του αυστηρού κανονισμού. Πιστεύεται ότι ο βλαστικών κυττάρων εξειδικευμένη είναι ζωτικής σημασίας για τις δύο πτυχές [9], [10], [11]. Η θέση μπορεί να θεωρηθεί ως η κλειστής περιοχής σε ένα όργανο που υποστηρίζει τα τμήματα αυτοανανέωσης των βλαστικών κυττάρων. Η θέση αποτελείται από δύο εντοπισμένων κυττάρων σηματοδότησης και μια εξωκυττάρια μήτρα που ελέγχει βλαστικών κυττάρων μοίρα [5], [11]. Ένα από τα εμπόδια στην έρευνα των βλαστικών κυττάρων είναι η ανικανότητα να ανακατασκευάσει επιστημονικώς κόγχες, γεγονός που καθιστά δύσκολη τη διατήρηση βλαστικών κυττάρων in vitro επειδή σήματα από την κόγχη επηρεάζουν την επιβίωση των βλαστικών κυττάρων, αυτο-ανανέωση και διαφοροποίηση [9], [10] , [11].

μέσα ιεραρχικά δομημένη ιστούς, αν τα βλαστικά κύτταρα να μην αυτο-ανανέωση, που διαφοροποιούνται σε πρώιμο προγονικά κύτταρα που είναι υπεύθυνα για την επέκταση του αριθμού και τελικά διαφοροποιούνται σε πλήρως ώριμα κύτταρα που εκτελούν ειδικές λειτουργίες για τον ιστό. Χημική σηματοδότηση μπορεί να επηρεάσει τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των βλαστικών κυττάρων σε διαφορετικούς τύπους απογόνους, όπως απαιτείται. Λαμβάνοντας ως παράδειγμα το σύστημα αιμοποιητικά, αρκετοί παράγοντες διέγερσης αποικιών έχουν ταυτοποιηθεί ότι τα βλαστικά και τα προγονικά αντίκτυπο κυτταρική συμπεριφορά. Η ιντερλευκίνη-3 (IL-3), έχει χρησιμοποιηθεί ως μέρος βλαστικών σχήματα κινητοποίηση κυττάρων και προάγει την επιβίωση και τον πολλαπλασιασμό των αιμοποιητικών προγονικών κυττάρων για την αύξηση της παραγωγής των διαφόρων διαφοροποιημένων απογόνων συμπεριλαμβανομένων μακροφάγων, κοκκιοκυττάρων, ιστιοκύτταρα, μεγακαρυοκύτταρα και ερυθροκύτταρα [12], [13]. Μακροφάγων παράγοντας διέγερσης αποικίας, M-CSF, και διέγερσης αποικίας κοκκιοκυττάρων παράγοντα, G-CSF, προάγει την επιβίωση, τον πολλαπλασιασμό και διαφοροποίηση των ώριμων και προδρόμων μακροφάγων και κοκκιοκυττάρων αντίστοιχα [12], [14].

Ο βλαστοκυττάρων κόγχη περιλαμβάνει επίσης κυτοκίνες που βρίσκονται στο μικροπεριβάλλον. Πολλές πρωτεΐνες που σχετίζονται με τη συντήρηση και τη διαφοροποίηση των βλαστικών κυττάρων, και οι επιστήμονες έχουν αρχίσει πρόσφατα τον προσδιορισμό αυτών των μορίων και των λειτουργιών τους. Για παράδειγμα, η έκφραση του Notch, μία διαμεμβρανική πρωτεΐνη που χρησιμοποιείται στην κυττάρου-προς-κύτταρο επικοινωνία, μπορεί να προάγει βλαστοκυττάρων ηρεμία, και οι ιντεγκρίνες μπορεί να επηρεάσουν τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ βλαστικών κυττάρων και της εξωκυττάριας μήτρας [9]. Η προαγωγική της ανάπτυξης Wnt οικογένεια πρωτεϊνών επικρατούν κατά τη διάρκεια της εμβρυογένεσης και μπορεί να παίζει κάποιο ρόλο στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και διαφοροποίηση [9]. Ανεξαρτησία από τον έλεγχο των θέσεων σηματοδότησης οδηγεί σε καρκίνο, η οποία αποτελεί περαιτέρω απόδειξη ότι η θέση είναι ζωτικής σημασίας για τη διατήρηση της ισορροπίας των ιστών. Απώλεια ογκοκατασταλτικών PTEN προκαλεί κινητοποίηση HSC και λευχαιμία [15]. Μεταβολή στην ισορροπία μεταξύ του αντι-αυξητικού morphongenic πρωτεΐνη οστού, ΒΜΡ, και σηματοδότηση Wnt προωθεί tumorigensis [16], [15]. Ως εκ τούτου, είναι σαφές ότι οδών σηματοδότησης στην κόγχη διαμεσολαβούν την ομοιόσταση των ιστών.

