Αφηρημένο

Ιστορικό

Η ενδοθηλίνη Α (ΕΤ-Α), συμπεριλαμβανομένων zibotentan και ατρασεντάνη, έχουν προταθεί ως θεραπεία για τον ευνουχισμό ανθεκτική καρκίνο του προστάτη (CRPC). Στόχος μας ήταν να διεξάγει μια μετα-ανάλυση και έμμεση σχέση με την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας των ανταγωνιστών ΕΤ-υποδοχέα για τη θεραπεία της CRPC.

Μέθοδοι

Εμείς συστηματικά αναζήτηση PubMed, EMBASE, η Cochrane Library, και Web of Science από την αρχή έως το Νοέμβριο 2014 έως τον εντοπισμό τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCTs), η οποία αξιολόγησε ανταγωνιστές ΕΤ-υποδοχέα για τη θεραπεία της CRPC. Μετα-ανάλυση διεξήχθη από STATA έκδοση 12.0 του λογισμικού.

Αποτελέσματα

Οκτώ RCT που εντοπίστηκαν, με τη συμμετοχή 6.065 ασθενών. Τα αποτελέσματα της άμεσης σύγκρισης έδειξε ότι σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά στην βελτίωση της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη (PFS), η συνολική επιβίωση (OS), το χρόνο έως την εξέλιξη της νόσου (ΤΤΡ), και το σύνολο των ανεπιθύμητων ενεργειών (ΑΕ) με ΕΤ-Α αγωγή ανταγωνιστή υποδοχέα για CRPC. Τα αποτελέσματα των ανταγωνιστών των υποδοχέων της ΕΤ-Α συν docetaxel έναντι docetaxel μόνη της ήταν παρόμοια. Οι έμμεσες συγκρίσεις έδειξαν ότι δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ zibotentan συν docetaxel έναντι ατρασεντάνη συν docetaxel σε σύγκριση με ντοσεταξέλη ή zibotentan έναντι atrasenta σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στη βελτίωση της PFS, OS, TTP, και το σύνολο των ανεπιθύμητων συμβάντων.

Συμπεράσματα

Δεν υπήρξαν σημαντικά οφέλη για τους ανταγωνιστές ΕΤ-υποδοχέα με ή χωρίς docetaxel στη βελτίωση της PFS, OS, TTP, και η συνολική AES. Και δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ zibotentan και ατρασεντάνη. docetaxel ως μονοθεραπεία θα πρέπει να παραμείνει ως μία από τις κλασικές θεραπείες

Παράθεση:. Qi P, Chen Μ, Zhang Lx, Τραγούδι Rx, Ο ΖΗ, Wang Zp (2015) Μια μετα-ανάλυση και έμμεση σύγκριση της ενδοθηλίνης Μια ανταγωνιστή των υποδοχέων για Ευνουχισμός-Resistant καρκίνο του προστάτη. PLoS ONE 10 (7): e0133803. doi: 10.1371 /journal.pone.0133803

Επιμέλεια: Allen Gao, UC Davis Περιεκτική Κέντρο Καρκίνου, Ηνωμένες Πολιτείες |

Ελήφθη: 5η Μαΐου του 2015? Αποδεκτές: 30 του Ιούνη του 2015? Δημοσιεύθηκε: 20 του Ιούλη 2015

Copyright: © 2015 Qi et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

χρηματοδότηση:.. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν αντικρουόμενα συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του προστάτη (PCA) είναι ο πιο κοινός τύπος των κακοηθών νεοπλασμάτων στους άνδρες στο δυτικό κόσμο. Η Αμερικανική Εταιρεία Καρκίνου (ACS) εκτιμά ότι θα υπάρξουν 220.800 νέες περιπτώσεις του προστάτη και κατ ‘εκτίμηση 27.540 άνθρωποι θα πεθάνουν από την ασθένεια αυτή στις Ηνωμένες Πολιτείες το 2015. συνδεδεμένων ποσοστά θνησιμότητας σε πολλές ανεπτυγμένες χώρες έχουν μειωθεί λόγω των βελτιώσεων στη θεραπεία [ ,,,0],1]. Αντίθετα, η συχνότητα εμφάνισης του προστάτη και των σχετικών ποσοστών θνησιμότητας αυξάνονται σε χώρες της Ασίας, καθώς και χώρες της Ανατολικής Ευρώπης [1,2,3] Κεντρική και.

