Αφηρημένο

Το μικροπεριβάλλον του όγκου είναι γεμάτος με πρωτεϊνάσες. Ως αισθητήρας πρωτεϊνασών, πρωτεϊνάσης ενεργοποιημένος υποδοχέας 2 (PAR

2) παίζει κρίσιμο ρόλο στην ογκογένεση. Δείξαμε ότι PAR

2 και την ενεργοποίηση πρωτεϊνάσης της είχαν συνεκφράζονται σε διαφορετικές καρκίνου του παχέος εντέρου κυτταρικές σειρές, συμπεριλαμβανομένων ΗΤ29. Αδρανοποίηση της πρωτεϊνάσης ή εξουδετέρωση των PAR

2 σημαντικά όχι μόνο μείωσε τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων in vitro, αλλά και ανέστειλε την καρκινογένεση από ΗΤ29 in vivo. Επιπλέον, η ενεργοποίηση του PAR

2 Σύνθεση προωθείται DNA και ρυθμίζεται αυξητικά δραστικότητας Κυκλίνη D1 τόσο σε μεταγραφικό και μετα-μεταγραφική επίπεδα. Περαιτέρω μελέτες έδειξαν ότι miRNA-34α μεσολάβηση PAR

2 που προκαλείται από κυκλίνη D1 ρύθμιση προς τα πάνω. Αναστολή της miR-34a καταργήθηκε εν μέρει την καταστολή της κυκλίνης D1 προκαλείται από PAR

2 ανεπάρκεια. Επιπλέον, δείξαμε ότι ο TGF-β συμβάλλει στη ρύθμιση του miR-34a από PAR

2. Τέλος, σε δείγματα ορθοκολικού καρκινώματος, προς τα πάνω ρύθμιση της PAR

2 και αρνητική ρύθμιση του miR-34a συσχετίζονταν σημαντικά με το βαθμό και lymphomatic μετάσταση. Τα ευρήματά μας παρέχουν την πρώτη απόδειξη ότι miRNA μεσολαβεί αυτοκρινείς πρωτεϊνάση τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων σηματοδότηση με τη μεσολάβηση

Παράθεση:. Ma Υ, Bao-Han W, Lv Χ, Υ Su, Zhao Χ, Yin Υ, et al. (2013) microRNA-34α Μεσολαβεί η Αυτοκρινές Σηματοδότησης του PAR

2-Ενεργοποίηση πρωτεϊνάση και ο ρόλος του στον Καρκίνο Παχέος κυτταρικού πολλαπλασιασμού. PLoS ONE 8 (8): e72383. doi: 10.1371 /journal.pone.0072383

Επιμέλεια: Jun Sun, του Πανεπιστημίου Rush Medical Center, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 3η, Απριλίου, 2013? Αποδεκτές: 9 του Ιούλη 2013? Δημοσιεύθηκε: 26 Αυγούστου του 2013

Copyright: © 2013 Ma et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από τη χρηματοδότηση από το 973 Εθνικό Key Θεμελιωδών Ερευνητικό Πρόγραμμα της Κίνας (https://www.973.gov.cn/AreaAppl.aspx) (2012CB967003) και το Εθνικό Ίδρυμα Φύση Επιστημών της Κίνας (http: //www.nsfc .gov.cn /Portal0 /default152.htm) (81172034, 91129717 και 81201966). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

με την ολοκλήρωση του έργου του ανθρώπινου γονιδιώματος, συνολικά 553 γονίδια σχολιασμένη να κωδικοποιεί πρωτεϊνάση [1]. Ταυτοποίηση των ενεργοποιημένων πρωτεϊνάσης υποδοχέων (PARs) αποκαλύπτει ένα βασικό ρόλο για πρωτεϊνάσες, όχι μόνο ως ένζυμα πρωτεΐνη-εξευτελιστικού, αλλά και ως εν δυνάμει ενεργοποιητές υποδοχέα που μεταδίδουν εξωκυτταρικά ερεθίσματα σε ενδοκυτταρικά συμβάντα σηματοδότησης. PARs είναι επτά διαμεμβράνιου-πεδία διάσχισης G-πρωτεΐνη υποδοχείς (GPCRs) τα οποία δρουν ως στόχοι ορισμένων πρωτεϊνασών σερίνης, όπως θρομβίνη και τρυψίνη. Η πρωτεολυτική διάσπαση του εξωκυττάριου αμινοάκρο τους δημιουργεί το νέο αμινοτελικό άκρο το οποίο λειτουργεί σαν συνδεδεμένο συνδετήρα και ενεργοποιεί τον υποδοχέα. Το μοναδικό μηχανισμό ενεργοποίησης του PARs παρέχει ένα νέο μηχανισμό με τον οποίο μικροπεριβάλλον επηρεάζει τη συμπεριφορά των κυττάρων. Μέχρι σήμερα, έχουν τέσσερα PAR τα μέλη της οικογένειας έχουν ταυτοποιηθεί, PAR

1 έως PAR

4, το σύνολο των οποίων το μερίδιο ομοιότητες στη δομή και την ενεργοποίηση του μηχανισμού τους [2]. PAR

2 είναι το μόνο μέλος της οικογένειας που δεν μπορεί να ενεργοποιηθεί από τη θρομβίνη. Οι μελέτες σε ποντίκια knockout αποκάλυψε ότι PAR

2 παίζει πιο σημαντικό ρόλο στο σχηματισμό όγκων σε σύγκριση με άλλα PARs [3].