καρκινικά βλαστικά κύτταρα

Η συνειδητοποίηση ότι οι καρκίνοι μπορούν να βασίζονται σε καρκινικά κύτταρα-κίνηση που μοιράζονται πολλά χαρακτηριστικά των κανονικών βλαστοκυττάρων έχει άλλαξε την προοπτική για την προέλευση του και στρατηγικές θεραπείας για την νεοπλασματική νόσο. έχουν καρκίνο βλαστοκύτταρα (ΚΕΠ) ορίστηκε ως κύτταρα εντός ενός όγκου που διαθέτουν την ικανότητα να αυτο-ανανέωση και να προκαλέσουν τα ετερογενή καταγωγές των καρκινικών κυττάρων που περιλαμβάνουν τον όγκο [17]. Η υπόθεση καρκίνος βλαστικών κυττάρων υποδηλώνει ότι κακοήθη ανάπτυξη οδηγείται από ένα υποπληθυσμό, ογκογενή κύτταρα stem-όπως [18], και ότι αυτά τα κύτταρα είναι υπεύθυνα για την ανάπτυξη του όγκου, την αντοχή, και την επανάληψη [19]. Αυτά τα καρκινικά βλαστικά κύτταρα μπορεί να προκύψουν από μεταλλάξεις σε βλαστικά κύτταρα ή από πρώιμους προγόνους που έχουν αποκτήσει χαρακτηριστικά βλαστικών κυττάρων [20]. Καρκίνος βλαστικά κύτταρα έχουν πλέον ταυτοποιηθεί σε όγκους του μαστού, του εγκεφάλου, του παχέος εντέρου, και το αίμα, μεταξύ άλλων [21], [22], [23], [24], [25], [19]. Με τη διατήρηση τουλάχιστον μερικές από τις ιδιότητες του ιστού προέλευσής τους, ΚΕΠ δημιουργούν όγκους που μοιάζουν φαινοτυπικά καταγωγή τους, είτε από τη μορφολογία ή με έκφραση των γονιδίων ιστο-ειδική. Ωστόσο, αυτό που διακρίνει καρκινικό ιστό από τον κανονικό ιστό είναι η απώλεια της ομοιοστατικών μηχανισμών που διατηρούν φυσιολογικό αριθμό κυττάρων, και μεγάλο μέρος αυτής της ρύθμισης κανονικά συμβαίνει στο επίπεδο των βλαστικών κυττάρων [26].

Εκτός από την παροχή μια κομψή μοντέλο για καρκινογένεση, η υπόθεση CSC δημιουργεί αρκετές σημαντικές πειραματικές και κλινικές επιπτώσεις. Κατ ‘αρχάς, αν υπάρχει ένας πληθυσμός από βιολογικά μοναδικό ΚΕΠ, τότε τα καρκινικά κύτταρα στερούνται τις ιδιότητες των βλαστικών κυττάρων δεν θα είναι σε θέση να ξεκινήσει αυτο-πολλαπλασιασμού όγκων, ανεξάρτητα από το καθεστώς της διαφοροποίησης τους ή πολλαπλασιαστική ικανότητα [26]. Επιπλέον, η ύπαρξη της CSC έχει την κλινική επίπτωση ότι η θεραπευτική αγωγή θα απαιτήσει την πλήρη εξάλειψη του πληθυσμού CSC. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν μια αρχική ανταπόκριση στη θεραπεία μπορεί τελικά υποτροπιάζουν ακόμη και αν ένας μικρός αριθμός των ΚΕΠ επιβιώσουν. Από την άλλη πλευρά, στοχευμένες θεραπείες που εξαλείφουν τον πληθυσμό CSC προσφέρουν τη δυνατότητα για θεραπεία. Λαμβάνοντας υπόψη αυτή η υπόσχεση, δεν είναι έκπληξη το γεγονός ότι η υπόθεση CSC έχει προσελκύσει τόση προσοχή τα τελευταία χρόνια [26].

Λόγω της δυσκολίας της απομόνωσης και τη μελέτη βλαστικών κυττάρων πειραματικά, μαθηματική μοντελοποίηση μπορεί να παράσχει περαιτέρω διορατικότητα στο αναπτυξιακή δυναμική που εμπλέκονται κατά τη διάρκεια της ογκογένεσης σε ιεραρχική ιστό και μπορεί να ρίξει φως σχετικά με τις δυνατότητες των στοχευμένων θεραπειών βλαστοκυττάρων.

