You must be logged into post a comment.
Abstract
Ένα περιβάλλον των κυτοκινών και των μορίων σηματοδότησης εμπλέκονται στην επαγωγή του υν επαγόμενης ανοσοκαταστολής και έτσι η αιτιολογία του καρκίνου του δέρματος μη-μελανώματος (NMSC). Με στόχο την υπεριώδη ακτινοβολία που προκαλείται από μονοπάτι ανοσοκαταστολή, και χρησιμοποιώντας ένα μεγάλο μέρος του πληθυσμού με βάση τη μελέτη των NMSC, ερευνήσαμε τον κίνδυνο που συνδέεται με λειτουργικές παραλλαγές σε 10 γονίδια (
IL10
,
IL-4
,
IL4R
,
TNF
,
TNFR2
,
HTR2A
,
HRH2
,
IL12B
,
PTGS2
και
HAL
). Το πιο σημαντικό ενιαίο γενετική επίδραση παρατηρήθηκε για
IL10
. Υπήρξε αύξηση του κινδύνου τόσο για βασικοκυτταρικό καρκίνωμα (BCC) και πλακώδες καρκίνωμα (SCC), με αύξηση του αριθμού των παραλλαγή
IL10
απλοτύπων (BCC: p
τάση = 0,0048? SCC: p
τάση = 0,031). Έχοντας δύο
IL10
απλοτύπων GC συσχετίστηκε με αυξημένο αναλογίες πιθανότητες BCC και SCC (ή
BCC = 1,5, 95% CI 1.1-1.9? Ή
SCC = 1,4, 95% CI 1,0- 1.9), και αυτές οι ενώσεις ήταν σε μεγάλο βαθμό περιορίζεται σε γυναίκες (ή
BCC = 2,2, 95% CI 1.4 έως 3.4? SCC: Ή
SCC = 1,8, 95% CI 1,1-3,0). Να εξετάσει πώς οι συνδυασμοί αυτών των παραλλαγών συμβάλλουν στον κίνδυνο της BCC και SCC, χρησιμοποιήσαμε τη μείωση πολυπαραγοντική διάσταση (MDR) και της ταξινόμησης και παλινδρόμησης δέντρα (CART). Τα αποτελέσματα από τις δύο αυτές μεθόδους διαπίστωσε ότι στους άνδρες, ένας συνδυασμός τύπο του δέρματος, εγκαύματα,
IL10
,
IL4R
, και, ενδεχομένως,
TNFR2
ήταν σημαντική τόσο σε BCC και SCC. Στις γυναίκες, τον τύπο του δέρματος, εγκαύματα, και
IL10
ήταν οι πιο κρίσιμοι παράγοντες κινδύνου SCC, με τον κίνδυνο της BCC που περιλαμβάνουν τα ίδια στοιχεία καθώς και γενετικές παραλλαγές στο
HTR2A
,
IL12B
και
IL4R
. Αυτά τα στοιχεία υποδηλώνουν απόκλιση γενετική ευαισθησία σε UV-επαγόμενη ανοσοκαταστολή και τον κίνδυνο καρκίνου του δέρματος από το φύλο
Παράθεση:. Welsh MM, Karagas MR, Kuriger JK, Houseman Α, Spencer SK, Perry ΑΕ, et al. (2011) γενετικούς καθοριστικούς παράγοντες της UV-Ευαισθησία σε μη-μελάνωμα καρκίνος του δέρματος. PLoS ONE 6 (7): e20019. doi: 10.1371 /journal.pone.0020019
Εκδότης: H. Peter Σογιέρ, Το Πανεπιστήμιο του Κουίνσλαντ, Αυστραλία
Ελήφθη: 14 Δεκεμβρίου, 2010? Αποδεκτές: 22, Απρ 2011? Δημοσιεύθηκε: 8 Ιουλίου, 2011
Copyright: © 2011 Welsh et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται
Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από ΝΙΗ επιχορηγήσεις CA082354 και CA057494. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου
Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα
Εισαγωγή
Αν και είναι δύσκολο να μετρηθεί με ακρίβεια λόγω της έλλειψης ένταξη στα εθνικά μητρώα καρκίνου, η επίπτωση της μη-μελάνωμα καρκίνος του δέρματος (NMSCs) στις ΗΠΑ εκτιμάται ότι αντιστοιχεί εκείνη όλων των άλλων καρκίνων συνδυάζονται το 2005 [1 ] και έχει αυξηθεί δραματικά κατά τα τελευταία 25 χρόνια [2], με μεγαλύτερες αυξήσεις στις γυναίκες παρά στους άνδρες. Ενώ προδιάθεση σε παράγοντες κινδύνου για NMSC περιλαμβάνουν μελάγχρωση, το φύλο, το αρσενικό ή έκθεση σε ιοντίζουσα ακτινοβολία, και γενετικών διαταραχών όπως Pigmentosum ξηροδερμίας και το σύνδρομο των βασικών κυττάρων σπίλου [3], η έκθεση σε υπεριώδη ακτινοβολία (UVR) είναι αναμφισβήτητα το πιο σημαντικό για την ανάπτυξη του NMSC .
Διαχωρίστε από μεταλλαξιογόνο δράση, αυτός ο τύπος υπεριώδους εμπλέκεται επίσης στην αιτιολογία του καρκίνου του μέσω ανοσοκαταστολής. Αυτή η ανοσοδιαμόρφωση αποτέλεσμα εξάντληση των κυττάρων Langerhans από την επιδερμίδα, ακατάλληλη παρουσίαση αντιγόνων στους λεμφαδένες, μια μετατόπιση προς αποκρίσεις Th2, και την ανάπτυξη του όγκου αντιγόνου-ειδικά ρυθμιστικά κύτταρα Τ, οδηγώντας σε μπλοκάρει ανοσολογική επιτήρηση και την ανάπτυξη όγκων [4], [5], [6], [7], [8], [9]. Μελέτες που χρησιμοποιούν καταστολή κυτοκίνης που μεσολαβούν αντισώματα και γενετικά τροποποιημένα ποντίκια έχουν βρεθεί μια πληθώρα κατάντη μεσολαβητών που είναι κρίσιμες σε ανοσοαποκρίσεις UV-επαγόμενης.
