Αφηρημένο

Ιστορικό

Τα επιθηλιακά αναστολείς του υποδοχέα του αυξητικού παράγοντα (EGFRis) και bevacizumab (BEV) χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία για τη θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου (mCRC). Ωστόσο, λίγες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCTs) έχουν άμεση σχέση με σχετική αποτελεσματικότητα τους στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS).

Μέθοδοι

Πραγματοποιήσαμε μια συστηματική ανασκόπηση της πρώτης -line τυχαιοποιημένες μελέτες συγκρίνοντας (1) EGFRis εναντίον BEV, με χημειοθεραπεία και στα δύο σκέλη (2) EGFRis + χημειοθεραπεία έναντι χημειοθεραπείας μόνο, ή (3) BEV + χημειοθεραπεία έναντι χημειοθεραπείας μόνο, χρησιμοποιώντας Cochrane μεθοδολογία. Δεδομένα και PFS και OS εξήχθησαν χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Parmar. Ζεύγη μετα-αναλύσεις και Bayesian δίκτυο μετα-αναλύσεις (ΝΜΑ) διεξήχθησαν για την εκτίμηση των άμεσων, έμμεσων και σε συνδυασμό PFS και OS αναλογίες κινδύνου (HR) συγκρίνοντας EGFRis να BEV.

Αποτελέσματα

Δεκαεπτά RCT που περιέχονται εκχυλίσιμες στοιχεία για την ποσοτική ανάλυση. Συνδυάζοντας τις άμεσες και έμμεσες δεδομένων χρησιμοποιώντας ένα ΝΜΑ δεν έδειξε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ EGFRis έναντι BEV (PFS HR = 1,11 (95% CR: 0,92 – 1,36) και OS HR = 0,91 (95% CR: 0,75 – 1,09)). Άμεση μετα-ανάλυση (3 RCTs), έμμεση (14 τυχαιοποιημένες μελέτες) και σε συνδυασμό (17 RCTs) ΝΜΑ της PFS HRs ήταν συγκλίνουσες και δεν έδειξε διαφορά μεταξύ EGFRis και BEV. Μετα-ανάλυση του OS χρησιμοποιώντας άμεσες αποδείξεις, επηρεάζεται σε μεγάλο βαθμό από μια μελέτη, έδειξε μια βελτίωση με τη θεραπεία EGFRis (HR = 0,79 (95% CR: 0,65 – 0,98)), ενώ έμμεσα και σε συνδυασμό ΝΜΑ του OS δεν έδειξε διαφορά μεταξύ EGFRis και BEV διαδοχικές εγκλείσματα των δοκιμών πάροδο του χρόνου στη συνδυασμένη ΝΜΑ δεν έδειξαν ανωτερότητα του EGFRis πάνω BEV.

Συμπεράσματα

Τα ευρήματά μας δεν υποστηρίζουν OS ή PFS οφέλη της EGFRis πάνω BEV σε πρώτης γραμμή mCRC

Παράθεση:. Kumachev Α, Γιαν Μ, Berry S, Ko YJ, Martinez MCR, Shah K, et al. (2015) Μια συστηματική ανασκόπηση και Δικτύων μετα-ανάλυση των βιολογικών παραγόντων στην Πρώτη Γραμμή Ρύθμιση για τον προχωρημένο καρκίνο του παχέος εντέρου. PLoS ONE 10 (10): e0140187. doi: 10.1371 /journal.pone.0140187

Επιμέλεια: Daniele Santini, Πανεπιστημιούπολη Bio-Medico, Ιταλία

Ελήφθη: 28 Ιουλίου 2015? Αποδεκτές: 22 Σεπ 2015? Δημοσιεύθηκε: 16 Οκτωβρίου, 2015

Copyright: © 2015 Kumachev et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

χρηματοδότηση:.. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα: Μεταξύ των συγγραφέων της μελέτης, ο Δρ Scott Berry είναι οι συμβουλευτικές επιτροπές, και έχει αναφερθεί αμοιβές από τη Roche, Amgen, Bristol-Myers Squibb, και η Sanofi. Ο Δρ Yoo-Joung Ko έχει αναφερθεί αμοιβές από τη Roche και Bristol-Myers Squibb. Αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων να PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών.