Προηγούμενη Μαθηματικά μοντέλα

για δεκαετίες, έχουν μαθηματικά μοντέλα έχουν χρησιμοποιηθεί για να βοηθήσει στην αντιμετώπιση ορισμένων από τα πιο πιεστικά ζητήματα που σχετίζονται με την ανάπτυξη του όγκου. Για παράδειγμα, είναι γνωστό ότι ο καρκίνος είναι μια διαδικασία πολλών σταδίων στην οποία σωματικές μεταλλάξεις συσσωρεύονται να κινήσει κακοήθειας [27], [28] και μαθηματική μοντελοποίηση παρέσχε οξυδερκείς πληροφορίες σχετικά με αυτές τις μεταλλαξιογόνες οδών. Ειδικότερα, μοντελοποίηση βοήθησε να αναδείξει όπου μεταλλάξεις πιο αύξηση των κυττάρων γυμναστήριο, καθορίσει ποιες μεταλλάξεις επιταχύνει εμφάνιση και εξέλιξη του καρκίνου, και να προβλέψει την παραγγελία για απόκτηση μετάλλαξη σε συγκεκριμένες κακοήθειες. Τα υπάρχοντα μοντέλα των κυττάρων με γνώμονα την ανάπτυξη του όγκου καρκινικά βλαστικά έχουν χρησιμοποιηθεί διακριτά [29] πλησιάζει? συνηθισμένο [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38] και της μερικής [39], [40] διαφορικών εξισώσεων? και υβριδικά-κυτταρικά μοντέλα αυτόματο [41], [42]. Τα περισσότερα από αυτά τα μοντέλα επικεντρώνονται στη δυναμική ανάπτυξη και τις επιπτώσεις της θεραπείας όγκων με φαινοτυπικά διαφορετικά, ιεραρχικά δομημένη κυτταρικών πληθυσμών, αντί να ασχοληθούμε με τις οδούς μετάλλαξη που οδηγούν σε αυτό το ετερογενές μίγμα κυττάρων. Η παραγγελία για απόκτηση μετάλλαξη επηρεάζει πιθανόν το ρυθμό των κακοήθων νεοπλασιών και Spencer et al. αναπτύξει ένα μαθηματικό μοντέλο, που αποτελείται από ένα σύστημα διαφορικών εξισώσεων για να διερευνήσει ποια οδός υποκίνησε την ανάπτυξη ταχύτερη όγκου [31]. Χαλαρά με βάση τα δεδομένα του καρκίνου του μαστού, το μοντέλο τους προέβλεψε ότι φοροδιαφυγής της απόπτωσης, που ακολουθείται από αυξημένη αντιγραφή, στη συνέχεια, την αγγειογένεση, στη συνέχεια, γενετική αστάθεια αποτέλεσε την ταχύτερη διαδρομή προς τον καρκίνο. Το μοντέλο τους, ωστόσο, δεν παρακολουθείτε πραγματικά τη διαδοχική σειρά με την οποία αποκτήθηκαν μεταλλάξεις. Για παράδειγμα, τα κύτταρα με τα δύο την ικανότητα να αποφύγει απόπτωση και να αυξήσουν το δυναμικό πολλαπλασιασμού τους συλλογικά συνδυάζονται στο ίδιο υποπληθυσμό και η ιστορική τάξη της μετάλλαξης δεν διακρίθηκε. Δεδομένου ότι τα κύτταρα με τη μετάλλαξη για φοροδιαφυγή απόπτωσης ξεπέρασε όλες τις άλλες πληθυσμών που εκφράζουν μόνο μία μετάλλαξη, θεωρήθηκε ότι αυτή ήταν η πρώτη εκδήλωση στο γρηγορότερο ακολουθία. Παρόμοιοι υπολογισμοί που συνάπτεται μετά μετασχηματισμούς για να καθορίσει την ταχύτερη διαδρομή, αγνοώντας τη συγκεκριμένη σειρά των μεταλλαξιογόνων γεγονότα.

Για να διαμορφώσει ειδικά multi-βήμα ογκογένεση στο στήθος, Enderling et al. ανέπτυξε ένα μοντέλο που ενσωματώνει την προσέγγιση πολλαπλών βημάτων του Spencer et al. για μια συγκεκριμένη αλληλουχία μετάλλαξη [34]. βλαστικών κυττάρων μαστού αποκτήθηκε διαδοχικά δύο μεταλλάξεις να χτυπήσει ένα ογκοκατασταλτικό γονίδιο, που ακολουθείται από δύο επιπλέον μεταλλάξεις που αφαιρείται ένα δεύτερο ογκοκατασταλτικό γονίδιο. Τα κύτταρα που είχαν χάσει τελείως και τα δύο αλληλόμορφα ογκοκατασταλτικό γονίδιο θεωρήθηκαν τα καρκινικά βλαστικά κύτταρα. Επιπλέον, οι συγγραφείς περιλαμβάνονται ακτινικά συμμετρική χωρικές πτυχές για την προσομοίωση της ανάπτυξης του όγκου. Ως αποτέλεσμα, οι πληθυσμοί μη καρκινικό κύτταρο μοντελοποιήθηκαν με συνήθων διαφορικών εξισώσεων, ενώ τα καρκινικά κύτταρα μοντελοποιηθεί με μια μερική διαφορική εξίσωση που εξαρτιόταν τόσο από το χρόνο και ένα μονοδιάστατο χώρο μεταβλητή. Αυτό το μοντέλο προέβλεψε ότι, προκειμένου να δημιουργήσει έναν όγκο εντός του κλινικά παρατηρούμενη χρόνο, είτε μεταλλάξεις έχουν αποκτηθεί πριν από την εφηβεία που κάνουν τα κύτταρα προδιάθεση για τη συσσώρευση επιπλέον μεταλλάξεις ή γενετική αστάθεια εμφανίζεται νωρίς.

Πολλά μοντέλα έχουν αναπτυχθεί που τονίζουν την σημασία της γενετικής αστάθειας στον καρκίνο έναρξη της διαδικασίας. Τα μοντέλα αυτά αποδεικνύουν ότι η γενετική αστάθεια προωθεί την ταχύτερη ανάπτυξη του όγκου. Beckman και Loeb χρησιμοποίησε ένα ντετερμινιστικό μοντέλο για να υπολογίσει την πιθανότητα ότι ένα κύτταρο θα εξελιχθούν σε καρκινικά με βάση τη σειρά με την οποία αποκτήθηκε το φαινότυπο μεταλλάκτη [35]. Κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η γενετική αστάθεια παρέχει το μεγαλύτερο πλεονέκτημα όταν συμβαίνει ως αρχική μεταλλαξιογόνες εκδήλωση και γίνεται όλο και πιο σημαντική σε εξαιρετικά πολλαπλασιαστικές ιστούς. Τα αποτελέσματά τους επιβεβαιώνουν εκείνα της Michor et al., ο οποίος διαπίστωσε ότι χρωμοσωμική αστάθεια είναι πιθανό ένα πρώιμο γεγονός στην έναρξη του καρκίνου του παχέος εντέρου [32], [33].