Στελέχη συγγενείς ποντικοί μπορούν να ταξινομηθούν σε διαφορετικές κατηγορίες UV-ευαισθησία και UV ανθεκτικότητας στο εξής ίσες δόσεις από UVR, εμπλέκοντας ένα γενετικό συστατικό για την ευαισθησία σε UV-επαγόμενη ανοσοκαταστολή [10]. Στη Νέα Ζηλανδία μαύρο (ΝΖΒ) ποντικοί, ένα στέλεχος που εμφανίζει ελλείψεις στη διατήρηση της αυτο-ανοχής που οδηγούν σε μυϊκή μορφή του ανθρώπινου συστημικού ερυθηματώδους λύκου [11], υπήρξε μια επτά φορές αύξηση στην ευαισθησία σε UVB στις γυναίκες σε σύγκριση με τους άνδρες, εμπλέκοντας τις πιθανές διαφορές μεταξύ των φύλων στη διαδικασία αυτή. Σε αμφότερα τα φύλα, οι ποντικοί UV-ευπαθή έχουν υψηλότερα ποσοστά εμφάνισης καρκίνου του δέρματος από υπεριώδη ακτινοβολία ανθεκτικά ποντικούς [12]. Τα προκαταρκτικά δεδομένα από δύο μικρές μελέτες σε ανθρώπους δείχνουν μια παρόμοια ένωση. Εκτιμάται 35-40% των ανθρώπων μπορούν να ταξινομούνται ως έχοντα ένα φαινότυπο UV-ευαίσθητα, όπως μετράται με μια δοκιμασία υπερευαισθησίας επαφής [13], [14]. Μία από αυτές τις μελέτες διαπιστώθηκε επίσης ότι πάνω από το 90% των ασθενών με καρκίνο του δέρματος ήταν της UV-ευπαθή φαινότυπο [13], περαιτέρω συνδέοντας ανάπτυξη του καρκίνου, γενετική ευαισθησία, και UV ανοσοκαταστολή.
Σε αυτή τη μελέτη, αναλύσαμε δήθεν λειτουργικές παραλλαγές σε 10 βασικούς διαμεσολαβητές της υπεριώδους ακτινοβολίας που προκαλείται από ανοσοκαταστολή και τον κίνδυνο των NMSC, συμπεριλαμβανομένης της έρευνας και των δύο εφάπαξ και πολλαπλές επιπτώσεις γονίδιο. Επιπλέον, ερευνήσαμε αν αυτά τα αποτελέσματα διέφεραν ανάλογα με το φύλο, καθώς παλαιότερες μελέτες έχουν δείξει πιθανές διαφορές μεταξύ των φύλων σε κίνδυνο NMSC από UV-επαγόμενη ανοσοκαταστολή.
Μέθοδοι
Πληθυσμός μελέτης
νεοδιαγνωσθέντων περιπτώσεις ιστολογικά επιβεβαιωμένου BCC και SCC στο New Hampshire ταυτοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας μια έρευνα περιστατικό ιδρύθηκε με τη συνεργασία των δερματολόγων, dermatopathologists, και τα εργαστήρια παθολογίας σε όλη την πολιτεία και γειτονικές περιοχές από την 1η Ιουλίου, 1993 μέχρι 30 Ιουνίου, 1995 (σειρά 1) και 1 Ιουλίου 1997 έως τις 30 Μαρτίου του 2000 (σειρά 2) [2]. Ο σχεδιασμός της μελέτης της Μελέτης Υγείας New Hampshire έχει περιγραφεί προηγουμένως από Karagas et
al
. [2]. Εν συντομία, τα κριτήρια επιλεξιμότητας για τις περιπτώσεις είχαν ως εξής: 1) μεταξύ 25 και 74 ετών, 2) είχε μια εισηγμένη αριθμό τηλεφώνου, και 3) μιλούσε αγγλικά. Επελέγησαν Όλες οι επιλέξιμες επεμβατική περιπτώσεις SCC και αναλογία περίπου δύο προς το ένα περιπτώσεις BCC σε σειρά 1 και αναλογία ένα προς ένα σε σειρά 2 να λάβουν μέρος στη μελέτη. Οι περιπτώσεις BCC τυχαία δειγματοληψία, προκειμένου να εξασφαλιστεί η αντιπροσωπευτικότητα της ηλικίας, του φύλου, και ανατομικό χώρο για όλα τα BCC που συμβάν στο New Hampshire. Έλεγχοι ηλικίας 25-64 ετών εντοπίστηκαν από το Στέιτ Ντιπάρτμεντ New Hampshire των αρχείων Μεταφορών και εκείνοι ηλικίας 65-74 ετών ελήφθησαν από τις λίστες εγγραφής από το Κέντρο για Medicaid και Medicare Services. Πιθανοί έλεγχοι ήταν συχνότητας-συμφωνημένα στην ηλικία και το φύλο στη συνδυασμένη κατανομή των ομάδων υπόθεσης.