PCA είναι μια ορμονικά ευαίσθητο νόσου [4] και ανδρογόνων θεραπεία στέρησης (ADT) είναι η πιο κοινή θεραπευτική αγωγή [5]. Δυστυχώς, η πλειονότητα των καρκίνων του προστάτη καθίστανται ορμόνη αναίσθητος και τελικά αναπτύσσουν μεταστάσεις [6]. Ο ευνουχισμός ανθεκτικό καρκίνο του προστάτη (CRPC) έχει κακή πρόγνωση με περιορισμένες θεραπευτικές επιλογές [6]. Προηγούμενη μετα-ανάλυση έδειξε ότι docetaxel που βασίζεται χημειοθεραπεία συνδυασμού για ασθενείς με CRPC είχε καλά αποτελέσματα [7], ωστόσο, όπως ένα σχήμα χημειοθεραπείας έχει μια σχετική τοξικότητα [8]. Νέες θεραπευτικές επιλογές για τους ασθενείς με CRPC απαιτείται για να βελτιώσει την επιβίωση ενώ αποφεύγεται η τοξικότητα που σχετίζεται με τη χημειοθεραπεία [8].

Τα τελευταία χρόνια, οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της ενδοθηλίνης Α (ΕΤ-Α) έχουν προταθεί ως θεραπεία για CRPC . Zibotentan (ZD4054) είναι ένας από του στόματος και επιλεκτική ΕΤ-Α ανταγωνιστής των υποδοχέων της στην ανάπτυξη. Ατρασεντάνη (ΑΒΤ-627) είναι ένα άλλο από του στόματος βιοδιαθέσιμο εκλεκτικός ΕΤ-Α ανταγωνιστού υποδοχέα που αναστέλλει δραστικότητα ΕΤ-1 [9]. Μερικά τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCTs) της ΕΤ-Α ανταγωνιστές των υποδοχέων για τη θεραπεία της CRPC είναι διαθέσιμα σήμερα, ωστόσο, τα αποτελέσματα αυτών των μελετών ήταν ασυνεπής. Επίσης, οι διαφορές αποτελεσματικότητας μεταξύ zibotentan και ατρασεντάνη δεν έχουν σχέση. Μια συστηματική ανασκόπηση από Shao Ν et al. [9] συγκρίνοντας ανταγωνιστές ΕΤ-υποδοχέα με το εικονικό φάρμακο για CRPC πρότεινε ΕΤ-A ανταγωνιστές των υποδοχέων είναι μια ελκυστική επιλογή για τους ασθενείς αυτούς. Ωστόσο, μόνο τέσσερις μελέτες συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση, και η σύγκριση της ΕΤ A-ανταγωνιστές των υποδοχέων και docetaxel δεν πραγματοποιήθηκε. Επιπλέον, οι διαφορές μεταξύ αποτελεσματικότητα zibotentan και ατρασεντάνη δεν ερευνήθηκαν. Η μελέτη μας στοχεύει να συγκρίνει συστηματικά την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της ΕΤ A-ανταγωνιστές των υποδοχέων και εικονικό φάρμακο ή docetaxel. Δεύτερον, μια έμμεση σύγκριση θα διεξαχθεί για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας των διαφορετικά σχήματα ανταγωνιστή που βασίζεται ΕΤ-Α υποδοχέα. Για τις γνώσεις μας, δεν υπήρξε καμία προηγούμενη μετα-ανάλυση σύγκριση αυτών των δύο φαρμάκων.

Υλικά και Μέθοδοι

Τα κριτήρια ένταξης

τυχαιοποιημένες μελέτες που συνέκριναν ανταγωνιστές ΕΤ-υποδοχέα με άλλες παράγοντες για CRPC θεωρήθηκαν επιλέξιμες. Τα επιλεγμένα RCT που πληρούν τα ακόλουθα κριτήρια ένταξης: (1) Οι συμμετέχοντες ≥ 18 ετών, ιστολογικά ή κυτταρολογικά επιβεβαιωθεί CRPC (συμπεριλαμβανομένων των μεταστατικών και μη-μεταστατικών μορφών). (2) RCT ή «τυχαία» αναφέρεται σε ομάδες. (3) Αποτελέσματα: τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS). Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν ο χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου (TTP) και ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ)

Τα κριτήρια αποκλεισμού ήταν: (1). CRPC ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις, ενεργό λοίμωξη, και κλινικά σημαντική ασκίτη ή υπεζωκοτική συλλογή (2) παρέμβαση δεν ήταν ΕΤ-A ανταγωνιστές των υποδοχέων. (3) μελέτες σε ζώα, νομολογία, εκθέσεις, αξιολογήσεις ή μετα-αναλύσεις /συστηματικές ανασκοπήσεις και (4) περιλήψεις ή επιστολές προς τους συντάκτες του περιοδικού.