Για να αποδείξει το ανταγωνιστικό πλεονέκτημα των κυττάρων μεταλλάκτη σε σχέση με αυτές που δεν είναι ασταθής, Komarova και Wodarz ανέπτυξε ένα διαφορικές εξισώσεις μοντέλο που αντιπαραβάλλεται την καταλληλότητα αυτών των δύο τύπων κυττάρου [30]. Αυτή η μελέτη υπέθεσαν ότι τα κύτταρα μεταλλάκτη δεν πρέπει απαραίτητα να επεκταθεί ταχύτερα από σταθερό κυττάρων κατά τη διάρκεια της απόκτησης μετάλλαξη. Για παράδειγμα, το μέγεθος του ρυθμού μετάλλαξης και η έκταση στην οποία αποπτωτικές σημεία ελέγχου παραμένουν ανέπαφα με την επίδραση αν η μεταλλάκτη ή σταθερό φαινότυπο ευνοείται. Ως εκ τούτου, καταλήγουν γενετική αστάθεια είναι πιο ογκογόνο όταν προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος είναι ήδη απελευθερωθεί.

Είναι σαφές ότι η παραγγελία για απόκτηση μετάλλαξη επηρεάζει τη δυναμική του όγκου. Τα μοντέλα πολλαπλών βημάτων που αναφέρονται εδώ δεν εξετάζουν πώς ιεραρχική οργάνωση μπορεί να επηρεάσει τα μονοπάτια που οδηγούν σε καρκινογένεση. Λόγω της μακροζωίας και αυξημένη πολλαπλασιαστικό δυναμικό των βλαστικών κυττάρων σε σύγκριση με τελικά διαφοροποιημένα κύτταρα, είναι λογικό να προτείνουμε ότι τα μετασχηματισμένα βλαστικά κύτταρα είναι πιο ικανή να πολλαπλασιαστικού κακοήθειας. Ως αποτέλεσμα, διαχωριζόμενα στέλεχος, προγονικών και διαφοροποιημένων κυττάρων σε πολλαπλών σταδίων μοντέλα μπορούν να παράγουν τα ακριβέστερα αποτελέσματα απόκτησης μετάλλαξης σε ιεραρχική ιστό.

Χρησιμοποιώντας ένα απλό διακριτό μαθηματικό μοντέλο, Tomlinson και Bodmer αποδειχθεί ότι μεταλλάξεις στις επίπεδο των βλαστικών κυττάρων ήταν πιο σημαντική για την προώθηση της κακοήθειας [29]. Υποστήριξαν ότι η επέκταση θα μπορούσε να προκύψει από την αποτυχία της απόπτωσης ή μπλοκ της διαφοροποίησης και όχι αχαλίνωτη πολλαπλασιασμό. Επιπλέον, ήταν σε θέση να καταδείξει τη σημασία της ενσωμάτωσης ιεραρχίας ιστού σε μοντέλα καρκίνου, γιατί μεταλλάσσεται προγόνους και διαφοροποιημένα κύτταρα δεν ήταν σε θέση να προκαλέσει εκθετική αύξηση, σε αντίθεση με μεταλλαγμένα βλαστικά κύτταρα. Το μοντέλο αναπτύχθηκε πρώτα για την προσομοίωση ένα κανονικό σύστημα στην ομοιόσταση. Οι προβλέψεις των καρκινικών κυττάρων έγιναν με βάση τη διακύμανση των παραμέτρων του μοντέλου, έτσι δεν μελετήθηκε η ίδια η διαδικασία της απόκτησης μετάλλαξης.

Για να μοντελοποιήσουμε την υπόθεση του καρκίνου των βλαστικών κυττάρων σε νευρικά όγκους, Ganguly και Puri δημιούργησε ένα ντετερμινιστικό μοντέλο ογκογένεση που διαμερισματοποιημένο στέλεχος, προγονικών και διαφοροποιημένα κύτταρα όπως επίσης και μεταλλαγμένα αντίστοιχά τους [43]. Σε αυτό το μοντέλο, τα βλαστικά και προγονικά κύτταρα θα μπορούσαν να γίνουν καρκινικά κύτταρα μέσω της απόκτησης ενός μετάλλαξη, οπότε δεν είχαν διερευνηθεί ρητά τα μονοπάτια πολλαπλών βημάτων για την έναρξη του καρκίνου. Το μοντέλο προέβλεψε ότι οι μεταλλάξεις συμβαίνουν σε βλαστικά κύτταρα είχαν μεγαλύτερη επίδραση επί ογκογένεση από μεταλλάξεις σε προγόνους. Επιπλέον, με την ενσωμάτωση ρυθμιστικών μηχανισμών ανάδρασης μεταξύ των διαφόρων πληθυσμών κυττάρων, προτάθηκε ότι επαναλήφθηκε ζημία σε ώριμα κύτταρα, όπως επαναλαμβανόμενες ακτινοβολία, θα μπορούσε να προωθήσει τον πολλαπλασιασμό των βλαστικών κυττάρων, η οποία με τη σειρά της θα μπορούσε να αυξήσει την απόκτηση μετάλλαξη. Αυτό το μοντέλο είναι ένα καλό παράδειγμα της ογκογένεσης σε οργανωμένες ιεραρχικά ιστού και τονίζει την επίδραση των μεταλλάξεων σε βλαστικά κύτταρα, αλλά δεν διερευνήσει τη διαδοχική σειρά της απόκτησης μετάλλαξη που προάγει τον καρκίνο.