Η προσωπική συνέντευξη πραγματοποιήθηκε με συναινούντων περιπτώσεις και τους ελέγχους, με περίπου 80% των περιπτώσεων και το 72% των ελέγχων συμφωνήσει να συμμετάσχουν. Οι συνεντεύξεις, συνήθως διεξάγεται στο σπίτι του συμμετέχοντα, καλύπτονται οι δημογραφικοί παράγοντες, χαρακτηριστικά μελάγχρωση, την έκθεση στον ήλιο και την ευαισθησία, και άλλους παράγοντες [2]. Αίμα αντλεί και /ή στοματική δείγματα ελήφθησαν από τις περιπτώσεις και τους ελέγχους από τις δύο φάσεις της μελέτης για ανάλυση DNA. Περίπου το 85% των ατόμων που συναίνεσε στην παροχή ενός δείγματος DNA? μεταξύ εκείνων που συναίνεσε, το 90% παρείχε ένα δείγμα αίματος που προέρχεται. Όλα πρωτόκολλο της μελέτης και τα υλικά που έχουν εγκριθεί από την επιτροπή Dartmouth College για την Προστασία των Ανθρωπίνων Θέματα, και όλοι οι συμμετέχοντες παρείχαν ενημερωμένη συγκατάθεση.
Γονοτυπικές
Λειτουργική πολυμορφισμών σε 10 συνδέονται με το ανοσοποιητικό γονίδια γονότυπου ( Τραπέζι 1). DNA εκχυλίστηκε από λεμφοκύτταρα περιφερικού αίματος του συναινέσει περιπτώσεων και ελέγχων χρησιμοποιώντας κιτ εκχύλισης Qiagen Genomic DNA (Valencia, CA). Για λόγους εξασφάλισης της ποιότητας, το 10% του αίματος και στοματικού δείγματα χρησιμοποιήθηκαν ως ολοκληρωμένα αντίγραφα, στην οποία οι ερευνητές τυφλώθηκαν κατά τη στιγμή της γονότυπου. Οι γονότυποι των ενσωματωμένων διπλότυπα συγκρίθηκαν στη συνέχεια με εκείνη των αρχικών δειγμάτων για τον υπολογισμό του ποσοστού σφάλματος γονότυπου. Όλα τα ποσοστά σφάλματος γονότυπο ήταν 5% ή και λιγότερο.
Η
Γονοτυπικές για την histidase I439V SNP (rs7297245) πραγματοποιήθηκε με ανάλυση PCR-RFLP. Ένα θραύσμα ζεύγους 333 βάσεων του εξωνίου 16 του
HAL
locus ενισχύθηκε χρησιμοποιώντας εκκινητές όπως περιγράφηκε προηγουμένως [26], [27]. Γονοτυπική τέσσερα SNPs (rs1800629, rs3212227, rs2243250, rs1805010) πραγματοποιήθηκε στο αλληλομόρφων πλατφόρμα διακρίσεων Taqman (Applied Biosystems, Foster City, CA). TaqMan εκκινητές, ανιχνευτές, και οι συνθήκες είναι διαθέσιμα κατόπιν αιτήματος. Όλες οι άλλες SNPs (rs6311, rs1800689, rs1061622, rs1800896, rs1800871, rs1800872, rs689466, rs1801275) είχαν τον προσδιορισμό του γονότυπου από το Πανεπιστήμιο της Μινεσότα Βιοϊατρικής Γονιδιωματική Κέντρο χρησιμοποιώντας την πλατφόρμα Sequenom. Δύο
IL10
SNPs, rs1800871 και rs1800872, ήταν σε μεγάλη ανισορροπία σύνδεσης (D ‘= 0,99) του πληθυσμού μας, και ως εκ τούτου rs1800872 δεν συμπεριλήφθηκε στην ανάλυση.
Λογιστική Παλινδρόμηση
αναλογίες Προσαρμοσμένο πιθανοτήτων (OR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης για κάθε SNP ελήφθησαν με τη χρήση άνευ όρων λογιστικής παλινδρόμησης για την προσαρμογή για την ηλικία κατά τη διάγνωση (συνεχής), το φύλο, τον τύπο του δέρματος και τον αριθμό διάρκεια ζωής των σοβαρών ηλιακά εγκαύματα. ιστορία ηλιακό έγκαυμα αυτο-αναφερόμενη περιγράφεται ως ο αριθμός διάρκεια των επώδυνων ηλιακά εγκαύματα που διαρκούν 2 ή περισσότερες ημέρες. Για όλες τις αναλύσεις, αποκοπές προσδιορίστηκαν με βάση την κατανομή των ελέγχων, δημιουργώντας ομάδες Όχι (0), χαμηλή (1-3), και υψηλή (≥4) εγκαύματα. Για στρωματοποιημένη ανάλυση, οι όχι και χαμηλές ομάδες ενώθηκαν, όπως έγινε στην προηγούμενη ανάλυση [27]. Το μέτρο της τον τύπο του δέρματος, δερματική αντίδραση στην οξεία έκθεση στον ήλιο, επίσης trichotomized. Οι απαντήσεις ομαδοποιήθηκαν ως μαύρισμα, καίνε στη συνέχεια, μαύρισμα, ή να καεί, αν απάντησαν ότι κάηκαν και αποφλοιωμένες ή καίγονται και φακίδες.
