Αφηρημένο

Σκοπός

CTLA-4 είναι ένα από τα πιο θεμελιώδη ανοσοκατασταλτικά cotykines το οποίο ανήκει στην ανοσοσφαιρίνη υπερ-οικογένειας, και εκφράζεται κυρίως σε ενεργοποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα. Προηγούμενες μελέτες έχουν αναφέρει την ύπαρξη CTLA4 60G /Α και CTLA4 -1661A /G πολυμορφισμό σε καρκίνους. Ωστόσο, τα αποτελέσματα παραμένουν αντικρουόμενες. Ως εκ τούτου, πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση για να διερευνήσει τη σχέση μεταξύ αυτών των πολυμορφισμών και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου.

Μέθοδοι

Ψάξαμε το Pubmed και Web βάσεων δεδομένων Επιστήμης μέχρι τις 24 Οκτωβρίου, 2013 για να λάβει τις σχετικές δημοσιευμένες σπουδές. Συγκεντρωτικά αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και τα αντίστοιχα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (ΚΠ) για τη σχέση μεταξύ των πολυμορφισμών του γονιδίου CTLA4 και την ευαισθησία του καρκίνου υπολογίστηκαν από STATA 11 λογισμικό. δοκιμές ετερογένεια, αναλύσεων ευαισθησίας και εκτιμήσεις προκατάληψη δημοσίευση πραγματοποιήθηκαν επίσης σε μας μετα-ανάλυση.

Αποτελέσματα

Ένα σύνολο από 22 άρθρα που περιλαμβάνει 31 μελέτες ασθενών-μαρτύρων σχετικά με την CTLA-4 60G /A και CTLA-4 -1661A /πολυμορφισμοί G συμπεριλήφθηκαν στη μετα-ανάλυση. Τα συγκεντρωτικά αποτελέσματα πρότειναν το CTLA-4 60G /Α πολυμορφισμός συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του δέρματος (AA εναντίον GG: OR = 1,32, 95% CI = 1,09 – 1,59? AA εναντίον GA + GG: OR = 1,26, 95% CI = 1,07 – 1,48). Για CTLA-4 -1661 Α /G πολυμορφισμό, τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η CTLA-4 -1661A /G πολυμορφισμού συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου (GA εναντίον ΑΑ: OR = 1.44, 95% CI = 1,13 – 1,82? GA + GG εναντίον ΑΑ: OR = 1.35, 95% CI = 1,07 – 1,69? G εναντίον Α: OR = 1.21, 95% CI = 1,01 – 1,47), ειδικά σε καρκίνο του στομάχου, καρκίνο του μαστού, άλλους καρκίνους και στους Ασιάτες υποομάδες πληθυσμού.

Συμπέρασμα

μετα-ανάλυση μας δείχνει ότι η CTLA-4 -1661A /G πολυμορφισμό είναι ένας πιθανός παράγοντας για την ευαισθησία του καρκίνου, ιδιαίτερα σε καρκίνο του στομάχου, καρκίνο του μαστού και άλλων καρκίνους, και το CTLA-4 60G /Α πολυμορφισμός συνδέεται σημαντικά με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του δέρματος. Η επίδραση της CTLA-4 -1661A /G πολυμορφισμό για την ευαισθησία του καρκίνου υπάρχει ειδικά σε Ασιάτες και τα θέματα με βάση τον πληθυσμό

Παράθεση:. Yan Q, Τσεν P, Lu A, Zhao P, Gu Α (2013) Ένωση μεταξύ CTLA-4 60G /Α και -1661A /G πολυμορφισμών και τον κίνδυνο του καρκίνου: Μια μετα-ανάλυση. PLoS ONE 8 (12): e83710. doi: 10.1371 /journal.pone.0083710

Επιμέλεια: Xiaoping Miao, MOE Βασικά Εργαστήριο Περιβάλλοντος και Υγείας, τη Σχολή Δημόσιας Υγείας, Tongji Medical College, Huazhong Πανεπιστήμιο Επιστήμης και Τεχνολογίας, η Κίνα

Ελήφθη: 29η Οκτωβρίου, 2013? Αποδεκτές: 13 Νοεμβρίου, 2013? Δημοσιεύθηκε: 23 Δεκεμβρίου του 2013