Για να προσομοιωθεί το στέλεχος του καρκίνου κύτταρο υπόθεση μαθηματικά, είναι αναγκαίο να μοντέλο καρκίνου βλαστικών κυττάρων ως διακριτή υποπληθυσμός από άλλα κύτταρα του όγκου. Επιπλέον, η ιεραρχία ιστών πρέπει να θεωρούνται, λόγω στελέχους, προγονικά, και διαφοροποιημένα κύτταρα έχουν πολύ διαφορετικές ιδιότητες. Στο έγγραφο αυτό, έχουμε αναπτύξει ένα μαθηματικό μοντέλο της απόκτησης μετάλλαξη σε ένα φυσιολογικό, ιεραρχική ιστό και να χρησιμοποιούν το μοντέλο για να διερευνήσει τον τρόπο με απορρύθμιση των μηχανισμών διατήρησης της ομοιόστασης των ιστών, συμβάλλει στον καρκίνο. Για κάθε μονοπάτι μετάλλαξη θεωρείται, ορίζουμε την έναρξη της κακοήθειας ως ο χρόνος κατά τον οποίο σχηματίζεται η πρώτη καρκίνος των βλαστικών κυττάρων, και αυτό με τη σειρά του χρησιμοποιείται για να καθορίσει την ταχύτερη οδός για ογκογένεση. Είναι σημαντικό, το μοντέλο προβλέπει ότι η σειρά με την οποία οι μεταλλάξεις αποκτήσει σημαντικά τη σύνθεση επιπτώσεις του όγκου και υπαγορεύει το ρυθμό σχηματισμού όγκων.

Υλικά και Μέθοδοι

Ακριβώς όπως ιεραρχική δομή επηρεάζει τη διαδικασία πολλαπλών σταδίων της ογκογένεσης, μηχανισμών που διέπουν την ομοιόσταση των ιστών μπορεί επίσης να επηρεάσει σημαντικά τον καρκίνο δυναμική της ανάπτυξης. Προκειμένου να διερευνηθεί η διαδοχική απόκτηση των μεταλλάξεων που κινεί τον καρκίνο σε μια ιεραρχική ιστό βάσει του κανονισμού αιμοστατική, έχουμε αναπτύξει ένα μαθηματικό μοντέλο που παρακολουθεί την κανονική και μεταλλαγμένο στέλεχος και διαφοροποιημένα κύτταρα.

Ανάπτυξη Μοντέλο

να εξετάσει τρεις κατηγορίες των σημειακών μεταλλάξεων? δηλαδή, εκείνοι που απορρύθμισης πολλαπλασιασμό, να οδηγήσει σε φοροδιαφυγή της απόπτωσης, και να ενισχυθεί η γενετική αστάθεια. Αυτοί οι τύποι των μεταλλάξεων πιθανόν εμπλέκονται στα πρώιμα στάδια του καρκίνου, ενώ μεταλλάξεις που προκαλούν την αγγειογένεση και μετάσταση είναι πιθανό αποκτηθεί σε μεταγενέστερα στάδια, αφού ο όγκος έχει μεγαλώσει πέρα ​​από ένα ορισμένο όριο μεγέθους [28]. Το μαθηματικό μοντέλο, ως εκ τούτου, αποτελείται από οκτώ συνήθων διαφορικών εξισώσεων που εκπροσωπούν βλαστικών και διαφοροποιημένων κυττάρων με μεταλλάξεις σε 0,1,2, ή 3 από τις κατηγορίες που περιγράφονται ανωτέρω, και? αντίστοιχα. Κανονική βλαστικών κυττάρων, αποκτά την πρώτη μετάλλαξη τους στο ρυθμό, οπότε καθίστανται κύτταρα. Ομοίως, τα κύτταρα αποκτούν την δεύτερη μετάλλαξη στο ρυθμό για να γίνουν τα κύτταρα, και τα κύτταρα αποκτούν την τρίτη μετάλλαξη στο ρυθμό για να γίνει κύτταρα. Τα βλαστικά κύτταρα είναι η πηγή για διαφοροποιημένα κύτταρα μέσω ασύμμετρη και συμμετρική τμήματα διαφοροποίηση. Ενδιάμεσο πληθυσμούς προγονικών κυττάρων δεν μοντελοποιούνται ρητά. Αντ ‘αυτού, η παρουσία τους λογίζεται μέσω ενός παράγοντα ενίσχυσης, η οποία ενσωματώνει το μέσο αριθμό των απογόνων που προκύπτουν από τη διαφοροποίηση ενός πρόδρομου κυττάρου με μεταλλάξεις, καθώς και το ποσοστό της διαίρεσης των κυττάρων αυτών. Τελικά διαφοροποιημένα κύτταρα δεν μπορούν να ολοκληρώσουν περαιτέρω διαιρέσεις ούτε μπορούν να μεταλλάσσονται? Ως εκ τούτου, τα βλαστικά κύτταρα είναι τα μόνα κύτταρα που μπορούν να αποκτήσουν πρόσθετες μεταλλάξεις. Μία σχηματική της ροής των κυττάρων από το ένα στο άλλο πληθυσμό φαίνεται στο Σχήμα 2.

Τα βλαστικά κύτταρα αποκτούν μεταλλάξεις με μικρή πιθανότητα κατά τη διάρκεια κάθε διαίρεσης και να περάσει σε μεταλλάξεις στους απογόνους τους. Τελικά διαφοροποιημένα κύτταρα είναι πλήρως ώριμο, και ως εκ τούτου, δεν διαιρούνται και αποκτούν πρόσθετες μεταλλάξεις.