Πολλαπλά μείωσης της διάστασης
Πολλαπλά μείωσης διάστασης (MDR) είναι μια μη παραμετρική μέθοδος ανάλυσης στην οποία πολλαπλές μεταβλητές, ή χαρακτηριστικά, είναι μειωμένη σε ένα ενιαίο, δυαδικό χαρακτηριστικό με «χαμηλού κινδύνου» και τις κατηγορίες «υψηλού κινδύνου». Οι ιδιαιτερότητες του αλγορίθμου που χρησιμοποιείται έχει περιγραφεί προηγουμένως [28]. Η ανάλυση πραγματοποιήθηκε για 1 έως 5 συνδυασμούς παράγοντα χαρακτηριστικό. Δέκα φορές σταυρό επικύρωσης χρησιμοποιήθηκε για την ανάπτυξη της κατάρτισης και τη δοκιμή σύνολα για κάθε ανάλυση. Για εκείνα τα μοντέλα όπου η συνοχή της επικύρωσης σταυρό (CVC) δεν ήταν 10/10, η πραγματική ακρίβεια την ισορροπία δοκιμές (TBA) του εν λόγω συνδυασμού υπολογίστηκε εκ νέου χρησιμοποιώντας μόνο αυτές τις μεταβλητές από τις πιο ακριβές μοντέλο. Αυτό ΤΒΑ και το αρχικό CVC αναφέρθηκαν. Για να προσδιοριστεί η στατιστική σημαντικότητα, μια κανονική κατανομή των τιμών ακρίβειας ισορροπίας δοκιμή προήλθε από permutating τα δεδομένα 1000 φορές. Όπως και στην λογιστική παλινδρόμηση, όλοι οι γενότυποι ήταν δυαδικό εκτός από
IL10
και
IL4R
. Ηλικία διχοτομήθηκε ως 60 και νεότεροι ή άνω των 60 ετών. Όλες οι άλλες μεταβλητές κωδικοποιούνται ως περιγράφεται παραπάνω.
Κατηγοριοποίηση και Παλινδρόμηση Δέντρα
Ταξινόμηση και παλινδρόμησης δέντρα (CART) είναι μια μέθοδος ανάλυσης δέντρο με βάση απόφαση που χρησιμοποιεί δυαδικό αναδρομικών διαμέρισης για να δημιουργήσετε κανόνες πρόβλεψη για το αποτέλεσμα του ενδιαφέροντος. Οι λεπτομέρειες του αλγορίθμου που χρησιμοποιείται έχει περιγραφεί προηγουμένως [29], [30]. Όλες οι μεταβλητές κωδικοποιήθηκαν το ίδιο όπως και στην ανάλυση MDR. Μια 10-πλάσια σταυρό επικύρωσης χρησιμοποιήθηκε για την κατασκευή μοντέλων, και η βέλτιστη δέντρο επιλέχθηκε ως το ένα με την υψηλότερη τιμή ROC. Για να υπολογίσουμε το ποσοστό πρόβλεψης, μια μέθοδος bootstrap συνάθροιση εφαρμόστηκε στα δεδομένα, στα οποία τα 500 δέντρα κατά μέσο όρο να δημιουργήσει μια «επιτροπή εμπειρογνωμόνων» μοντέλο για να εξηγήσει καλύτερα τη μεταβλητότητα των δεδομένων.
Αποτελέσματα
η αξιολόγηση των γενετικών παραλλαγών διεξήχθη σε 2493 συμμετέχοντες (852 έλεγχοι, 931 BCC, 710 SCC). Οι κατανομές συχνοτήτων για την ηλικία, το φύλο, και άλλους γνωστούς παράγοντες κινδύνου για NMSC, όπως τον τύπο του δέρματος και τον αριθμό διάρκεια ζωής των σοβαρών ηλιακά εγκαύματα, φαίνονται στον Πίνακα 2. Η μέση ηλικία των συμμετεχόντων ήταν 61,3 έτη (SD = 10.6) για τους ελέγχους, 58.7 έτη (SD = 11.1) για BCC, και 64,1 χρόνια (SD = 8,7) για SCC. Σε όλες τις ομάδες, υπήρχαν περισσότεροι άνδρες από τις γυναίκες. BCC και SCC περιπτώσεις ήταν πιο πιθανό να έχουν βιώσει σοβαρή ηλιακά εγκαύματα και ήταν πιο πιθανό να κάψει από τους ελέγχους.
Η
Άνευ όρων λογιστικής παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκε για να εξετάσει τα επιμέρους αποτελέσματα της κάθε SNP ή απλότυπο στην οδό. Ενώ τον έλεγχο ως προς την ηλικία, το φύλο, τον τύπο του δέρματος, και τον αριθμό διάρκεια ζωής των ηλιακών εγκαυμάτων,
IL10
απλοτύπους GC συσχετίστηκαν με αυξημένο κίνδυνο τόσο BCC (Πίνακας 3) και SCC (Πίνακας 4). Έχοντας δύο haploytypes GC, η οποία συνδέεται με υψηλότερα
IL10
έκφραση από το αλληλόμορφο AT [20], συσχετίστηκε με αυξημένο ΕΑΠ της BCC και SCC (ή
BCC = 1,5, 95% CI 1.1-1.9 ? Ή
SCC = 1,4, 95% CI 1.0-1.9), αν και η συσχέτιση με το SCC ήταν οριακής σημασίας. Υπήρχε ένδειξη μιας επίδρασης δόσης του γονιδίου, με την αύξηση του ΕΑΠ που σχετίζονται με τον αριθμό των απλοτύπων GC (BCC: p
τάση = 0,0048? SCC: p
τάση = 0,031). Μετά τη χρήση της συντηρητικής Bonferroni διόρθωση πολλαπλές συγκρίσεις για 10 ανεξάρτητων δοκιμών (ρ & lt? 0.005), η τάση στο BCC παραμένει σημαντική, αλλά η τάση δεν είναι πλέον σημαντική σε SCC. Όταν ο αριθμός των
IL10
απλοτύπων GC ήταν αντιμετωπίζεται ως συνεχής μεταβλητή, υπήρξε μια σημαντική αύξηση κατά 20% του κινδύνου τόσο BCC και SCC που σχετίζονται με κάθε επιπλέον απλότυπος GC (BCC: Ή
BCC = 1.2 , 95% CI 1.1-1.4? SCC: Ή
SCC = 1,2, 95% CI 1,0-1,4), αν και πάλι η συσχέτιση αυτή ήταν οριακή σημασία σε SCC. Όπως φαίνεται σε μια προηγούμενη μελέτη σε αυτόν τον πληθυσμό, δεν υπήρχε σημαντική συσχέτιση μεταξύ της
HAL
γονότυπο και BCC ή SCC [27].