Δύο σχολιαστές ανεξάρτητα προβληθεί μελέτες σύμφωνα με προκαθορισμένα κριτήρια συμπερίληψης και αποκλεισμού . Οι διαφωνίες επιλύθηκαν κατόπιν διαβουλεύσεων με το ένα τρίτο κριτής.

στρατηγική αναζήτησης

Όλες οι σχετικές RCT που εντοπίστηκαν από την αναζήτηση PubMed (1.966 – 2.014,11), EMBASE.com (1.974 έως 2014,11), Cochrane Library ( ΚΕΝΤΡΙΚΗ, Τεύχος 11 της 12ης Νοεμβρίου 2014), και Web of Science (2.000 έως 2014,11). Συνδυάσαμε την άποψη των ματιών και δωρεάν όρους σε όλες τις στρατηγικές αναζήτησης και προσαρμόζεται αναλόγως για τις διάφορες βάσεις δεδομένων, χρησιμοποιώντας τους ακόλουθους όρους: τον καρκίνο του προστάτη, του προστάτη όγκου, καρκίνωμα του προστάτη, του προστάτη νεόπλασμα, καρκίνο του προστάτη, καρκίνου του προστάτη, του καρκίνου του προστάτη, νεόπλασμα του προστάτη, ο ευνουχισμός ανθεκτικά, πυρίμαχα ορμονών, των ανδρογόνων ανεξάρτητη, ανδρογόνων αναίσθητη, ανδρογόνων ανθεκτικά, της ενδοθηλίνης έναν ανταγωνιστή υποδοχέα, zibotentan, ZD4054, ατρασεντάνη, ΑΒΤ-627, τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές, τυχαία *. Εκτός από την ηλεκτρονική αναζήτηση για σχετικές μελέτες, θα προβληθεί επίσης και τα στοιχεία των μελετών που περιλαμβάνονται και σχόλια για να ψάξουν για δυνητικά επιλέξιμες μελέτες. Η στρατηγική αναζήτησης ήταν ανεξάρτητα διεξήχθη από δύο σχολιαστές. Και η στρατηγική αναζήτησης της PubMed είχε ως εξής:

# 1 «Ο ευνουχισμός Resistant» Ή «ορμονοάντοχο» Ή «ανδρογόνων Independent» Ή «ανδρογόνων αναίσθητος» Ή «ανδρογόνων Resistant» [Τίτλος /Περίληψη]

# 2 του καρκίνου του προστάτη * Ή προστατικού όγκου * Ή καρκίνωμα του προστάτη * Ή προστάτη νεόπλασμα * Ή καρκίνου του προστάτη * Ή όγκο του προστάτη * Ή καρκινώματος προστάτη * Ή προστάτη νεόπλασμα * [Τίτλος /Περίληψη] Ή «προστάτη νεοπλάσματα» [Mesh]

# 3 # 1 και # 2

# 4 «ενδοθηλίνης ενός ανταγωνιστή υποδοχέα» [Τίτλος /Περίληψη] Ή zibotentan [Τίτλος /Περίληψη] Ή ZD4054 [Τίτλος /Περίληψη] Ή ατρασεντάνη [Τίτλος /Περίληψη] Ή ABT-627 [Τίτλος /Περίληψη]

# 5 «ατρασεντάνη» [Συμπληρωματική Concept]) ή «ZD4054» [Συμπληρωματικό Concept]

# 6 # 4 Ή # 5

# 7 τυχαία * Ή τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή * Ή τυχαιοποιημένη μελέτη * Ή τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή [ptyp] Ή «τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες ως θέμα«

# 8 # 3 και # 6 και # 7

εξαγωγή δεδομένων και αξιολόγηση της ποιότητας

Ένα τυποποιημένο έντυπο εξόρυξη δεδομένων έχει σχεδιαστεί για να συμπεριλάβει συγγραφείς, το έτος δημοσίευσης, παρέμβαση, τον αριθμό του δείγματος, πολυκεντρική, περιοδικό, μέση ηλικία, διάμεση τιμή του PSA, η διάμεση PFS, διάμεση OS, και το αποτέλεσμα, κλπ Η μεθοδολογική ποιότητα εκτιμήθηκε ανάλογα με την έκδοση Cochrane Εγχειρίδιο 5.1.0 [10] συμπεριλαμβανομένης και της επαρκούς παραγωγής ακολουθιών, επαρκή απόκρυψη της κατανομής, τύφλωση, ελλιπών στοιχείων έκβαση απευθύνεται, και την ελευθερία από την επιλεκτική αναφορά. Οι αποφάσεις για κάθε καταχώρηση περιλαμβάνει την αξιολόγηση του κινδύνου της προκατάληψης ως «χαμηλού κινδύνου», ως «υψηλού κινδύνου», είτε ως «ασαφές κινδύνου». εξόρυξη δεδομένων και την αξιολόγηση της ποιότητας έγινε από δύο ανεξάρτητους κριτές, και διαφωνίες επιλύθηκαν με συναίνεση.