Η

Τα βλαστικά κύτταρα σε κάθε κατηγορία πληθυσμού () πολλαπλασιάζονται με ρυθμό. Εμείς υποθέσουμε ότι κάθε βλαστικών κυττάρων συναντά μία από τις τέσσερις μοίρες κατά τη διάρκεια κάθε κατηγορία: συμμετρική αυτο-ανανέωση, ασύμμετρη αυτο-ανανέωση, συμμετρική διαφοροποίηση δέσμευση και την απόπτωση. Τα βλαστικά κύτταρα συμμετρικά αυτο-ανανέωση με πιθανότητα, η οποία αυξάνει την πισίνα βλαστικών κυττάρων από έναν. Τα βλαστικά κύτταρα ασύμμετρα αυτο-ανανέωση με πιθανότητα, η οποία δεν αλλάζει την πισίνα βλαστικών κυττάρων, αλλά αυξάνει την πισίνα προγονικών της κατηγορίας πληθυσμού κατά ένα. Τα βλαστικά κύτταρα συμμετρικά διαφοροποιούνται με πιθανότητα, η οποία μειώνει την πισίνα βλαστικών κυττάρων από ένα και αυξάνει την πισίνα προγονικών της κατηγορίας του πληθυσμού από τα δύο. Τέλος, τα βλαστικά κύτταρα πεθαίνουν με πιθανότητα, και ως εκ τούτου προκύπτει ότι. Υποτίθεται σε αυτό το μοντέλο που τα βλαστικά κύτταρα σημειώνονται μόνο για το θάνατο ή τη διαφοροποίηση, ως αποτέλεσμα της διαίρεσης, αν και οι εξισώσεις μοντέλο θα μπορούσε εύκολα να τροποποιηθεί ελαφρώς για να καταστεί δυνατή η διαίρεση ανεξάρτητη διαφοροποίηση και απόπτωση. Οι μαθηματικές εξισώσεις του μοντέλου που περιγράφεται στις υποενότητες που ακολουθούν.

Stem Εξισώσεις κυττάρων

Θα ξεκινήσω απορρέουν εξισώσεις για την πισίνα βλαστικών κυττάρων, η οποία περιλαμβάνει κύτταρα που έχουν 0,1,2, ή 3 μεταλλάξεις. (1)

Ο πρώτος όρος στο (1), το οποίο περιγράφει συμμετρικές αυτο-ανανέωση, ενσωματώνει τόσο την αύξηση του πληθυσμού λόγω της συμμετρικής αυτο-ανανέωση (δηλαδή,) και η μείωση του πληθυσμού οφείλεται σε μεταλλάξεις που συμβαίνουν κατά τη διάρκεια της συμμετρικής αυτο-ανανέωσης (δηλαδή). Σημειώστε ότι αν, πράγμα που σημαίνει ότι οι μεταλλάξεις δεν είναι δυνατό, οι πισίνας βλαστικών κυττάρων αυξάνεται κατά ένα με πιθανότητα λόγω της συμμετρικής αυτο-ανανέωσης και μειώνεται κατά ένα με πιθανότητα λόγω της διαφοροποίησης και του θανάτου? αντίστοιχα. Όπου, όπως εάν έτσι ώστε μεταλλάξεις είναι εγγυημένα με κάθε διαίρεση, η πισίνα των βλαστικών κυττάρων θα μειωθεί αναπόφευκτα. (2) (3)

Οι πρώτοι τέσσερις όροι στις εξισώσεις (2) και (3) για τα βλαστικά κύτταρα με ένα ή δύο μεταλλάξεις είναι ανάλογες με εκείνες στην εξίσωση (1). Οι δύο τελευταίοι όροι περιγράφουν την παραγωγή και, ως αποτέλεσμα των μεταλλάξεων που έχουν συμβεί στην και πληθυσμούς? αντίστοιχα. (4)

Τέλος, τα βλαστικά κύτταρα που έχουν αποκτήσει τα τρία μεταλλάξεις δημιουργούνται από μεταλλάξεις που έχουν συμβεί στον πληθυσμό. Τα κύτταρα αυτά μπορούν στη συνέχεια μόνο αυτο-ανανέωση (συμμετρικά ή ασύμμετρα), διαφοροποίηση, ή να πεθάνουν.

Διαφοροποιημένες Εξισώσεις τηλέφωνα

Τα βλαστικά κύτταρα, τόσο φυσιολογικά και μεταλλαγμένα, να οδηγήσει σε διαφοροποιημένα κύτταρα με αυτά τα ίδια ιδιότητες. Τελικά διαφοροποιημένα κύτταρα δεν μπορούν να διαιρεθούν ή να μεταλλάσσονται? είναι απλά παράγονται από βλαστικά κύτταρα και τη στιγμή που έχουν ζήσει φυσικό τους ζωής, πεθαίνουν. Η εξίσωση για τον πληθυσμό των διαφοροποιημένων κυττάρων χωρίς μεταλλάξεις δίνεται στο (5). (5)

Οι δύο πρώτοι όροι στην εξίσωση (5) αντιπροσωπεύει την παραγωγή των φυσιολογικών τελικά διαφοροποιημένα κύτταρα μέσω τόσο της διαφοροποίησης και ασύμμετρη αυτο -renewal των φυσιολογικών αρχέγονων κυττάρων και της τρίτης όρος περιγράφει φυσικό κυτταρικό θάνατο. (6) (7)

Οι τρεις πρώτοι όροι στις εξισώσεις (6) και (7) για διαφοροποιημένα κύτταρα με ένα ή δύο μεταλλάξεις είναι ανάλογες με εκείνες στην εξίσωση (5). Οι δύο τελευταίοι όροι περιγράφουν την παραγωγή και, ως αποτέλεσμα των μεταλλάξεων που έχουν συμβεί στην και πληθυσμούς? αντίστοιχα. (8)