Εισαγωγή

Καρκίνος του παχέος εντέρου (CRC) είναι από τις πιο κοινές μορφές καρκίνου σε όλο τον κόσμο [1]. CRC έχει την τρίτη υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου και το ποσοστό θανάτου στις ΗΠΑ για τους άνδρες και τις γυναίκες, ακόμη και αν τα εθνικά ποσοστά εμφάνισης και θνησιμότητας έχουν σταθερά πτωτική τα τελευταία [2] δεκαετίες. Επιπλέον, πρόσφατες μελέτες [3] Έκθεση αυξημένα ποσοστά CRC σε οικονομικά μετάβαση χώρες σε όλο τον κόσμο. Μεταξύ των ασθενών που έχουν ήδη διαγνωστεί με καρκίνο του παχέος εντέρου, περίπου το ένα πέμπτο έχουν διαγνωστεί με σύγχρονη μετάσταση, και οι μισοί από τους υπόλοιπους ασθενείς θα αναπτύξει μετέπειτα μεταστάσεις [4,5]. Για τους περισσότερους ασθενείς με μεταστατικό CRC (mCRC), η θεραπεία είναι παρηγορητική και όχι θεραπευτική [6], με συνολική επιβίωση 5 ετών σε περίπου 10% [2].

Πολλά κυτταροτοξικών παραγόντων έχουν δείξει αποτελεσματικότητα στη θεραπεία του mCRC, συμπεριλαμβανομένων των 5-φθοριοουρακίλη (5-FU), φολινικό οξύ, ιρινοτεκάνη, οξαλιπλατίνη και καπεσιταβίνη. Αυτά τα φάρμακα συνήθως συνδυάζονται με FOLFOX (φολινικό οξύ, φθοριοουρακίλη και οξαλιπλατίνη), FOLFIRI (φολινικό οξύ, φθοριοουρακίλη και ιρινοτεκάνη), ή XELOX (capecetabine και οξαλιπλατίνη) αγωγές, και μπορεί να συνδυαστεί περαιτέρω με θεραπεία μονοκλωνικό αντίσωμα [7, 8, 9 , 10, 11, 12]. Δύο κατηγορίες αντίσωμα που έχουν αποδειχθεί ότι βελτιώνει τα αποτελέσματα της θεραπείας για mCRC όταν συνδυάζεται με χημειοθεραπεία περιλαμβάνουν αντισώματα που στοχεύουν στο αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα (VEGF), όπως bevacizumab (BEV), και η στόχευση του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR), συμπεριλαμβανομένων των cetuximab και panitumumab [10,13]. Η αποτελεσματικότητα των αναστολέων EGFR (EGFRis) έχει βρεθεί να ποικίλουν ανάλογα με τους πληθυσμούς ασθενών. Αρκετές μελέτες [14,15] έχουν δείξει ότι τα οφέλη της EGFRis περιορίζονται σε ασθενείς των οποίων οι όγκοι είναι K-RAS άγριου τύπου.

Μέχρι σήμερα, τρεις τυχαιοποιημένες μελέτες [16, 17, 18], έχουν αναφερθεί ( μία φάση II και δύο μελέτες φάσης ΙΙΙ), η οποία συνέκρινε άμεσα τις αποτελεσματικότητες των BEV με EGFRis όταν συνδυάζεται με ένα σχήμα χημειοθεραπείας ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε mCRC. Τα αποτελέσματα της φάσης ΙΙΙ FIRE-3 μελέτη προτείνει cetuximab δεν βελτίωσε την επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS), αλλά βελτιώθηκε σημαντικά το ποσοστό απόκρισης (RR) και τη συνολική επιβίωση (OS) σε ασθενείς με

K-RAS

Exon 2 άγριου τύπου προχωρημένο καρκίνο του παχέως εντέρου [19]. Η PEAK μελέτη φάσης ΙΙ, ομοίως παρουσίασε βελτίωση στο λειτουργικό σύστημα χωρίς βελτίωση της PFS μεταξύ των

K-RAS

άγριου τύπου της ομάδας [18]. Αντίθετα, η μεγαλύτερη μελέτη φάσης ΙΙΙ (CALGB 80.405) -και μόνο ένα τροφοδοτείται για το OS-δεν έδειξε βελτίωση στο OS ή PFS με τη χρήση του cetuximab σε σύγκριση με bevacizumab σε ασθενείς με

K-RAS

άγριας πληκτρολογήστε [20]. Αρκετές μελέτες [19,21] έχουν δείξει ότι η προσθήκη του cetuximab ή panitumumab με bevacizumab (δηλαδή διπλές θεραπείες βιολογικό) σε ασθενείς που λαμβάνουν χημειοθεραπεία για CRC αύξησε το ποσοστό των ανεπιθύμητων ενεργειών, με μικτά ή χειρότερα θεραπευτικά αποτελέσματα. Επιλέγοντας την πιο αποτελεσματική θεραπεία αντισώματος σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής παραμένει ένα σημαντικό ζήτημα, αλλά τα δεδομένα ενημερώνοντας αυτή η επιλογή είναι αντικρουόμενες.