Copyright: © 2013 Yan et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (Grant Νο 81172694), της επιδότησης για το 135 Βασικές Ιατρικές Έργο της επαρχίας Jiangsu (Αρ XK201117), τα έργα του προγράμματος πρακτικής εκπαίδευσης καινοτομία για τους μαθητές Jiangsu Ακαδημία (2012JSSPTTP1018), το Jiangsu έργου Qinglan επαρχίας (JX2161015124), το έργο χρηματοδοτείται από την Προτεραιότητα Ακαδημαϊκό Πρόγραμμα Ανάπτυξης των Jiangsu Ιδρυμάτων Ανώτατης Εκπαίδευσης (PAPD). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος είναι μια σημαντική αιτία θανάτου στις περισσότερες χώρες, και εκτιμάται ότι ο αριθμός των νέων περιπτώσεων οι ασθενείς θα είναι πάνω από 15 εκατομμύρια την επόμενη δεκαετία, δημιουργώντας ένα σημαντικό παγκοσμίως επιβάρυνση της δημόσιας υγείας [1] . Πρόσφατα έρευνες έχουν δείξει ότι ο καρκίνος είναι το αποτέλεσμα πολύπλοκων αλληλεπιδράσεων σε πολλούς παράγοντες, ειδικά μεταξύ κληρονόμησε και περιβαλλοντικών παραγόντων [2]. Ωστόσο, η ακριβής αιτιολογία και ο μηχανισμός της καρκινογένεσης ακόμη δεν έχουν διευκρινιστεί σαφώς. Σε πρόσφατα χρόνια, έχει ουράνωση ότι η γενετική παραλλαγή είναι ένας σημαντικός παράγοντας συμβάλλει στην ανάπτυξη και εξέλιξη του καρκίνου, καθώς και ένας αυξανόμενος αριθμός μελετών έχει επικεντρωθεί στις αλληλεπιδράσεις μεταξύ των γενετικών παραγόντων και την ευαισθησία του καρκίνου [3].

τα κυτταροτοξικά Τ λεμφοκυττάρων αντιγόνο-4 (CTLA-4), μια από τις πιο θεμελιώδεις ανοσοκατασταλτική cotykines, είναι ένα συν-ανασταλτικές μόριο που ανήκει στην ανοσοσφαιρίνη υπερ-οικογένειας, και εκφράζεται κυρίως σε ενεργοποιημένα Τ κύτταρα [4]. Αυτό το μόριο είναι μια ομοδιμερής υποδοχέας γλυκοπρωτεΐνης επί CTLs και CD28 ομόλογο, αν και CTLA-4 έχει κοινή ομολογία με CD28, έχει υψηλότερη συγγένεια πρόσδεσης των προσδεμάτων CD80 /CD86 από CD28, η οποία έχει ως αποτέλεσμα την αναστολή του πολλαπλασιασμού των Τ-κυττάρων, ενεργοποίηση και την παραγωγή κυτοκίνης [5], [6]. Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι τα ποντίκια με ανεπάρκεια το γονίδιο CTLA-4 είχαν γεννηθεί υγιές αλλά πέθανε νωρίς λόγω της σοβαρής λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές και αυτοάνοσες ασθένειες [7]. Σε όγκο, CTLA-4 απορυθμίζεται επί των Τ κυττάρων με τη βοήθεια του ΤΟΡ-β (κατασταλτική κυτοκίνης που εκκρίνεται από τα κύτταρα του όγκου), και κατά τη διάρκεια του πρώιμου σταδίου της ογκογένεσης, CTLA-4 μπορεί να αυξήσει το όριο ενεργοποίησης των Τ-κυττάρων, εξασθένηση έτσι την απόκριση κατά του όγκου και την αύξηση της ευαισθησίας στον καρκίνο [8]. CTLA-4 πρωτεΐνη κωδικοποιείται από CTLA-4 γονίδιο, το οποίο βρίσκεται σε αρκετά ανοσοποιητικό ρυθμιστικά γονίδια περιοχή του ανθρώπινου χρωμοσώματος 2 (2q33-2q37). Περισσότεροι από 100 πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου (SNPs) έχουν ταυτοποιηθεί στο CLTA-4 γονίδιο. Μεταξύ των πολυμορφισμών του γονιδίου CTLA-4, δύο πολυμορφισμοί συμπεριλαμβανομένων CTLA4 60G /A (rs3087243) στην 3′-UTR, και CTLA4 -1661A /G (rs4553808) σε περιοχή υποκινητή ευρέως μελετηθεί και έχουν αναφερθεί ότι συνδέονται με την ευαισθησία σε φλεγμονώδεις ασθένειες, αυτοάνοσες ασθένειες και καρκίνους [9], [10].

τα τελευταία χρόνια, CTLA-4 γονίδιο έχει η έρευνα επικεντρώνεται στην επιστημονική κοινότητα, και μια σειρά από επιδημιολογικές μελέτες έχουν διεξαχθεί για την αξιολόγηση η πιθανή αλληλεπίδραση μεταξύ του γονιδίου πολυμορφισμού CTLA-4 και επιδεκτικότητα καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του μαστού, ο καρκίνος του τραχήλου, τον καρκίνο του πνεύμονα, γλοίωμα και ούτω καθεξής. Ωστόσο, τα αποτελέσματα των διαφόρων μελετών είναι αντικρουόμενα. Για παράδειγμα, Χου et al. Βρέθηκε ότι CTLA-4 -1661A /G σχετίζεται με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο γαστρικού καρκίνου, αλλά Hadinia et al. ανέφερε ότι δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση βρέθηκε μεταξύ CTLA-4 -1661A /G πολυμορφισμό και του παχέος εντέρου [11], [12]. Έτσι, η σχέση μεταξύ CTLA-4 πολυμορφισμών των γονιδίων και την ευαισθησία του καρκίνου απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση. Ως εκ τούτου, στο παρόν έγγραφο, θα εκτελέσει μια μετα-ανάλυση σχετικά με προηγούμενες εκθέσεις για να ερευνήσει τη σύνδεση του CTLA-4 πολυμορφισμό του γονιδίου με τον καρκίνο.