Η
Όταν στρωματοποιημένη ανά φύλο, η
IL10
συσχέτιση φαίνεται να περιορίζεται σε μεγάλο βαθμό για τις γυναίκες και για τους δύο ιστολογίες. Για BCC και SCC, οι γυναίκες με 2
IL10
απλοτύπων GC είχε Ή περίπου 2 (ή
BCC = 2,2, 95% CI 1.4 έως 3.4? Ή
SCC = 1,8, 95% CI 1,1-3,0), και οι τάσεις αυτές ήταν σημαντικές (BCC: p = 0,0005? SCC: p = 0,020). Και πάλι, μετά από μια διόρθωση Bonferroni για 20 ανεξάρτητων δοκιμών (10 γονίδια σε άνδρες και 10 γονιδίων στις γυναίκες, p & lt? 0,0025), η τάση αυτή παραμένει σημαντική σε BCC στις γυναίκες, αλλά όχι SCC στο πλαίσιο του παρόντος αυστηρότερες απαιτήσεις. Μεταξύ των ανδρών, οι ΕΑΠ ήταν κοντά στο ένα (BCC: OR = 1,1, 95% CI 0,8-1,6? SCC: OR = 1,2, 95% CI 0,8 – 1,7). Όπως έχει ήδη αναφερθεί [27],
HAL
AG /GG συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο SCC στις γυναίκες (Πίνακας 4, OR = 1,5, 95% CI 1,0-2,1). Τέλος, 1-2 παραλλαγή αλληλόμορφα των
IL4R
γονίδια που συνδέονται με την αυξημένη ή του SCC στους άνδρες (Πίνακας 4, OR = 1,5, 95% CI 1.1-2.1), αλλά όχι οι γυναίκες.
ανάλυση MDR για BCC βρεθεί η πιο ακριβή ένα μοντέλο παράγοντα θεωρεί αριθμός ζωής των σοβαρών ηλιακά εγκαύματα (ακρίβεια την ισορροπία δοκιμές (TBA) = 0,5729, η συνέπεια σταυρό επικύρωσης (CVC) = 10/10, σ & lt? 0.001), αλλά ένα μοντέλο 3 παράγοντας, συμπεριλαμβανομένων ένας συνδυασμός τύπο του δέρματος, εγκαύματα, και
IL4R
γονότυπο (TBA = 0,5684, CVC = 9/10, σ & lt? 0.002) και ένα μοντέλο 4 παράγοντας προσθέτοντας
IL10
απλοτύπων (TBA = 0,5627 , CVC = 8/10, σ & lt? 0.005) ήταν επίσης στατιστικά σημαντική. Το καλύτερο μοντέλο της SCC περιλαμβάνονται τύπο του δέρματος και τα ηλιακά εγκαύματα (TBA = 0,5794, CVC = 9/10, σ & lt? 0.001). Ένα μοντέλο τριών παραγόντων συμπεριλαμβανομένων των
IL4R
απλοτύπων (TBA = 0,5718, CVC = 4/10, σ & lt? 0.001) ήταν επίσης στατιστικά σημαντική, αλλά δεν υπολογίζεται σταθερά ως το καλύτερο μοντέλο. Οριακής στατιστικής σημαντικότητας ήταν ένα μοντέλο τεσσάρων παράγοντας συμπεριλαμβανομένης
IL10
και
IL4R
απλοτύπων (TBA = 0,5434, CVC = 5/10, σ & lt? 0.054).
Παρόμοια αποτελέσματα βρέθηκαν με CART. Για BCC, συνδυασμοί
IL4R
και
IL10
και
IL-4
και εγκαύματα βρέθηκε μεταξύ εκείνων που είχαν την τάση είτε να καίγονται ή να καεί τότε το μαύρισμα και ήταν ηλικίας άνω των 60 ετών ( Φιγούρα 1). Για SCC, σε συνδυασμό
IL10, TNFR2,
και
IL4R
ήταν σημαντικοί γενετικοί παράγοντες μεταξύ εκείνων με υψηλό αριθμό διάρκεια ζωής των ηλιακών εγκαυμάτων που έχουν την τάση να καίγονται ή να καεί τότε μαύρισμα (Σχήμα 2).
η
κατά την εξέταση αυτών των παραγόντων στους άνδρες μόνο, οι δύο μέθοδοι ανάλυσης που προσδιορίζονται τύπο του δέρματος, εγκαύματα,
IL10
,
IL4R
, και σε μικρότερο βαθμό
TNFR2
ότι συμβάλλει στον κίνδυνο της BCC. Στους άνδρες, τα καλύτερα μοντέλα MDR εξετάσει αριθμό διάρκεια ζωής των σοβαρών ηλιακά εγκαύματα (TBA = 0,5776, CVC = 10/10, σ & lt? 0.002) και ένας συνδυασμός τύπο του δέρματος, εγκαύματα, και
IL10
και
απλοτύπων IL4R
(TBA = 0,5764, CVC = 10/10, p = 0,002). Ομοίως, η ανάλυση με τη χρήση ΚΑΛΑΘΙ βρέθηκε
IL4R, IL10
, και
TNFR2
καλύτερη πρόγνωση του κινδύνου μεταξύ εκείνων που είχαν την τάση να καίγονται ή να καεί τότε το μαύρισμα και ήταν ηλικίας άνω των 60 ετών.