Τέλος, τα τελικά διαφοροποιημένα κύτταρα και με τις τρεις μεταλλάξεις που δημιουργούνται από i) διαφοροποίηση και ασύμμετρη αυτο-ανανέωση των βλαστικών κυττάρων και με τις τρεις μεταλλάξεις και ii) μεταλλάξεις που έχουν συμβεί στον πληθυσμό. Και πάλι, στις εξισώσεις (5) – (8), είναι ο παράγοντας ενίσχυσης που ενσωματώνει το μέσο αριθμό των απογόνων που προκύπτουν από τη διαφοροποίηση ενός πρόδρομου κυττάρου με μεταλλάξεις, καθώς και το ποσοστό της διαίρεσης των κυττάρων αυτών. Υποτίθεται ότι τα κύτταρα μπορούν να αποκτήσουν μόνο μία μετάλλαξη σε μια στιγμή. Κύτταρα με μεταλλάξεις μπορεί να τροποποιήσει οποιαδήποτε από τις παραμέτρους του μοντέλου, ανάλογα με το ποια μετάλλαξη αποκτάται, ως εκ τούτου κάθε παράμετρος συμβολίζεται με ένα i-δείκτης για να επιτρέψει αυτές οι τιμές να διαφέρουν από την αρχική τιμή.

Όλες οι προσομοιώσεις αρχίσει με και , οι οποίες προσδιορίστηκαν με τη λειτουργία του μοντέλου σε σταθερή κατάσταση από το σημείο εκκίνησης μιας ενιαίας μη μεταλλαγμένο βλαστικών κυττάρων. Όλα τα μεταλλαγμένα πληθυσμούς κυττάρων (βλαστικών και διαφοροποιημένη) ξεκινούν από το μηδέν.

Πιθανότητες της Διεύθυνσης Βλαστικών Κυττάρων

Υποθέτουμε ότι οι πιθανότητες για τη διαίρεση των βλαστικών κυττάρων δεν είναι σταθερές, αλλά ρυθμίζονται από χημικά σηματοδότησης και του περιβάλλοντος (εξειδικευμένη) περιορισμούς [44], [45], [5], [4]. Εμείς υποθέσουμε ότι οι πιθανότητες για τη διαίρεση των βλαστικών κυττάρων έχουν την ίδια λειτουργική μορφή για όλους τους πληθυσμούς βλαστικών κυττάρων? Ως εκ τούτου, όταν συμβαίνουν μεταλλάξεις, οι λειτουργικές μορφές δεν αλλάζουν, μόνο οι παράμετροι αυτές είναι ποικίλες. (9) (10) (11)

Πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι συμμετρικό αυτο-ανανέωση των βλαστικών κυττάρων μπορεί να ελεγχθεί τόσο από εξωγενείς και ενδογενείς χημική σηματοδότηση [44], [45], [5], [4]. Ορισμένες περιβαλλοντικές νύξεις μπορεί να προάγει την αυτο-ανανέωση, ενώ άλλοι την προώθηση της διαφοροποίησης. Παρομοίως, οι πρωτεΐνες που παράγονται εντός του κυττάρου μπορεί να επηρεάσει το πώς ένα βλαστοκύτταρο χωρίζει με αυτοκρινή τρόπο. Η λειτουργία Hill στην εξίσωση χρησιμοποιείται για να περιγράψει την επίδραση της χημικά σήματα σχετικά με την πιθανότητα της συμμετρικής αυτο-ανανέωση. Αυτή η λειτουργική μορφή έχει χρησιμοποιηθεί σε προηγούμενες μαθηματικά μοντέλα της αιμοποίησης και μπορεί να προέρχεται από την κινητική δέσμευσης συνδέτη υποδοχέα [46], [47]. Υποτίθεται ότι τα καρκινικά κύτταρα με όλες τις τρεις μεταλλάξεις () δεν παράγουν σήματα για την αναστολή της συμμετρικής αυτο-ανανέωση, και έτσι παραλείπονται από τη λειτουργία Hill στην. Καθώς ο αριθμός των βλαστικών κυττάρων που παράγουν χημικά σήματα για την αυτο-ανανέωση,, προσεγγίζει το μηδέν, η πιθανότητα συμμετρικών αυτο-ανανέωσης βάσει χημική σηματοδότηση προσεγγίζει την μέγιστη τιμή του ενός. Η παράμετρος μπορεί να ερμηνευθεί ως ο αριθμός των βλαστικών κυττάρων για τα οποία η πιθανότητα συμμετρικών αυτο-ανανέωσης που προκύπτουν από χημική σηματοδότηση είναι ίσο με το ήμισυ. Υψηλότερες τιμές του εκθέτη να αυξήσει την ευαισθησία των βλαστικών κυττάρων για τα χημικά σήματα για συμμετρική αυτο-ανανέωση.