Παραδοσιακά μετα-αναλύσεις είναι χρήσιμη για την παροχή άμεση σύγκριση μεταξύ των δοκιμών με την ίδια παρέμβαση και σύγκρισης. Ωστόσο, στις ρυθμίσεις, όταν λίγα ή καθόλου άμεσες συγκρίσεις των θεραπειών υπάρχουν, μια έμμεση προσέγγιση σύγκρισης [22] επιτρέπει τη σύγκριση των θεραπειών μεταξύ των ομάδων από διαφορετικές μελέτες, εάν οι μελέτες έχουν παράμετρο κοινή θεραπεία [23,24]. Η χρήση ενός δικτύου μετα-ανάλυση (ΝΜΑ) συνδυάζοντας άμεσες αποδείξεις με έμμεσες αποδείξεις μπορεί συχνά να αυξήσει την ακρίβεια της σύγκρισης [25]. Οι NMAs διεξήχθησαν πρόσφατα σε έναν αριθμό ρυθμίσεων ογκολογίας συμπεριλαμβανομένου του μεταστατικού καρκίνου του μαστού [26], μεταστατικό καρκίνο του παγκρέατος [27], επικουρική θεραπεία για τον καρκίνο του παγκρέατος [28] και Hodgkins λέμφωμα [29] για να εξετάσει ταυτόχρονα την σχετική αποτελεσματικότητα των πολλαπλών θεραπειών με συνθέτοντας τόσο άμεσες και έμμεσες αποδείξεις.

Σε αυτή τη μελέτη, θα πραγματοποιηθεί μια συστηματική ανασκόπηση όλων των τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών (RCTs) που σε σύγκριση συστηματική σχήματα χημειοθεραπείας με ή χωρίς bevacizumab, cetuximab ή panitumumab για τη θεραπεία πρώτης γραμμής του mCRC και διεξάγονται τόσο άμεση μετα-ανάλυση, και έμμεσα και σε συνδυασμό NMAs να αξιολογηθεί ο αντίκτυπος αυτών των παραγόντων στο PFS και OS.

Μέθοδοι

κριτήρια

στρατηγική αναζήτησης και επιλογής

Πραγματοποιήσαμε μια συστηματική αναθεώρηση για να εντοπίσει τις μελέτες που εξέτασαν τα αποτελέσματα της επιβίωσης των ασθενών με mCRC. Υπό εξέταση για την ένταξη ήταν όλες τυχαιοποιημένες μελέτες οι οποίες σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία μόνη της είτε i) χημειοθεραπεία σε συνδυασμό με BEV ή ii) χημειοθεραπεία σε συνδυασμό με EGFRis. Τυχαιοποιημένες μελέτες που συγκρίθηκε άμεσα χημειοθεραπεία με EGFRis κατά χημειοθεραπεία σε συνδυασμό με BEV Εξετάστηκαν επίσης. Μελέτες συμπεριλήφθηκαν ανεξάρτητα από τη σπονδυλική στήλη χημειοθεραπείας όσο η σπονδυλική στήλη ήταν ίδια και στις δύο βραχίονες θεραπείας και ελέγχου. Μελέτες συμπεριλήφθηκαν μόνο εάν οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με τη θεραπεία πρώτης γραμμής για τη θεραπεία του mCRC. Οι μελέτες με περισσότερους από δύο σκέλη θεραπείας συμπεριλήφθηκαν εάν ένα ή περισσότερα από τους βραχίονες περιελάμβανε επιλέξιμο σύγκριση? μόνο βραχίονες αντιμετώπιση επιλέξιμες συγκρίσεις συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση. Για δοκιμές EGFRis, μόνο τα δεδομένα από το

K-RAS

συμμετέχοντες με άγριου τύπου

K-RAS

εξόνιο συμπεριλήφθηκε 2 όγκους.