Η στατιστική ανάλυση

Ο υπολογισμός έγινε από την συνολική σχέση κινδύνου (HR) για την PFS, OS, και TTP. Η αναλογία πιθανοτήτων (OR) για τους βαθμούς 3 ή 4 ανεπιθύμητων ενεργειών υπολογίστηκαν. Η Chi-square στατιστική χρησιμοποιήθηκε για να εκτιμηθεί η ετερογένεια μεταξύ των μελετών με το

I

2

λιγότερο από το 50% και

P

-τιμή μεγαλύτερη από 0,10 γεγονός που υποδηλώνει ότι δεν υπήρχε στατιστική ετερογένεια. Ένα σταθερό μοντέλο επιδράσεις χρησιμοποιήθηκε για μετα-ανάλυση. προκατάληψη δημοσίευση εξετάστηκε χρησιμοποιώντας οικόπεδο χοάνη Begg του. ανάλυση ευαισθησίας διεξήχθη για να προσδιορίσει την επίδραση της μελέτης όσον αφορά τη συνολική αποτελεσματικό μέγεθος.

P

-τιμή μικρότερη από 0.05 θεωρήθηκε σημαντική. Άμεσες συγκρίσεις υπολογίστηκαν με τη χρήση Stata έκδοση 10.0 του λογισμικού (Stata Corporation, College Station, Texas, USA). Έμμεσες συγκρίσεις υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας έμμεση Θεραπεία Σύγκριση (ITC), το λογισμικό (Καναδική Υπηρεσία Ναρκωτικών και Τεχνολογίες στην Υγεία, Καναδάς). Η αναφορά αυτής της μετα-ανάλυσης τηρούνται τα Προϊόντα Προτεινόμενα Πληροφόρησης για συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση (PRISMA) δήλωση (S1 PRISMA Checklist) [11].

Αποτελέσματα

Αποτελέσματα αναζήτησης

Ένα σύνολο από 180 αρχεία εντοπίστηκαν σύμφωνα με την προκαθορισμένη στρατηγική αναζήτησης. Εξήντα τέσσερις μελέτες απορρίφθηκαν από τη λειτουργία «βρείτε επικάλυψη» του λογισμικού X6 EndNote. Μετά τίτλους διαλογής και περιλήψεις 96 μελέτες αποκλείστηκαν λόγω του ότι δεν είναι τυχαιοποιημένες μελέτες, δεν Pca σχετίζονται με, ή επειδή ήταν περιλήψεις, επιστολές και οι επαναλήψεις. Οι εκδόσεις πλήρες κείμενο των υπόλοιπων 20 μελέτες που πληροί τις προϋποθέσεις λήφθηκαν για την περαιτέρω προσδιορισμό της επιλεξιμότητας. Δώδεκα μελέτες αποκλείστηκαν οφείλεται στο ότι δεν είναι τυχαιοποιημένες μελέτες (n = 6), καμία σύγκριση αποτελεσματικότητα μελετήθηκαν (n = 1), επαναλήψεις (n = 4), και μια αναθεώρηση (n = 1) (Σχήμα 1). Τα υπόλοιπα οκτώ τυχαιοποιημένες μελέτες συμπεριλήφθηκαν στη μετα-ανάλυση, με τη συμμετοχή 6.050 ασθενών. Τρεις τυχαιοποιημένες μελέτες για zibotentan έναντι του εικονικού φαρμάκου [12-14], δύο για zibotentan συν docetaxel έναντι της docetaxel μόνη της [15,16], μία για ατρασεντάνη συν docetaxel έναντι της docetaxel μόνη της [17], και ένα για ατρασεντάνη έναντι του εικονικού φαρμάκου [18 , 19]. Τα αρχικά χαρακτηριστικά των περιλαμβάνονται μελέτες παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.

Η

Μεθοδολογική ποιότητα αξιολόγηση

Η μεθοδολογική ποιότητα των μελετών που περιλαμβάνονται ήταν υψηλό. Όλα περιλαμβάνονται τυχαιοποιημένες μελέτες διεξήχθησαν χρησιμοποιώντας μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, συγκριτική σχεδιασμό. Δύο μελέτες [16,18] κατέδειξε προκατάληψη. Όλες οι μελέτες αφορούσαν τα πλήρη στοιχεία αποτέλεσμα και δεν υπήρχε επιλεκτική μεροληψία αναφοράς.