Στις γυναίκες μόνο, και οι δύο μέθοδοι ανάλυσης που βρέθηκαν συνδυασμούς τον τύπο του δέρματος, εγκαύματα,
IL10
,
HTR2A
,
IL12B
, και
IL4R
συνέβαλαν σε κίνδυνο του BCC. Τα καλύτερα μοντέλα κατάλληλα για MDR περιλαμβάνονται τύπο του δέρματος και
IL10
(TBA = 0,5908, CVC = 10/10, σ & lt? 0.008) και τον τύπο του δέρματος, εγκαύματα και
IL10
(TBA = 0,5998, CVC = 10/10, σ & lt? 0.004). τον τύπο του δέρματος, εγκαύματα,
IL10
,
HTR2A
,
IL12B
, και
IL4R
είχαν σχέση με BCC κίνδυνο χρησιμοποιώντας CART.
όπως και με BCC, τον κίνδυνο SCC στους άνδρες εντοπίστηκαν τύπο του δέρματος, εγκαύματα,
IL10
,
IL4R
, και, ενδεχομένως,
TNFR2
ως σημαντικούς παράγοντες. Σε MDR, το καλύτερο μοντέλο που εμπλέκονται εγκαύματα και
IL10
και
IL4R
απλοτύπων (TBA = 0,5704, CVC = 5/10, σ & lt? 0,03). Χρησιμοποιώντας CART, εντοπίστηκαν δύο ομάδες κινδύνου: ένα με εγκαύματα, τον τύπο του δέρματος,
IL10,
και
TNFR2
, και ένα δεύτερο με εγκαύματα, την ηλικία, τον τύπο του δέρματος, και
IL4R
.
Μεταξύ των γυναικών, οι δύο μέθοδοι που βρέθηκαν τον τύπο του δέρματος, εγκαύματα, και
IL10
που σχετίζονται με τον κίνδυνο της SCC. Με MDR, σημαντικά μοντέλα που περιλαμβάνονται ακριβώς τον τύπο του δέρματος (TBA = 0,5863, CVC = 8/10, σ & lt? 0,05) και τον τύπο του δέρματος, εγκαύματα, και
IL10
απλοτύπων (TBA = 0,5861, CVC = 8/10, p & lt? 0,05). Στο καλάθι, τον τύπο του δέρματος, εγκαύματα,
IL10
και
TNF
εξηγείται καλύτερα η διακύμανση των δεδομένων.
Συζήτηση
Έχουμε ερευνήσει τις επιπτώσεις της πολλαπλές λειτουργικές παραλλαγές σε γονίδια της υν επαγόμενης μονοπάτι ανοσοκαταστολή σε μη μελανώματος αιτιολογία καρκίνου του δέρματος. Βρήκαμε μια κύρια επίδραση για
IL10
απλοτύπων στις δύο BCC και SCC. Διαστρωμάτωση στο φύλο πρότεινε αυτό οφειλόταν κυρίως στην ισχυρή συσχέτιση με τις γυναίκες. Στους άνδρες, τον τύπο του δέρματος, εγκαύματα,
IL10
,
IL4R
, και, ενδεχομένως,
TNFR2
συνδέθηκαν τόσο με BCC και SCC. Στις γυναίκες, τον τύπο του δέρματος, εγκαύματα, και
IL10
είχαν σχέση με τον κίνδυνο της SCC και BCC, και τον κίνδυνο της BCC περιλαμβάνονται επιπλέον
HTR2A
,
IL12B
και
IL4R
.
Μια προηγούμενη μελέτη που είχε εξετάσει το ρόλο του
IL10
πολυμορφισμών σε ανοσοκαταστολή UV που προκαλείται. Σε αυτή τη μελέτη φαινότυπο, ένα CA-επανάληψη πολυμορφισμός στην περιοχή υποκινητή δεν συσχετίστηκε με ευαισθησία σε UV-επαγόμενη ανοσοκαταστολή [31]. Είναι πιθανό ότι η επανάληψη CA δεν λαμβάνει υπόψη τον μειωμένο φαινότυπο έκφρασης που συνδέονται με την απλότυπο 2 SNP στη μελέτη μας. Επιπλέον, ένα μικρό μέγεθος του πληθυσμού (Ν = 42) και ο μεγάλος αριθμός των επαναλαμβανόμενων CA αλληλόμορφα θα μπορούσε να οδηγήσει σε ψευδώς αρνητική εύρημα. Αυτή η μελέτη εξέτασε επίσης το ρόλο του
TNF
-308 και βρήκε καμία συσχέτιση, σύμφωνα με τα αποτελέσματά μας.
Προηγούμενες επιδημιολογικές μελέτες έχουν βρει μια παρόμοια σχέση μεταξύ
IL10
πολυμορφισμών υποστηρικτής και τον κίνδυνο NMSCs σε ανοσοκατασταλμένους πληθυσμούς. Μεταξύ των ασθενών με μεταμόσχευση νεφρού, ο μεγαλύτερος αριθμός των GC (ή GCC) αλληλόμορφα βρέθηκε σε SCC ασθενείς σε σύγκριση με ανεπηρέαστη ασθενείς [32], και εκκρίνεται τα επίπεδα της IL-10 ήταν επίσης υψηλότερα στην ομάδα αυτή. Αυτό δεν ήταν αλήθεια για BCC. Μια μελέτη σε ασθενείς με μη-μεταμόσχευση εξέτασαν τη σχέση του
IL10
-1082 και BCC και βρήκε επίσης καμία συσχέτιση [33]. Ως εκ τούτου, ο σύλλογός μας μεταξύ BCC και
IL10
φαίνεται να είναι ένα νέο εύρημα, που δικαιολογεί την αντιγραφή σε άλλο πληθυσμό.