Υλικά και Μέθοδοι

επιλεξιμότητας Μελέτη και την εγκυρότητα αξιολόγηση

Πραγματοποιήσαμε μια ηλεκτρονική βιβλιογραφική έρευνα του Pubmed και Web of Science βάσεις δεδομένων με τη χρήση των όρων αναζήτησης «CTLA-4 ή κυτταροτοξικών Τ λεμφοκυττάρων αντιγόνο-4» και «πολυμορφισμός» ενημερωμένο μέχρι τις 24 Οκτωβρίου, 2013. Για να λάβει όλες τις επιλέξιμες δημοσιεύσεις , τα σχετικά άρθρα αναφοράς εξετάστηκαν για τον εντοπισμό άλλων δυνητικά επιλέξιμες δημοσιεύσεις. Οι μελέτες δεν ταιριάζουν με τα κριτήρια επιλεξιμότητας αποκλείονται σε μας μετα-ανάλυση

Τα κριτήρια ένταξης

Όλες οι μελέτες συμπεριλήφθηκαν στη μετα-ανάλυση, αν πληρούνται τα ακόλουθα κριτήρια:. 1) άρθρα σχετικά με CTLA4 60G /Α (rs3087243) και /ή CTLA4 -1661A /G (rs4553808) και του κινδύνου καρκίνου? 2) χρησιμοποιούν ένα ανθρώπινο σχεδιασμός περίπτωση ελέγχου? 3) να περιέχει επαρκή δημοσιευμένα στοιχεία για την εκτίμηση των περίεργη αναλογίες (ΕΑΠ), με διάστημα εμπιστοσύνης 95% (CI).

Δεδομένα εξόρυξη

Σύμφωνα με τα κριτήρια ένταξης που αναφέρονται ανωτέρω, τα απαραίτητα στοιχεία από όλους των επιλέξιμων δημοσιεύσεις εξήχθησαν από δύο ερευνητές (Yan και Wang) ανεξάρτητα. Διαφωνία μεταξύ των δύο ερευνητές είχαν επιλυθεί με τη συζήτηση μέχρι να επιτευχθεί συναίνεση. Για κάθε μελέτη, οι ακόλουθες πληροφορίες εκχυλίζεται συμπεριλαμβανομένου: το όνομα του πρώτου συγγραφέα, τα στοιχεία της δημοσίευσης, τη χώρα προέλευσης, οι μέθοδοι προσδιορισμού του γονότυπου, εθνοτήτων του πληθυσμού του δείγματος, τον τύπο του καρκίνου, την πηγή της ομάδας ελέγχου, ο συνολικός αριθμός των υποθέσεων και των ελέγχων, καθώς και τον αριθμό των περιπτώσεων και ελέγχων με πολυμορφισμούς CTLA-4 γονίδιο.

Στατιστικές μέθοδοι

Κατ ‘αρχάς, θα αξιολογούνται HWE για τους ελέγχους σε κάθε μελέτη. Η δύναμη της σχέσης μεταξύ παραλλαγή αλληλόμορφου του CTLA-4 πολυμορφισμών των γονιδίων και του κινδύνου καρκίνου εκτιμήθηκε από ΕΑΠ με ​​διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (ΠΙ). Η στατιστική σημαντικότητα των συνενωμένων OR υπολογίστηκε με τη δοκιμασία Z, P & lt? 0.05 θεωρήθηκε ότι είναι στατιστικώς σημαντική (Ρ-τιμές ήταν δύο όψεων). Ανάλυση μεταξύ ομοζυγώτες μοντέλο, ετεροζυγώτη, κυρίαρχο μοντέλο, υπολειπόμενο μοντέλο και αλληλομόρφων μοντέλα έγινε επίσης για την εκτίμηση του κινδύνου του καρκίνου. Αναλύσεις υποομάδων διεξήχθησαν επίσης με HWE, τον τύπο του καρκίνου (αν ένας τύπος καρκίνου με μόνο ένα άτομο μελέτη συνδυάζονται σε άλλη ομάδα καρκίνου), την πηγή των ελέγχων και την εθνικότητα. Στατιστική ετερογένεια θεωρείται σημαντική όταν η Ρ ήταν & lt? 0,05. Σε περίπτωση σημαντικής ετερογένειας, τα συγκεντρωτικά ΙΑΠ αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας ένα τυχαίο μοντέλο επιδράσεις (η μέθοδος Dersimonian και Laird) [13]. Αν ασημαντότητα (P & gt? 0,05) βρέθηκε, ένα μοντέλο σταθερών επιδράσεων (η μέθοδος Mantel-Haensze) θα πρέπει να χρησιμοποιούνται [14]. Η διακύμανση μεταξύ των σπουδών μου

2 (Ι

2 = 100% × (Q-DF) /Q) χρησιμοποιήθηκε για να εκτιμηθεί ποσοτικά ετερογένεια, και το ποσοστό των I