Τα αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης

συνολική επιβίωση.

Πέντε μελέτες [12-14,18, 19] ανέφεραν OS ανταγωνιστών ΕΤ-υποδοχέα έναντι συγκρίσεις του εικονικού φαρμάκου σε σύνολο 3973 ασθενείς. Η ετερογένεια μεταξύ των πέντε μελετών ήταν P = 0,685, I

2 = 0,0%. Ένα μοντέλο σταθερής επίδραση χρησιμοποιήθηκε για την ανάλυση των αποτελεσμάτων. Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, ανταγωνιστές ΕΤ-υποδοχέα δεν θα μπορούσε να παρατείνει σημαντικά τη OS (HR = 0,91, 95% CI: 0,83 – 1,01? Ρ = 0,066) (Σχήμα 2). Δύο μελέτες [15,17] ανέφεραν OS της zibotentan /ατρασεντάνη συν docetaxel έναντι μόνη της docetaxel, με τη συμμετοχή 2.046 ασθενών. Δεν υπήρξε καμία στατιστική ετερογένεια μεταξύ των περιελάμβανε δύο μελέτες (P = 0,727, I

2 = 0,0%). Ένα μοντέλο σταθερού αποτελέσματος χρησιμοποιήθηκε για να συγκεντρώσουν τα αποτελέσματα. ET-A ανταγωνιστές των υποδοχέων της συν docetaxel δεν θα μπορούσε να παρατείνει σημαντικά το λειτουργικό σύστημα των CRPC. (HR = 1,02, 95% CI: 0,92 – 1,14? P = 0.671), σε σύγκριση με docetaxel (S1 αρχείου)

τετράγωνα υποδεικνύουν μελέτη ειδικές αναλογίες κινδύνου (μέγεθος της πλατείας αντανακλά τη μελέτη ειδικών στατιστικών βάρος, δηλαδή, το αντίστροφο της διακύμανσης)? οριζόντιες γραμμές δείχνουν διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (ΠΙ)? διαμάντια δείχνουν αναλογίες κινδύνου περίληψη με το αντίστοιχο διάστημα εμπιστοσύνης 95%.

Η

Τα αποτελέσματα της έμμεσης συγκρίσεις έδειξαν ότι δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές για zibotentan συν docetaxel έναντι ατρασεντάνη ντοσεταξέλη σε σύγκριση με docotaxel μόνο (HR = 0.96, 95% CI: 0,77 – 1,20? Ρ = 0,718) και έναντι zibotentan ατρασεντάνη σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (HR = 0,94, 95% CI:. 0,77 – 1,13? Ρ = 0,527) στην βελτίωση του λειτουργικού συστήματος (Σχήμα 3)

Τα διαμάντια δείχνουν εκτιμήσεις περίληψη της αποτελεσματικότητας? οριζόντιες γραμμές δείχνουν 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ).

Η

Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη.

Τρεις μελέτες [12,13,19] ανέφεραν PFS της ΕΤ-α ανταγωνιστές των υποδοχέων της έναντι του εικονικού φαρμάκου . Τα αποτελέσματα της ετερογένειας και μετα-ανάλυση που φαίνεται στο Σχ 4. ΕΤ-Α ανταγωνιστές υποδοχέα δεν βελτίωσε σημαντικά την PFS (HR = 0,95, 95% CI: 0,85 – 1,06? Ρ = 0,355) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Δύο μελέτες [15,17] ανέφεραν PFS της Α ΕΤ-ανταγωνιστές συν docetaxel έναντι μόνη της docetaxel υποδοχέα. Η ανομοιογένεια μεταξύ των πέντε μελέτες ήταν P = 0,838, I

2 = 0,0%. Ένα μοντέλο σταθερής επίδραση χρησιμοποιήθηκε για την ανάλυση των αποτελεσμάτων. Δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές για τις δύο ομάδες (HR = 1,01, 95% CI: 0,92 – 1,11? P = 0,834). στη βελτίωση της PFS (S1 αρχείου)

Πλατείες δείχνουν αναλογίες κινδύνου μελέτη ειδικών (μέγεθος της πλατείας αντανακλά τη μελέτη ειδικών στατιστικών βάρος, δηλαδή, το αντίστροφο της διακύμανσης)? οριζόντιες γραμμές δείχνουν διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (ΠΙ)? διαμάντια δείχνουν αναλογίες κινδύνου περίληψη με το αντίστοιχο διάστημα εμπιστοσύνης 95%.