PAR

2 εκφράζεται ευρέως στο σώμα και παίζει κρίσιμο ρόλο σε διάφορα τύπους καρκίνου του ανθρώπου, συμπεριλαμβανομένων του παχέος εντέρου και του πνεύμονα καρκίνου του [4], [5]. PAR

2 προάγει την εξέλιξη του όγκου μέσω μιας ποικιλίας μηχανισμών, όπως τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, την εισβολή και τη μετάσταση. Αποδείχθηκε ότι PAR

2 διεγερμένο πολλαπλασιασμό των κυττάρων σε διάφορα καρκινικά κύτταρα και προέκυψε ως ισχυρός μιτογόνος παράγοντας σε διάφορους καρκίνους [6] – [10]. Περαιτέρω μελέτες έδειξαν ότι η τρανσενεργοποίηση του EGFR [7], η ενεργοποίηση του ΜΑΡΚ [9] και ιντεγκρίνη α

5β

1 εξαρτώμενη προσκόλληση σε ινονεκτίνη [10] θα μπορούσε να μεσολαβήσει PAR

2-διεγερμένο πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Ωστόσο, οι μοριακοί μηχανισμοί με τους οποίους PAR

2 ρυθμίζει τον κυτταρικό κύκλο είναι ακόμα ασαφείς.

ως σημαντική συνιστώσα του μικροπεριβάλλοντος, πρωτεϊνάσες προάγουν πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων και να οδηγήσει σε ανεξέλεγκτη κυτταρική ανάπτυξη. Μερικές από τις πρωτεϊνάσες μπορούν να δράσουν ως ενδογενή ενεργοποιητές του PAR

2 in vivo. Εκτός από την θρυψίνη, ουροκινάση-ενεργοποιητή πλασμινογόνου (υΡΑ) /πλασμίνη, FXa, FVIIa, παράγοντες ιστών, matriptase και καλλικρεϊνες (KLKs) μπορούν όλα ενεργοποιήσει PAR

2 [11]. Extra-παγκρεατική έκφραση τρυψίνης δείχνεται στα γαστρικά και του κόλου καρκίνους [12], [13]. Εξαναγκασμένη έκφραση τρυψινογόνο αυξάνει δραματικά την ογκογονικότητα των γαστρικών καρκινικών κυττάρων σε γυμνά ποντίκια [13]. Άμεση στοιχεία δείχνουν ότι η θρυψίνη που ενεργεί για PAR

2 είναι ένας πολύ ισχυρός αυξητικός παράγοντας για ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα του παχέος εντέρου [9].

Λαμβάνοντας υπόψη την πανταχού παρουσία του PAR

2, καθώς και την παραγωγή των πρωτεϊνασών από όγκους , η ύπαρξη ενός αυτοκρινούς βρόχου δεν είναι απροσδόκητο, ιδιαίτερα σε ορθοκολικά καρκινώματα. Ανώμαλη έκφραση του PAR

2 βρέθηκε σε καρκίνους GI οδού και καρκινικές κυτταρικές γραμμές [14] – [16]. Έκφραση των matriptase και θρυψίνη ανιχνεύτηκε σε κολονικό καρκινικές κυτταρικές σειρές ΗΤ29 [18] DLD-1 [17] και. Πιο πρόσφατα, KLK14 βρέθηκε να εκφράζεται και να είναι σε θέση να ενεργοποιεί PAR

2 σε κύτταρα καρκίνου του παχέος εντέρου [19]. Αναμένεται ότι η αυτοκρινής αλληλεπίδραση των πρωτεϊνασών σερίνης και PAR

2 συμμετέχει σε καρκινικές κυτταρικές πολλαπλασιάζονται στο κόλον.

Στην παρούσα μελέτη, δείχνουμε ότι η αυτοκρινής δράση θρυψίνης και KLK14 προωθείται καρκίνου του παχέος εντέρου κύτταρο πολλαπλασιασμό μέσω της ενεργοποίησης του PAR

2. Η διακοπή της αυτοκρινούς βρόχου με knockdown του PAR

2 μειωμένη ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων, τόσο in vitro όσο και in vivo. Επιπλέον, δείξαμε για πρώτη φορά ότι το miR-34a, το οποίο στοχεύει κυκλίνης D1, ήταν απαραίτητη για την PAR

2-επαγόμενο πολλαπλασιασμό κυττάρων.

Μέθοδοι και Υλικά