2 χρησιμοποιήθηκε για να περιγράψει την επέκταση της ετερογένειας, όπου

2 & lt? 25%, 25-75%, και & gt? 75% αντιπροσωπεύουν χαμηλή, μέτρια και υψηλή ασυνέπεια, αντίστοιχα [15], [16]. Επιπλέον, αναλύσεις ευαισθησίας πραγματοποιήθηκαν επίσης παραλείποντας κάθε μελέτη για να αντανακλούν την επίδραση των ατομικών δεδομένων σχετικά με τις συνοπτικές ΕΑΠ. Τέλος, η προκατάληψη δημοσίευση σταθμίστηκε από οικόπεδο χοάνη Begg και η μέθοδος γραμμικής παλινδρόμησης Egger », όταν P & lt? 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική [17]. Όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με το λογισμικό Stata (Έκδοση 11? Stata Corporation, College Station, Texas, USA). Όλα τα p-value ήταν δύο όψεων και ένα P & lt?. 0.05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά του περιλαμβάνονται μελέτες

Το διάγραμμα ροής επεξηγεί τους βασικούς λόγους για μελέτες αναζήτηση και επιλογή (Σχήμα 1), και τα επιλεγμένα χαρακτηριστικά μελέτης συνοψίζονται στον πίνακα 1. Ένα σύνολο 22 αντικειμένων που περιλαμβάνει 31 μελέτες ελέγχου σχετικά με την CTLA-4 60G /A (rs3087243) και /ή CTLA-4 – 1661A /G (rs4553808) πολυμορφισμοί συμπεριλήφθησαν στη μετα-ανάλυση.

η

Για CTLA-4 60G /Α (rs3087243) πολυμορφισμός, υπήρχαν 17 άρθρα [18], [19] , [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [ ,,,0],32], [33], [34] πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης με 5.571 περιπτώσεις και 5.567 μάρτυρες, 1 άρθρο (Cózar et al.) [20] παρείχε 2 είδη καρκίνων (νεφρικό καρκίνο και ορθοκολικό καρκίνο) σε CTLA-4 60G /Ένας πολυμορφισμός, έτσι, κάθε τύπος καρκίνου σε αυτά τα άρθρα αντιμετωπίστηκε ως ένα διαχωρισμένο μελέτη ελέγχου. Έτσι, υπήρχαν συνολικά 18 μελέτες ασθενών-μαρτύρων που περιλαμβάνονται σε μας μετα-ανάλυση. Μεταξύ των 18 μελετών, υπήρχαν 11 μελέτες του πληθυσμού με βάση τον πληθυσμό, και 7 μελέτες του νοσοκομείου με βάση τον πληθυσμό. 18 μελέτες που περιλαμβάνονται 8 μελέτες των Ασιατών και 10 μελέτες Καυκάσιους. Στις επιλέξιμες μελέτες, υπήρχαν 3 μελέτες του καρκίνου του μαστού, 2 μελέτες του καρκίνου του δέρματος, 2 μελέτες του καρκίνου του πνεύμονα, 2 μελέτες του λεμφώματος, 2 μελέτες του καρκίνου των οστών, 1study του θύμωμα, 1 μελέτη του καρκίνου του νεφρού, 1 μελέτη των πολλαπλών μυέλωμα, 1 μελέτη του καρκίνου κεφαλής και τραχήλου, 1 μελέτη του καρκίνου του στομάχου, 1 μελέτη του καρκινώματος του παχέος εντέρου και 1 μελέτη του καρκίνου του στόματος. Οι κατανομές των γονοτύπων στις ομάδες ελέγχου σε 2 μελέτες δεν ήταν σε HWE [24], [25]. Για CTLA-4 -1661A /G (rs4553808) πολυμορφισμός, 12 άρθρα [11], [12], [21], [25], [26], [29], [31], [32], [34] , [35], [36], [37] που περιέχει 13 μεμονωμένες μελέτες ασθενών-μαρτύρων με 2455 περιπτώσεις και 2977 ελέγχους συμπεριλήφθηκαν στην μας μετα-ανάλυση. 8 μελέτες διεξήχθησαν σε ασιατικό πληθυσμό και 5 μελέτες διεξήχθησαν σε Καυκάσιους. Μεταξύ των επιλέξιμων μελέτες, υπήρχαν 2 μελέτες του καρκίνου του στομάχου, 2 μελέτες του καρκίνου του μαστού, 2 μελέτες του καρκίνου του στόματος, 2 μελέτες του καρκίνου των οστών, 1 μελέτη του καρκίνου του πνεύμονα, 1 μελέτη του καρκίνου του παχέος εντέρου, 1 μελέτη του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, 1study λεμφώματος και 1study του καρκίνου του οισοφάγου. Οι πηγές ελέγχου ήταν βασισμένη στον πληθυσμό σε 9 μελέτες και το νοσοκομείο που βασίζεται σε 4 μελέτες. Οι κατανομές των γονοτύπων στις ομάδες ελέγχου σε 2 μελέτες δεν ήταν σε HWE [11], [12].