Η

Μια έμμεση σύγκριση πραγματοποιήθηκε για τη σύγκριση της PFS της zibotentan συν docetaxel έναντι ατρασεντάνη ντοσεταξέλη σε docotaxel μόνο (HR = 0,98, 95% CI : 0,81 – 1,19? P = 0,837) και zibotentan έναντι ατρασεντάνη με το εικονικό φάρμακο (HR = 1,04, 95% CI: 0,82 – 1,33? P = 0.751). Οι διαφορές δεν ήταν στατιστικά σημαντική (Σχήμα 3).

Χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου.

Τρεις μελέτες [14,18,19] που αφορούν 1.964 ασθενείς ανέφεραν TTP των ανταγωνιστών ΕΤ-υποδοχέα έναντι του εικονικού φαρμάκου . Δεν υπήρξε καμία στατιστική ετερογένεια μεταξύ των περιελάμβανε τρεις μελέτες (P = 0,324, I

2 = 11,3%). Ένα μοντέλο σταθερού αποτελέσματος χρησιμοποιήθηκε για να συγκεντρώσουν τα αποτελέσματα. Σε σύγκριση μόνο με το εικονικό φάρμακο, ανταγωνιστές ΕΤ-υποδοχέα δεν θα μπορούσε να παρατείνει σημαντικά τη TTP (HR = 0,95, 95% CI: 0,86 – 1,05? P = 0,285). (S1 αρχείου)

Τα αποτελέσματα της έμμεσης συγκρίσεις με εικονικό φάρμακο έδειξε ότι zibotentan δεν θα μπορούσε να παρατείνει σημαντικά τη TTP σε σύγκριση με ατρασεντάνη (HR = 1,18, 95% CI: 0,95 – 1,46? P = 0.131) (Σχήμα 3)

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες (III-IV)..

Επτά μελέτες [12,13,15-19] ανέφεραν τα περιστατικά ανεπιθύμητων ενεργειών. Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, ανταγωνιστές ΕΤ-υποδοχέα δεν θα μπορούσε να μειώσει σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης του συνόλου των ΑΕ (III-IV) (OR = 1.06, 95% CI: 0,92 – 1,21? Ρ = 0,418) (S1 αρχείων) ή την επίπτωση της αναιμίας ( III-IV) (OR = 1,27, 95% CI: 0,84 – 1,91? P = 0.258) (S1 αρχείου). Αντίθετα, ανταγωνιστές ΕΤ-υποδοχέα αύξησε τον κίνδυνο της κεφαλαλγίας (III-IV) (OR = 13,81, 95% CI: 2,63 έως 72,49? Ρ = 0,002) (S1 File) και περιφερικό οίδημα (III-IV) ( OR = 4.46, 95% CI: 1,03 – 19,24? P = 0,045) (S1 αρχείου). Τα αποτελέσματα της έμμεσης σύγκριση έδειξε ότι δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές για zibotentan έναντι ατρασεντάνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στη μείωση του συνολικού AE (III-IV) (OR = 1,12, 95% CI: 0,85 – 1,47? P = 0,417) (Εικ . 3)

σε σύγκριση με την docetaxel ως μονοθεραπεία, δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές για την Α et-ανταγωνιστές συν docetaxel υποδοχέα στη μείωση του συνολικού AE (III-IV) (OR = 0,90, 95% CI: 0.68- 1,18? Ρ = 0,442) (S1 File). Και zibotentan + docetaxel δεν ήταν καλύτερη από ό, τι ατρασεντάνη + docetaxel στη μείωση της συνολικής AE (III-IV) (OR = 0,73, 95% CI: 0,17 – 3,06? P = 0,670) (Σχήμα 3). Επιπλέον, ανταγωνιστές ΕΤ-υποδοχέα συν docetaxel δεν θα μπορούσαν να μειώσουν τη συχνότητα εμφάνισης λευκοπενία (III-IV) (OR = 0.97, 95% CI: 0,63 – 1,49? Ρ = 0,895) (S1 File) και ουδετεροπενία (III-IV) ( OR = 0.85, 95% CI:. 0,62 – 1,17? P = 0.319) (S1 αρχείου)

δημοσίευση Bias

Στη μελέτη μας δεν υπήρχε προκατάληψη δημοσίευση βρέθηκε. Κατ ‘αρχάς, μια ολοκληρωμένη βιβλιογραφική έρευνα διεξήχθη και δεν υπήρχαν οποιοιδήποτε περιορισμοί, όπως η γλώσσα. Δεύτερον, η πλοκή χωνί έγινε για τον εντοπισμό προκατάληψη δημοσίευση και κανένα δεν βρέθηκε. (Δοκιμασία Begg, το p = 0,368? Τεστ Egger, το p = 0,679, βλέπε σχήμα 5)

Η

Ανάλυση ευαισθησίας

Το σχήμα 6 δείχνει τα αποτελέσματα της ανάλυσης ευαισθησίας σχετικά OS.. Το αποτέλεσμα δείχνει ότι αποκλείονται οι μελέτες δεν επηρεάζει το συνολικό πραγματικό μέγεθος.