Εμείς αποκλείονται μη τυχαιοποιημένες μελέτες, όπως καθώς και μελέτες στις οποίες συμμετείχαν μη μεταστατικό ασθενείς με ορθοκολικό καρκίνο. Δοκιμές που περιλάμβανε ραδιοθεραπεία, ορμονική θεραπεία, γονιδιακή θεραπεία ή άλλες ανοσολογικές θεραπεία σε έναν από τους βραχίονες αποκλείστηκαν. Μελέτες με τη σύγκριση της χημειοθεραπείας και

VEGFi

ή EGFRi κατά την απουσία θεραπείας (βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα), ή κατά

VEGFi

ή EGFRi μόνη αποκλείστηκαν. Όταν διάφορες εκθέσεις που συζητήθηκαν την ίδια μελέτη, συμπεριλήφθηκε η έκθεση με τα πιο πρόσφατα στοιχεία.

Ψάξαμε Medline, Embase, και το Κεντρικό Μητρώο Δοκιμές Ελεγχόμενες της Cochrane Library. Όλες οι βάσεις δεδομένων ενημερώθηκαν μέχρι τη δεύτερη εβδομάδα του Σεπτεμβρίου, 2014. Εμείς δεν θέτει κανένα γλώσσα περιορισμούς στην αναζήτηση. Η πλήρης στρατηγική αναζήτησης που χρησιμοποιείται έχει παρασχεθεί (S1 κειμένου). Η επισκόπησή μας έχει αναφερθεί, χρησιμοποιώντας τις κατευθυντήριες γραμμές για την υποβολή εκθέσεων PRISMA (S1 PRISMA Checklist).

Δεδομένα εξόρυξη

Τα δεδομένα προέρχονται από δύο ανεξάρτητους κριτές με διαφορές μεταξύ τους κριτικούς που συζητήθηκαν πριν από την επιλογή δοκιμές για ένταξη στο η συστηματική ανασκόπηση και πριν από την ένταξη στην μετα-ανάλυση. Άλυτα discrepencies εξετάστηκαν κατά το ένα τρίτο κριτής. Εμείς καταγράφεται πρωτογενές συγγραφέας, δοκιμή ID, σύγκριση επεξεργασία, πρωτοβάθμια και δευτεροβάθμια αποτελέσματα που μελετήθηκαν, η θέση της δίκης, περίοδο πρόσληψης, ο αριθμός των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν και αξιολογείται σε κάθε σκέλος θεραπείας, την ηλικία, το φύλο και την κατάσταση K-RAS.

Οι μελέτες οργανώθηκαν σε τρεις ομάδες θεραπείας? χημειοθεραπεία με BEV κατά τη χημειοθεραπεία μόνο, χημειοθεραπεία με EGFRi κατά τη χημειοθεραπεία μόνη της, και χημειοθεραπεία με BEV κατά τη χημειοθεραπεία με EGFRi. Για την ανάλυση μας, μελέτες που εξετάζουν το cetuximab ή panitumumab συγκεντρώθηκαν ως EGFRi. Μελέτες με διαφορετικούς σκελετούς χημειοθεραπεία, μεθόδους χορήγησης χημειοθεραπείας, ή μεθόδους χορήγησης θεραπείας με αντισώματα ομαδοποιήθηκαν ανάλογα με τον τύπο της θεραπείας αντισώματος που χρησιμοποιείται. Σε μελέτες που περιελάμβαναν μια σύγκριση με ένα EGFRi, μόνο τα στοιχεία που αφορούν την άγριου τύπου

K-RAS

εξόνιο 2 ασθενείς εκχυλίζεται.

Για κάθε δοκιμή, καταγράψαμε PFS ή /και το λειτουργικό σύστημα του θεραπεία και τον έλεγχο των όπλων, η αναλογία κινδύνου (HR), log-rank p-value, και τα διαστήματα εμπιστοσύνης όταν είναι διαθέσιμα. Σε μελέτες στις οποίες δεν είχαν προβλεφθεί οι HR, p-value, ή διαστήματα εμπιστοσύνης, υπολογίστηκε από την τιμή p log-rank, ο αριθμός των συμβάντων σε κάθε χέρι και ο αριθμός των τυχαιοποιημένων ασθενών σε κάθε σκέλος χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Parmar [30 ]