Κυριότερα αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης

Τα κύρια αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης για CTLA-4 60G /A πολυμορφισμός φαίνονται στον πίνακα 2. Πρώτον, πραγματοποιήσαμε μετα-ανάλυση της επίδρασης του CTLA-4 60G /ενός πολυμορφισμού στην ευαισθησία των καρκίνων βασίζεται σε 18 μελέτες ελέγχου (Πίνακας 2, Σχήμα 2) . Τα αποτελέσματα δεν έδειξαν στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ των δύο σε όλα τα πέντε μοντέλα (AA εναντίον GG: OR = 0.99, 95% CI = 0,78 – 1,24? GA εναντίον ΑΑ: OR = 1.03, 95% CI = 0,94 – 1,13? ΑΑ + AG εναντίον GG: OR = 1.01, 95% CI = 0,88 – 1,15? AA εναντίον GA + GG: OR = 0,98, 95% CI = 0,81 – 1,18? Ένας εναντίον G: OR = 0.99, 95% CI = 0,89 -1.11). Στη συνέχεια πραγματοποιήθηκε η αναλύσεις υποομάδων στρωματοποιημένη από τύπους καρκίνου, την εθνότητα και την πηγή των ελέγχων. Τα συγκεντρωτικά ΕΑΠ για το μοντέλο ομοζυγώτες σύγκριση και υποτελούς σύγκριση μοντέλο πρότεινε το CTLA-4 60G /Α πολυμορφισμός συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του δέρματος (AA εναντίον GG: OR = 1,32, 95% CI = 1,09 – 1,59? AA εναντίον GA + GG: OR = 1,26, 95% CI = 1,07 – 1,48). Στην ανάλυση υποομάδων ανά πηγή των ελέγχων, βρήκαμε ότι τα άτομα με ΑΑ ή AG γονότυπο είχαν 1,13 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο από ό, τι εκείνοι με GG γονότυπο στο νοσοκομείο με βάση τον πληθυσμό (ΑΑ + AG εναντίον GG: OR = 1,13, 95% CI = 1.01- 1.28). Τα υπόλοιπα υποομάδα συγκεντρώθηκαν ΕΑΠ από αυτή την ανάλυση ήταν ασήμαντες (όλοι Ρ & gt? 0,05) (Πίνακας 3). Ανάλυση ευαισθησίας στη συνέχεια διεξήχθη εξαιρώντας τις μελέτες με τους ελέγχους που δεν HWE. Τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια με εκείνα που όταν συμπεριλήφθηκαν οι μελέτες με τους ελέγχους όχι σε HWE (Πίνακας 2).

Η

Η

Τα κύρια αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης για CTLA-4 -1661A /G πολυμορφισμό φαίνονται στον πίνακα 3. Τα αποτελέσματα σε όλες τις 13 μελέτες έδειξαν ότι η CTLA-4 -1661A /G πολυμορφισμού συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου (GA εναντίον ΑΑ: OR = 1.44, 95% CI = 1,13 – 1,82 ? GA + GG εναντίον ΑΑ: OR = 1.35, 95% CI = 1,07 – 1,69? G εναντίον Α: OR = 1.21, 95% CI = 1,01 – 1,47) (Πίνακας 3, Σχήμα 3). Στη συνέχεια, πραγματοποιήσαμε αναλύσεις υποομάδων με βάση τη διαφορά του τύπου καρκίνου, την εθνικότητα και την πηγή των ελέγχων. Σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν στο γαστρικό καρκίνο (GA εναντίον ΑΑ: OR = 1.65, 95% CI = 01.14 έως 02.04), ο καρκίνος του μαστού (GA εναντίον ΑΑ: OR = 1,55, 95% CI = 1,21 – 1,98? GA + GG vs . AA: OR = 1,55, 95% CI = 1,22 – 1,97? G εναντίον Α: OR = 1.45, 95% CI = 1,18 – 1,80) και άλλους καρκίνους (GA εναντίον ΑΑ: OR = 1.60, 95% CI = 1,05 -2.46? GA + GG εναντίον ΑΑ: OR = 1.51, 95% CI = 01.02 με 02.24? G εναντίον Α: OR = 1,26, 95% CI = 1,05 – 1,52). Στην ανάλυση υποομάδας με βάση την εθνικότητα, η σημαντική συσχέτιση βρέθηκε μεταξύ του αυξημένου κινδύνου καρκίνου και Ασιάτες (GA εναντίον ΑΑ: OR = 1,46, 95% CI = 1,13 – 1,88? GA + GG εναντίον ΑΑ: OR = 1,39, 95% CI = 1,11 – 1,74? G εναντίον Α: OR = 1.27, 95% CI = 1,06 – 1,53). Μια οριακή σημαντική συσχέτιση μεταξύ του CTLA-4 -1661A /G πολυμορφισμό και αυξημένο κίνδυνο καρκίνου ανιχνεύθηκε στην ομάδα με βάση τον πληθυσμό σύμφωνα με ετερόζυγο μοντέλο, κυρίαρχο μοντέλο και το μοντέλο αλληλόμορφο (GA εναντίον ΑΑ: OR = 1.74, 95% CI = 1,49 – 2,04 ? GA + GG εναντίον ΑΑ: OR = 1.60, 95% CI = 1,38 – 1,86? G εναντίον Α: OR = 1.37, 95% CI = 1.20-1.56) .Τα υπόλοιπα συγκεντρώνονται ΕΑΠ από αυτό το μετα-ανάλυση δεν ήταν σημαντικές (Ρ & gt? 0,05) (Πίνακας 3). Τότε θα πραγματοποιηθεί νέα ανάλυση μετά τον αποκλεισμό των μελετών με τους ελέγχους όχι σε HWE. Τα αποτελέσματα από το μοντέλο ετερόζυγο σύγκρισης, κυρίαρχο μοντέλο σύγκριση και τη σύγκριση της συχνότητας αλληλομόρφων έδειξε καμία απόδειξη ότι η CTLA-4 -1661A /G πολυμορφισμό συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο άλλων καρκίνων (GA εναντίον ΑΑ: OR = 1,57, 95% CI = 0,93 – 2,67? GA + GG εναντίον ΑΑ: OR = 1,13, 95% CI = 0,91 – 2,47? G εναντίον Α: OR = 1,31, 95% CI = 0,91 – 1,88). Τα άλλα αποτελέσματα ήταν παρόμοια με εκείνα που όταν συμπεριλήφθηκαν οι μελέτες με τους ελέγχους όχι σε HWE (Πίνακας 3).