Η

Συζήτηση

Σύνοψη των ευρημάτων

Αυτή είναι μια ολοκληρωμένη μετα-ανάλυση για να συγκρίνουν άμεσα το αποτελεσματικότητα των ανταγωνιστών υποδοχέα ΕΤ-Α με εικονικό φάρμακο ή docetaxel σε CRPC ασθενείς. Το πιο σημαντικό, μια έμμεση σύγκριση διεξήχθη κυρίως για να συγκριθεί η αποτελεσματικότητα μεταξύ zibotentan και ατρασεντάνη σε αντίθεση με το εικονικό φάρμακο, λόγω της έλλειψης άμεσης σύγκρισης αποδείξεων. Τα αποτελέσματα της άμεσης σύγκρισης έδειξε ότι, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η θεραπεία με ανταγωνιστές ΕΤ-υποδοχέα δεν θα μπορούσε να βελτιώσει τη συνολική επιβίωση, επιβίωση χωρίς εξέλιξη, ή ο χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου. Ενώ δεν υπήρχε μείωση στη συχνότητα εμφάνισης της συνολικής ΑΕ (III-IV), πιο πονοκέφαλος (III-IV) και περιφερικό οίδημα (III-IV) βρέθηκε στο ΕΤ-Α ομάδα ανταγωνιστών του υποδοχέα. Ομοίως, ET Α-ανταγωνιστές των υποδοχέων της συν docetaxel ήταν κατώτερη στη βελτίωση της συνολικής επιβίωσης, επιβίωση χωρίς εξέλιξη, ο χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου και ανεπιθύμητες ενέργειες, σε σύγκριση με docetaxel μόνη της. Τα αποτελέσματα της έμμεσης συγκρίσεις με το εικονικό φάρμακο υποδεικνύουν ότι η αποτελεσματικότητα των zibotentan ήταν ίση με ατρασεντάνη. Το αποτέλεσμα ήταν παρόμοια μεταξύ zibotentan συν docetaxel και ατρασεντάνη ντοσεταξέλη σε σύγκριση μόνο με docetaxel. Οι έμμεσες συγκρίσεις των ανταγωνιστών ΕΤ-υποδοχέα έναντι ενός ΕΤ-ανταγωνιστές συν docetaxel υποδοχέα δεν διεξήχθησαν λόγω της έλλειψης ενός κοινού σύγκρισης.

Κλινικές επιπτώσεις

Η ΕΤ-A ανταγωνιστές των υποδοχέων έχουν έχουν εμπλακεί στην πρόοδο της CRPC. Τα αρχικά αποτελέσματα της φάσης 2 δοκιμή που περιλαμβάνει 312 ασθενείς έδειξαν ότι ένα σήμα για παρατεταμένη συνολική επιβίωση παρατηρήθηκε στην-Α et ομάδα θεραπείας ανταγωνιστή υποδοχέα έναντι του εικονικού φαρμάκου, και ήταν καλά ανεκτή [20]. Ωστόσο, μια δοκιμή φάσης 3 που περιλαμβάνουν 594 ασθενείς που πραγματοποιούνται από τον Nelson [12] έδειξε ότι η θεραπεία με zibotentan δεν οδήγησε σε στατιστικά σημαντική βελτίωση στο λειτουργικό σύστημα. Παρόμοιες διαφωνίες θα μπορούσαν να βρεθούν και σε άλλες αρχικές μελέτες [13,15]. Μια μετα-ανάλυση ήταν απαραίτητη για να επιβεβαιωθεί η αποτελεσματικότητα των ανταγωνιστών ΕΤ-υποδοχέα στη θεραπεία της CRPC. Και μια έμμεση σύγκριση επίσης χρειάζεται για να συγκρίνει τις διαφορές μεταξύ των ανταγωνιστών ΕΤ-υποδοχέα, επειδή δεν υπήρχαν head-to-head τυχαιοποιημένες μελέτες ή μετα-αναλύσεις. Τα αποτελέσματά μας των άμεσων και έμμεσων συγκρίσεις έδειξαν ότι οι ανταγωνιστές ΕΤ-υποδοχέα με ή χωρίς docetaxel δεν θα μπορούσε να οδηγήσει σε σημαντικές βελτιώσεις όσον αφορά τα αποτελέσματα της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ή docetaxel. Ως εκ τούτου, η docetaxel ως μονοθεραπεία θα πρέπει να παραμείνει ως μία από τις καθιερωμένες θεραπείες. Προφανώς, τα αρνητικά αποτελέσματα σε μας μετα-ανάλυση. Οι λόγοι για τα αρνητικά αποτελέσματα μπορεί να είναι ανεπαρκώς στατιστική ισχύ και τις διαφορές μέγεθος δείγματος που περιλαμβάνονται μελέτες (το εύρος του μεγέθους του δείγματος: 31-1,415). Οι πιο υψηλής ποιότητας τυχαιοποιημένες μελέτες χρειάζονται ακόμη για να επιβεβαιώσει τα αποτελέσματά μας, και σχήματα συνδυασμού βασίζεται στην ΕΤ-A ανταγωνιστές των υποδοχέων θα πρέπει να διερευνηθούν για CRPC σε μελλοντική έρευνα.