Άλλες προηγούμενες εργασίες επικεντρώθηκαν σε ασθενείς με δυσπλασία επιδερμική (EV), μια ασθένεια που χαρακτηρίζεται από ελαττώματα κυτταρικής ανοσίας που καταλήγουν σε επίμονη λοίμωξη με β-τύπου ανθρωπίνων θηλωμάτων (HPV-β) και αυξημένη ανάπτυξη καρκίνου του δέρματος μη-μελανώματος [34], [35]. ασθενείς EV (n = 19) ήταν πιο πιθανό να έχουν τη χαμηλή έκφραση (χωρίς GCC) αλληλόμορφα από τους ελέγχους (n = 25), και μέσα σε ασθενείς EV, εκείνες που αναπτύσσονται κακοήθειες (n = 14) ήταν επίσης πιθανότερο να έχουν χαμηλή έκφραση
IL10
αλληλόμορφα. Αυτό θα μπορούσε να δείξει ένα διαφορετικό μονοπάτι συνάφεια για τον HPV που σχετίζονται με NMSC που είναι άσχετη με UV-επαγόμενη ανοσοκαταστολή.
Μια μικρή μελέτη που διεξήχθη σε ένα ιαπωνικό πληθυσμό (32 BCC, 24 SCC, 50 έλεγχοι) βρέθηκε επίσης μια αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ αριθμού GC (C) αλληλόμορφα και κινδύνου
in situ
SCC (νόσος του Bowen) σε ασθενείς μη-μοσχεύματος [36], αλλά καμία συσχέτιση με BCC ή SCC. Οι ασθενείς με νόσο του Bowen εξαιρούνται από τον πληθυσμό μας? Ως εκ τούτου, δεν έχουμε καμία δυνατότητα να εκτιμήσουν αυτή τη σχέση. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει πολύ χαμηλότερο επιπολασμό αυτών των πολυμορφισμών στα ιαπωνικά πληθυσμούς [37], [38], [39] σε σύγκριση με τους Καυκάσιους. Έτσι, εκτός από το μικρό μέγεθος μελέτη των εθνοτικών διακύμανση μπορεί να ευθύνονται για τις διαφορές στα αποτελέσματα μας. Περαιτέρω, η ομάδα ελέγχου αποτελούνταν εν μέρει από ασθενείς με μυκητιασικές ή βακτηριακές λοιμώξεις, οι οποίες θα μπορούσαν ενδεχομένως να έχουν σχέση με την προϋπάρχουσα ανοσοποιητικό πρόβλημα.
MDR και ΚΑΛΑΘΙ αναλύσεις εντοπίστηκαν
IL10
και
IL4R
απλοτύπων να σχετίζονται τόσο με BCC και SCC.
IL4
έχει δειχθεί ότι επάγει
IL10
παραγωγή σε αυτό το μονοπάτι [40]. Περαιτέρω,
IL4R
είναι απαραίτητο να ρυθμίζουν
IL10
, ένα βασικό συστατικό στην πόλωση ανοσολογικές αντιδράσεις προς τον Th2 φαινότυπο [41].
Έχουμε αναλύσει το ρόλο της διαφορές μεταξύ των φύλων στη γενετική ευαισθησία σε UV-επαγόμενη ανοσοκαταστολή. Εκτός από την αυξημένη ευαισθησία σε UV-επαγόμενη ανοσοκαταστολή φαίνεται στα θηλυκά ποντίκια ΝΖΒ, υπάρχουν αποδείξεις για έναν ρόλο του οιστρογόνου στη ρύθμιση του ανοσοποιητικού ευρύτερη σηματοδότησης. Πειραματική απόδειξη υποστηρίζει το γεγονός ότι τα οιστρογόνα προωθεί μια Th-2 προκατάληψη, παρόμοια με UVR. Στην εγκυμοσύνη, όταν κυκλοφορεί επίπεδα οιστρογόνων είναι υψηλά, το έμβρυο απελευθερώνει αυθόρμητα Th-2 κυτοκινών (δηλαδή IL-4 και IL-10), ως εκ τούτου, την πόλωση του ανοσοποιητικού συστήματος της μητέρας μακριά από την παραγωγή Th-1 κυτοκίνες τύπου που εμπλέκονται σε αυθόρμητες αποβολές [ ,,,0],42]. Παρόμοια με UVR, δόσεις αντισυλληπτικό επίπεδο β-οιστραδιόλη αποτέλεσμα στην καταστολή της υπερευαισθησίας καθυστερημένου τύπου (DTH) αντιδράσεις [43]. β-οιστραδιόλη αναστέλλει την πρόσληψη φλεγμονωδών τύπων κυττάρων, όπως τα κοκκιοκύτταρα, τα μακροφάγα, και τα Τ κύτταρα, σε θέσεις φλεγμονής [44]. Επίσης, η ενεργοποίηση των κυττάρων Τ δεν εμφανίζεται, λόγω της ακατάλληλης παρουσίαση αντιγόνου από αντιγόνο σπλήνα κύτταρα (APC) [43], [45]. Λαμβάνοντας υπόψη τις γυναίκες μπορεί να είναι πιο γεμάτοι για ανοσοκαταστολή λαμβανομένων υπόψη των επιπτώσεων β-οιστραδιόλη, δεν αποτελεί έκπληξη το ότι οι γενετικές επιδράσεις μας ήταν ισχυρότερη σε γυναίκες.