Η

ετερογένεια, την ευαισθησία και τη δημοσίευση δοκιμές μεροληψία

Σημαντική ετερογένεια παρατηρήθηκε σε ορισμένες μοντέλα σύγκριση (Ρ & lt? 0,10), και τα αποτελέσματα φαίνονται στον πίνακα 2 και πίνακα 3. Πραγματοποιήσαμε ανάλυση ευαισθησίας με την αφαίρεση κάθε διαδοχική μελέτη ξεχωριστά για CTLA-4 60G /A (rs3087243) και CTLA-4 -1661A /G (rs4553808 ), αντίστοιχα. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η συνολική σημασία των συνενωμένων ΙΑΠ δεν μεταβλήθηκαν από οποιαδήποτε μεμονωμένη μελέτη των γενετικών μοντέλων για την CTLA-4 60G /A (rs3087243) και CTLA-4 -1661A /G (rs4553808) πολυμορφισμό και καρκίνος ευαισθησία, η οποία προτείνουν τη σταθερότητα και την αξιοπιστία των συνολικών αποτελεσμάτων μας.

οικόπεδο χοάνη Α Begg και δοκιμή Egger που χρησιμοποιήθηκαν για να εκτιμηθεί η προκατάληψη δημοσίευση μας μετα-ανάλυση. Τα οικόπεδα χοάνη ήταν ουσιαστικά συμμετρική και δοκιμή Egger »έδειξε ότι δεν υπάρχει μεροληψία δημοσίευσης (P & gt? 0,05).

Συζήτηση

Πρόσφατα ευρήματα στον τομέα της ανοσολογίας όγκου έχουν επεκταθεί κατανόηση των αλληλεπιδράσεων μεταξύ του ανοσοποιητικού σύστημα και καρκινικά κύτταρα, έχει καταστεί σαφές ότι το ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να διευκολύνει την εξέλιξη του όγκου από τρεις φάσεις: την εξάλειψη, ισορροπία, και να ξεφύγουν [38], [39], [40]. CTLA-4 είναι ένας αρνητικός ρυθμιστής του πολλαπλασιασμού των Τ-κυττάρων και την ενεργοποίηση, πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι παίζει ένα σημαντικό ρόλο στην ανοσοεπιτήρηση καρκίνου και μπορεί να εμπλέκεται στην ανάπτυξη και εξέλιξη [41] του όγκου. Έχει προταθεί ότι κατά τα αρχικά στάδια της ογκογένεσης, CTLA-4 μπορεί να αυξήσει το όριο ενεργοποίησης των Τ-κυττάρων, εξασθένηση της απόκρισης κατά του όγκου και την αύξηση του καρκίνου επιδεκτικότητα [34]. Ωστόσο, οι μελέτες επικεντρώνονται σχετικά με τη σύνδεση του γονιδίου πολυμορφισμού CTLA-4 με την ευαισθησία του καρκίνου είχαν αμφιλεγόμενα συμπεράσματα. Η έλλειψη αντιστοιχίας σε αυτές τις μελέτες αντανακλά τον περιορισμό στην ατομική μελέτη, όπως μικρά μεγέθη δείγματος, εθνοτική διαφορά και το περιβάλλον. Μετα-ανάλυση είναι ένα ισχυρό εργαλείο που μπορεί να ξεπεράσει το πρόβλημα του μικρού μεγέθους του δείγματος και ανεπαρκή στατιστική δύναμη του γενετικές μελέτες των πολύπλοκων χαρακτηριστικών, συνοψίζουν τα αποτελέσματα από διαφορετικές επιλέξιμες μελέτες και παρέχει πιο αξιόπιστα αποτελέσματα από ό, τι ένα ενιαίο μελέτη ασθενών-μαρτύρων.