Πλεονεκτήματα και περιορισμοί

Αυτή είναι η πρώτη έμμεση σύγκριση των ανταγωνιστών ΕΤ-Α υποδοχέας για CRPC. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι δεν υπάρχουν διαφορές μεταξύ των ανταγωνιστών ΕΤ-υποδοχέα για CRPC, η οποία επιλύει τη δυσκολία της έλλειψης μελετών head-to-head. Αυτή είναι η πρώτη συστηματική μετα-ανάλυση για να αποδειχθεί η αποτελεσματικότητα των ανταγωνιστών ΕΤ-Α υποδοχέας για CRPC. Επιπλέον, η μεθοδολογική ποιότητα των περιλαμβάνονται τυχαιοποιημένες μελέτες ήταν καλή.

Μερικοί περιορισμοί βρέθηκαν στη μελέτη μας όμως. Πρώτον, μόνον οκτώ τυχαιοποιημένες μελέτες ταυτοποιήθηκαν μέσω συστηματικής αναζήτησης βιβλιογραφίας, συμπεριλαμβανομένων των κοινών βάσεων δεδομένων βιβλιογραφία και άλλες πηγές. Μια προκατάληψη δημοσίευση δεν παρατηρήθηκε σύμφωνα με οικόπεδο χοάνη Begg του. Δεύτερον, η ανάλυση υποομάδας των μεταστατικών και μη-μεταστατικών ασθενείς δεν διεξήχθη λόγω των περιορισμένων δεδομένων. Επιπλέον, οι έμμεσες συγκρίσεις των zibotentan /ατρασεντάνη έναντι zibotentan /ατρασεντάνη συν docetaxel δεν διεξήχθησαν λόγω της έλλειψης ενός κοινού σύγκρισης. Οι μελλοντικές μελέτες σχετικά με zibotentan /ατρασεντάνη έναντι της docetaxel για CRPC χρειάζεται.

Συμπεράσματα

αποδεικτικά στοιχεία μας δείχνουν ότι υπάρχουν σημαντικά οφέλη για τους ανταγωνιστές ΕΤ-υποδοχέα με ή χωρίς docetaxel σε σχέση με PFS, OS, TTP, και η συνολική AES. Δεν υπάρχει σημαντική διαφορά στην αποτελεσματικότητα μεταξύ zibotentan και ατρασεντάνη. docetaxel ως μονοθεραπεία θα πρέπει να παραμείνει ως μία από τις καθιερωμένες θεραπείες. Περισσότερες κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙΙ που αξιολογεί την αποτελεσματικότητα των ανταγωνιστών ΕΤ-Α υποδοχέας για CRPC χρειάζεται. Άμεση σύγκριση τυχαιοποιημένες μελέτες των ανταγωνιστών ΕΤ-υποδοχέα έναντι ενός ΕΤ-ανταγωνιστές συν ντοσεταξέλη υποδοχέα είναι επίσης αναγκαία για την επιβεβαίωση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας των ανταγωνιστών ΕΤ-υποδοχέα.

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 PRISMA Checklist. PRISMA Λίστα ελέγχου

doi: 10.1371 /journal.pone.0133803.s001

(DOC)

S1 αρχείου. Τα αποτελέσματα των άμεσων συγκρίσεων

doi:. 10.1371 /journal.pone.0133803.s002

(PDF)