Βλαστικά αλληλεπίδραση των κυττάρων με την εξειδικευμένη είναι επίσης απαραίτητη για τη διατήρηση βλαστική ικανότητα, έτσι την υλικοτεχνική όρο σε συλλαμβάνει τη φυσική συγκράτηση των το μέγεθος θέση στη συμμετρική αυτο-ανανέωση, λόγω του περιορισμένου διαθέσιμου χώρου για βλαστικών κυττάρων τροφή [48]. Τα καρκινικά κύτταρα καταλαμβάνουν χώρο στο εσωτερικό της βλαστοκυττάρων θέση, και ως αποτέλεσμα, τα καρκινικά βλαστικά κύτταρα ενσωματώθηκαν στην υλικοτεχνική όρο. Σημειώστε ότι συμμετρική αυτο-ανανέωση δεν μπορεί να υπερβαίνει, αφού υποτίθεται ότι τα βλαστικά κύτταρα πεθαίνουν με σταθερή πιθανότητα. Για την περαιτέρω επεξήγηση γιατί τόσο της χημικής σηματοδότησης και ελέγχου εξειδικευμένες βρίσκονται σε λειτουργική μορφή για συμμετρική αυτο-ανανέωση, να εξετάσει τη λειτουργία, όπου και, με και να είναι αυθαίρετη θετικές σταθερές. Σημειώστε ότι η επιλογή μας για μοιάζει σε αυτή τη λειτουργία, η χημική σηματοδότηση συμμερίζεται την μορφή της g (x), και η λειτουργία ελέγχου θέση είναι παρόμοια με. Σχήμα 3 οικόπεδα για δύο διαφορετικές τιμές της παραμέτρου,. Στο Σχήμα 3Α, συμμετρική αυτο-ανανέωση είναι πιο περιορισμένη από τη χημική σηματοδότηση από το τμήμα της αγοράς, ενώ το αντίστροφο ισχύει στην Εικόνα 3Β. Σε αμφότερες τις περιπτώσεις, συλλαμβάνει βασικά συστατικά τόσο της λειτουργίας λόφο και την λογιστική συνάρτηση. Σημειώστε ότι είναι μηδέν όταν η θέση είναι πλήρης, πράγμα που συμβαίνει όταν σε αυτό το παράδειγμα, λόγω της διοικητικής μέριμνας όρο, αλλά έχει επίσης την ποιοτική συμπεριφορά, περιλαμβανομένων των αλλαγών σε κοιλότητα, που συνδέονται με τη λειτουργία λόφο λόγω των χημικών σηματοδότηση. Ως αποτέλεσμα, οι δύο λειτουργικές μορφές ενσωματωθεί, προκειμένου να συλλάβει τα δύο χαρακτηριστικά.

Η πιθανότητα συμμετρικών αυτο-ανανέωση ακολουθεί εκείνη της λειτουργίας, η οποία λαμβάνει υπόψη τόσο χημικές αλληλεπιδράσεις και τον έλεγχο εξειδικευμένες. Πιθανότητα βασίζεται αποκλειστικά στην χημική σηματοδότηση δίνεται από τη λειτουργία, και την πιθανότητα βασίζεται αποκλειστικά σε έλεγχο εξειδικευμένες δίνεται από τη λειτουργία.

Η

Η λειτουργία Hill στο αντανακλά τις επιδράσεις των χημικών σημάτων που προωθούν ή να καταστείλει τη διαφοροποίηση ανάλογα με το υπάρχοντος πληθυσμού των ώριμων κυττάρων και έχει χρησιμοποιηθεί σε προηγούμενα μοντέλα των κυκλικών ουδετεροπενίας και των περιοδικών χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας [47], [49]. Σημειώστε ότι τα καρκινικά διαφοροποιημένα κύτταρα δεν είναι πλέον σηματοδότησης σωστά και δεν επηρεάζουν συμμετρική διαφοροποίηση. Επιπλέον, ο όρος εξασφαλίζει δίδεται προτίμηση σε αυτο-ανανέωση επί της διαφοροποίησης σε περιπτώσεις όπου και οι δύο βλαστικών και διαφοροποιημένων κυττάρων εξαντλούνται, έτσι ώστε το σύστημα να μην τίθεται σε κίνδυνο ή σβήνει σε τέτοιες περιπτώσεις [50] Στην εξίσωση για, είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι το μοντέλο δεν κάνει διακρίσεις με βάση το μηχανισμό με τον οποίο επιτυγχάνεται ασύμμετρη διαίρεση. Ο όρος ασύμμετρη κατανομή μπορεί να περιλαμβάνει τμήματα που προκύπτουν από την αθάνατη σκέλος υπόθεση ή τμήματα στα οποία δύο πανομοιότυπα κύτταρα καθορίζουν τις τύχες τους από τα συνθήματα μετά την διαίρεση. Οι τύποι διαίρεση των βλαστικών κυττάρων είναι απλώς ταξινομούνται από την κατάσταση των δύο θυγατρικά κύτταρα κατά το χρόνο της μετέπειτα κατανομή τους.

Υποθέτουμε ότι οι πιθανότητες για τη διαίρεση των βλαστικών κυττάρων έχουν την ίδια μορφή για όλους τους πληθυσμούς βλαστικών κυττάρων. Ωστόσο, η παράμετρος μεταβάλλεται όταν μια μετάλλαξη η οποία επηρεάζει την συμμετρική απάντηση αυτο-ανανέωσης που σχετίζονται με χημικά σηματοδότηση και είναι ποικίλη όταν συμβεί μια μετάλλαξη που επηρεάζει την εξάρτηση ενός βλαστικών κυττάρων για τη θέση.

τιμές των παραμέτρων

Οι τιμές των παραμέτρων για φυσιολογικά και μεταλλαγμένα κύτταρα που παρουσιάζονται στον πίνακα 1. Πίνακας S1 και S2 Πίνακας αναφέρει ρητώς τους παραμέτρους που χρησιμοποιούνται για τρεις από τις έξι οδούς για καθένα από τους τύπους των μεταλλάξεων R εξετάζονται.