Σε αυτό το μετα-ανάλυση, διερευνήσαμε τη συσχέτιση μεταξύ CTLA-4 60G /Α (rs3087243) και CTLA-4 -1661A /G (rs4553808) και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Η ανάλυση των υποομάδων στρωματοποιημένη από την εθνικότητα, την πηγή των ελέγχων και των τύπων καρκίνου πραγματοποιήθηκαν επίσης. Για CTLA-4 60G /A πολυμορφισμός, συνολικά 18 μελέτες, που περιλαμβάνουν 5571 περιπτώσεις και 5567 ελέγχους, μας μετα-ανάλυση σχετικά με τις διαθέσιμες μελέτες πρότειναν καμία σημαντική αύξηση του κινδύνου καρκίνου σε όλα τα μοντέλα της γενετικής σύγκρισης. Τα αποτελέσματα ήταν ισχυρή, η οποία δεν μεταβάλλονται σημαντικά αφού απέκλεισε τη μελέτη με τους ελέγχους όχι σε HWE. Όταν εκτελείται η ανάλυση μίας υποομάδας με βάση τον τύπο του καρκίνου, βρήκαμε το CTLA-4 60G /Α (rs3087243) πολυμορφισμός συσχετίζεται με σημαντική αύξηση του καρκίνου του δέρματος. Έχει αναφερθεί ότι CTLA-4 γονίδιο palys ένα σημαντικό ρόλο στην ανοσολογική καταστολή UV-επαγόμενης καθώς και στην ανάπτυξη του καρκίνου του δέρματος, διαγονιδιακά ποντίκια που εκφράζουν το δέρμα ειδικά CTLA-4 ανταγωνιστής, που αναπτύχθηκε λιγότερους όγκους του δέρματος μετά από χρόνια έκθεση σε UV [ ,,,0],42]. Το CTLA-4 60G /A πολυμορφισμός είναι ένας βασικός τόπος ευαισθησίας για αυτοάνοσες και του καρκίνου, τα προηγούμενα αποτελέσματα έδειξαν ότι η παρουσία του G αλληλόμορφα σε πολυμορφικές θέσεις 60G /A πολυμορφισμός σχετίζεται με χαμηλότερα επίπεδα μεμβράνης και κυτταροπλασματικής CTLA-4 σε CD4 + Τ λεμφοκύτταρα [ ,,,0],43]. Επιπλέον, στην ανάλυση υποομάδας της πηγής των ελέγχων, την ομάδα νοσοκομείο με βάση παρουσίασαν σημαντική αύξηση του κινδύνου εκδήλωσης καρκίνου, και τα αποτελέσματα δεν διαφέρουν σημαντικά αφού πραγματοποίησε την ανάλυση ευαισθησίας. Τα υπόλοιπα συγκεντρώνονται ΕΑΠ από την ανάλυση αυτή ήταν ασήμαντη (όλα τα P & gt? 0,05).

Για CTLA-4 -1661A /G (rs4553808) πολυμορφισμό, ο SNP -1661A /G βρίσκεται στην περιοχή του υποκινητή της CTLA- 4. Τα αλληλόμορφα παραλλάγματα που βρίσκεται στην περιοχή του υποκινητή μπορεί να αλλάξει το μοτίβο των λειτουργικών θέσεων δέσμευσης του DNA και στη συνέχεια επηρεάζουν τις συγγένειες για τους σχετικούς παράγοντες μεταγραφής, το οποίο είναι σημαντικό για τη ρύθμιση της μεταγραφής και εναλλακτικό μάτισμα. Προηγούμενα δεδομένα κατέδειξαν ότι μεταγραφικός παράγοντας c /ΕΒΡ /β θα μπορούσε να συνδεθεί με τις θέσεις -1661 παρουσία G αλληλόμορφο, με τον τρόπο αυτό τη ρύθμιση της λειτουργίας του CTLA-4 [29]. Σε μας μετα-ανάλυση, βρήκαμε σημαντική συσχέτιση μεταξύ CTLA-4 -1661A /G πολυμορφισμό και αυξημένο κίνδυνο καρκίνου σε ετερόζυγο μοντέλο, κυρίαρχο μοντέλο και το μοντέλο αλληλόμορφο. Τα αποτελέσματα ήταν πολύ ισχυρή, οι οποίες δεν μεταβάλλονται σημαντικά όταν πραγματοποίησε την ανάλυση ευαισθησίας (εξαίρεση η μελέτη με τους ελέγχους όχι σε HWE). Στην ανάλυση υποομάδας με βάση την εθνικότητα, παρατηρήσαμε μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ αυξημένο κίνδυνο καρκίνου και ασιατικό πληθυσμό, η ανάλυση ευαισθησίας με τη διαγραφή μελέτες με τους ελέγχους που αποκλίνουν από HWE ακόμα έδειξε μια σημαντική συσχέτιση, η οποία κατέδειξε τα αποτελέσματά μας ήταν αξιόπιστη. Ωστόσο, δεν βρέθηκε κάποια σημαντική αύξηση του κινδύνου καρκίνου σε Καυκάσιους, η εθνικότητα μπορεί να είναι ένα σημαντικό βιολογικό παράγοντα που επηρεάζει CTLA-4 -1661A /G πολυμορφισμό μέσω γονιδιακής στην αλληλεπίδραση γονιδίων. Επιπλέον, όταν τα δεδομένα στρωματοποιήθηκαν ανά τύπο του καρκίνου, μια σημαντική αύξηση του κινδύνου καρκίνου που παρατηρείται σε καρκίνο του στομάχου, καρκίνο του μαστού και άλλων καρκίνων. Ωστόσο, αφού πραγματοποίησε την ανάλυση ευαισθησίας, δεν βρέθηκε σημαντική συσχέτιση μεταξύ αυξημένο κίνδυνο καρκίνου και άλλων μορφών καρκίνου. Στην ανάλυση υποομάδων ανά πηγή των ελέγχων, βρήκαμε σημαντική συσχέτιση μεταξύ αυξημένο κίνδυνο καρκίνου και την ομάδα με βάση τον πληθυσμό. Τα υπόλοιπα συγκεντρώνονται ΕΑΠ από την ανάλυση αυτή ήταν ασήμαντες. Πρόσφατες μελέτες ανέφεραν ότι δέσμευση CTLA-4 θα μπορούσε να ενισχύσει την επίδραση ενός ισχυρού ρ53 που εκφράζουν εμβόλιο MVA, ενισχύουν την απόκριση CTL σε p53 [44], [45]. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η CTLA-4 -1661A /G πολυμορφισμός μπορεί να επηρεάσει την έκφραση και τη λειτουργία της ρ53, και μπορεί να σχετίζεται με την ανάπτυξη του όγκου.