Ένα πλεονέκτημα μιας ανάλυσης βάσει διαδρομής είναι η δυνατότητα να εξετάσει τον τρόπο συνδυασμούς γονότυπων συμβάλλουν στον κίνδυνο της νόσου. Συχνά αυτό γίνεται με την εξέταση όλων των κοινών παραλλαγών σε κάθε γονίδιο να εγγυηθούν την πλήρη κάλυψη όλων των παραλλαγή στην οδό. Ωστόσο, αυτή η προσέγγιση είναι δαπανηρή, και ο μεγάλος αριθμός των σημείων δεδομένων και οι συγκρίσεις μπορεί να αυξήσει τις πιθανότητες σφαλμάτων 2 τύπου. Αντ ‘αυτού, έχουμε λάβει ένα φαινοτυπικό προσέγγιση για μονοπάτι ανάλυσης, χρησιμοποιώντας σχεδόν αποκλειστικά SNPs που έχουν αναφερθεί ως λειτουργική σε παλαιότερες μελέτες (Πίνακας 1). Αν και αυτό δεν εγγυάται την πλήρη κάλυψη της παραλλαγής οδού, έχει το πλεονέκτημα της βελτίωσης της στατιστικής ισχύος και τη βελτίωση επεξηγηματικότητας, όπως οι γονότυποι έχουν εντοπιστεί φαινότυπο. Ωστόσο, είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι η λειτουργικότητα ενός SNP δεν εγγυάται ότι είναι η αιτιώδης SNP, σε σχέση με την έκβαση των τόκων? η πιθανότητα η αιτιώδης SNP είναι σε ανισορροπία σύνδεσης με το SNP που εξετάστηκαν παραμένει.
Μεγάλες δυνάμεις αυτής της μελέτης περιλαμβάνουν τον πληθυσμό με βάση τη φύση της μελέτης και του μεγάλου μεγέθους του δείγματος περιλαμβάνονται, παρέχοντας αυξημένη γενίκευσης και τη δύναμη να ανίχνευση μικρότερων γενετικές επιδράσεις. Ενδεχόμενους περιορισμούς περιλαμβάνουν ανάκληση προκατάληψη και λείπουν γενετικές πληροφορίες για όλες τις παραλλαγές του πληθυσμού. παράγοντες Sun κίνδυνο έκθεσης του ενδιαφέροντος σε αυτή τη μελέτη προσδιορίστηκαν από την αυτο-αναφερόμενη απαντήσεις συνέντευξη, τα οποία υπόκεινται σε υπενθυμίσει προκατάληψη. Ωστόσο, τα τυποποιημένα μέσα συνέντευξη όπως αυτή που χρησιμοποιείται στο NHHS τείνουν να δώσει επαναλήψιμα αποτελέσματα κατά την επανεξέταση για πολλές μεταβλητές έκθεσης στον ήλιο [46], [47]. Επιπλέον, δεν υπήρχε καμία απόδειξη των διαφορικών ανάκληση ηλιακά εγκαύματα μεταξύ των περιπτώσεων και ελέγχων σε κάθε μελέτη. Τέλος, η χρήση των ηλιακών εγκαυμάτων ως κατηγορική μεταβλητή αντί για συνεχή μεταβλητή έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει την αναπαραγωγιμότητα της ανάκλησης [47].
Αν και του γονότυπου δεν είναι πλήρης για οποιοδήποτε από τα γονίδια που μελετήθηκαν, συνολικά το ποσοστό των δεδομένων που λείπουν είναι σχετικά μικρό. Για εξετάστηκαν 8 από τα 10 γονίδια, 94% ή μεγαλύτερο των 2.493 συμμετεχόντων σε αυτή τη μελέτη θα μπορούσε να εκχωρηθεί ένα γονότυπο ή haplotye.
IL12B
και
IL4R
είχαν ελαφρώς χαμηλότερα συνολικά ποσοστά του γονότυπου, σε 90,1% και 87,1%, αντίστοιχα. Ωστόσο, λείπουν γενετικές πληροφορίες δεν συνδέονται είτε με το αποτέλεσμα του ενδιαφέροντος για οποιοδήποτε από τα γονίδια που εξετάστηκαν, οπότε δεν πιστεύουμε ότι αυτό είναι που συμβάλλει σε σημαντική προκατάληψη στη μελέτη.
Στην παρούσα μελέτη, εξετάσαμε ο ρόλος των λειτουργικών πολυμορφισμών στο υν επαγόμενη ανοσοκαταστολή μονοπάτι και πώς μεταβάλλουν τον κίνδυνο για NMSC. Όπως πολλές άλλες μορφές καρκίνου, BCC και SCC είναι και οι δύο πολύπλοκες ασθένειες, όπου η γενετική προδιάθεση και τις περιβαλλοντικές εκθέσεις, καθώς και τις αλληλεπιδράσεις τους, συμβάλλουν σημαντικά στην αιτιολογία της νόσου. Οι συνδυασμοί των γονιδίων και του περιβάλλοντος (ηλιακό έγκαυμα) επιδράσεις που παρατηρούνται στη μελέτη αυτή υπογραμμίζουν τη σημασία της εξέτασης γενετικές παραλλαγές ως μέρος της μεγαλύτερης πορείας στην οποία ανήκουν. Ενώ η άκρως αντιγονικό χαρακτήρα του NMSCs καθιστούν κατάλληλο για να εξεταστεί ο ρόλος των γενετικών παραλλαγών στην οδό ανοσοκαταστολή UV-επαγόμενης, επιτήρηση όγκος παίζει ρόλο σε πολλούς τύπους καρκίνων, και έτσι οι αλληλεπιδράσεις που βρέθηκαν σε αυτή τη μελέτη μπορεί να έχει εφαρμογές σε μια ποικιλία στερεών τύπων όγκου.
You must be logged into post a comment.