Σε κάποιο βαθμό, μας μετα-ανάλυση εξακολουθεί να περιλαμβάνει μερικά περιορισμούς, το οποίο θα πρέπει να ερμηνεύονται και να ληφθούν υπόψη. Πρώτον, η έλλειψη παρατηρήσεις σχετικά με τις αλληλεπιδράσεις γονιδίου-γονιδίου και γονιδίων-περιβάλλοντος μπορεί να επηρεάσει τα αποτελέσματα μας. Δεύτερον, αν και ο συνολικός αριθμός των μελετών δεν ήταν μικρή, υπήρχαν ακόμη δεν επαρκή επιλέξιμα μελέτες για μας να αναλύσουμε διάφορους τύπους καρκίνων, όπως ο καρκίνος του μαστού, καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων ή καρκίνου του πνεύμονα, απαιτούνται περισσότερες μελέτες για την έρευνα την πιθανή σχέση μεταξύ η CTLA-4 60G /A (rs3087243) και CTLA-4 -1661A /G (rs4553808) πολυμορφισμών και ευαισθησίας στον καρκίνο. Τρίτον, η έλλειψη λεπτομερών αρχικών δεδομένων, όπως είναι η ηλικία και το φύλο των πληθυσμών, κατάσταση καπνίσματος, ή κατανάλωση αλκοόλ στις επιλέξιμες μελέτες μπορεί να επηρεάσει περαιτέρω αναλύσεις μας. Ωστόσο, μας μετα-ανάλυση έχει επίσης πολλά πλεονεκτήματα. Πρώτον, ψάξαμε όλες τις πιθανές εκδόσεις, και ο συνολικός αριθμός των επιλέξιμων μελετών ήταν πολύ μεγαλύτερη από ό, τι άλλες προηγουμένως δημοσιευθεί μετα-αναλύσεις? Ως εκ τούτου, τα αποτελέσματα μας είναι πιο πειστικές. Δεύτερον, δεν υπάρχει μεροληψία δημοσίευση ανιχνεύθηκε σε μας μετα-ανάλυση. Τέλος, η κατανομή γονότυπος των ελέγχων δεν συμφωνούν με την HWE στις μελέτες αποκλείστηκαν από την ανάλυση ευαισθησίας, έχουμε αποκαλύψει οι μελέτες αυτές δεν επηρεάζουν τα συγκεντρωτικά ΙΑΠ, έτσι, τα αποτελέσματά μας ήταν ισχυρή και αξιόπιστη.

Συμπεράσματα

στην παρούσα μελέτη, μας μετα-ανάλυση δείχνει ότι ο πολυμορφισμός CTLA-4 -1661A /G είναι ένας πιθανός παράγοντας για την ευαισθησία του καρκίνου, ιδιαίτερα σε καρκίνο του στομάχου, καρκίνο του μαστού και άλλους καρκίνους, και το CTLA- 4 60G /Α πολυμορφισμός συνδέεται σημαντικά με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του δέρματος. Η επίδραση της CTLA-4 -1661A /G πολυμορφισμό για τον καρκίνο υπάρχει ειδικά σε Ασιάτες και τα θέματα με βάση τον πληθυσμό. Λόγω των υφιστάμενων περιορισμών, τα πρόσθετα καλά σχεδιασμένες μελέτες με μέγεθος μεγάλο δείγμα σχετικά με τις αλληλεπιδράσεις γονιδίων-γονιδίων και γονιδίων-περιβάλλοντος που απαιτείται για να παρουσιάσει πιο ισχυρή απόδειξη για τη σύνδεση, και περαιτέρω μοριακές μελέτες δικαιολογείται να διευκρινιστούν οι επιπτώσεις της CTLA-4 60G /Α και CTLA-4 -1661A /G πολυμορφισμών για την ευαισθησία και την εξέλιξη των καρκίνων.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Λίστα ελέγχου S1.

PRISMA λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0083710.s001

(DOC)