Η στατιστική ανάλυση

ζεύγη μετα-αναλύσεις διεξήχθησαν για να εξετάσει θεραπευτικές αγωγές που είχαν άμεση σχέση με τις μελέτες.? χημειοθεραπεία έναντι χημειοθεραπείας με EGFRis, χημειοθεραπεία vs χημειοθεραπεία με BEV, και EGFRis vs BEV με χημειοθεραπεία και στα δύο σκέλη. Τα αποτελέσματα συνδυάστηκαν σε δασικών εκτάσεων, χρησιμοποιώντας κριτική Διευθυντής, έκδοση 5.2, χρησιμοποιώντας το μοντέλο τυχαίων δράσεων. Για να εκτιμηθεί η συγκρισιμότητα των περιελάμβανε μελέτες, μεταξύ μελετών ετερογένεια υπολογίστηκε και αναφέρθηκε με τη χρήση του I

2 στατιστικό στοιχείο? η τιμή της Ι

2 κυμαίνεται μεταξύ 0% και 100%, όπου το 0% υποδεικνύει μη παρατηρούμενης ετερογένειας και μεγαλύτερες τιμές δείχνουν αυξανόμενη ετερογένεια [31].

Θα διεξαχθεί μια Bayesian ΝΜΑ για να εξετάσει την έμμεση σύγκριση των EGFRis εναντίον BEV μέσω ενδιάμεσου θεραπεία της χημειοθεραπείας μόνο, και να συνδυάσει την έμμεση σύγκριση με την άμεση σύγκριση, χρησιμοποιώντας το πρόγραμμα WinBUGS, έκδοση 1.4.3. Μια λεπτομερής εξήγηση της στατιστικής μεθόδου [32] χρησιμοποιούνται για τη ΝΜΑ έχει παρασχεθεί (S2 κειμένου). Bayesian NMAs διεξήχθησαν σε τρία χρονικά σημεία, τα οποία περιλαμβάνονται: i) μελέτες που δημοσιεύτηκαν πριν από την πυρκαγιά-3 δίκη [19], ii) μελέτες έως και FIRE-3, και iii) όλες οι μελέτες που δημοσιεύτηκαν μέχρι και το CALGB 80405 δίκη [20], η οποία ήταν η τελευταία δίκη που βρέθηκαν από την αναζήτηση βιβλιογραφίας. Επιπλέον, μια Bayesian ΝΜΑ διεξήχθη για όλες τις δοκιμές με εξαίρεση FIRE-3. αναλύσεις ευαισθησίας διεξήχθησαν για να διερευνήσει την επίδραση της ρύθμισης για τους τύπους του κορμού χημειοθεραπεία (οξαλιπλατίνη-based, ιρινοτεκάνη βάση ή φθοριοπυριμιδινών μόνο) και τον τρόπο παράδοσης φθοριοπυριμιδινών (εφ ‘άπαξ ή συνεχή έγχυση). Αυτό έγινε με τη συμπερίληψη των αποτελεσμάτων αυτών ως συμπαράγοντες στην μετα-παλινδρόμησης του Bayesian ΝΜΑ.

Τα αποτελέσματα παρουσιάστηκαν σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές της ποιότητα των εκθέσεων των μετα-αναλύσεις (QUOROM) και της Διεθνούς Εταιρείας για Pharmacoeconomics και τα αποτελέσματα της έρευνας (ISPOR) [33,34].

Αποτελέσματα

Αποτελέσματα αναζήτησης Λογοτεχνία

ηλεκτρονική αναζήτηση μας Medline, Embase και Κεντρικό Μητρώο Cochrane των ελεγχόμενων δοκιμών βάσεων δεδομένων απέδωσε 2435 δυνάμει των σχετικών άρθρων. χειροκίνητη αναζήτηση μας μέσω των περιλήψεων ASCO Γενική Συνέλευση το 2013 και το 2014 παρήγαγε ένα επιπλέον 62 αποτελέσματα. Μετά από μια διαγραφή διπλών αποτελεσμάτων από διαφορετικές βάσεις δεδομένων, υπήρχαν 1.581 εγγραφές. Τελικά, εντοπίσαμε 17 μοναδικές μελέτες για την ένταξη στην μετα-ανάλυση, συμπεριλαμβανομένων 2 περιλήψεις ASCO (Σχήμα 1). Το Σχήμα 2 δείχνει το δίκτυο των διαθέσιμων συγκρίσεων θεραπεία, μαζί με τον αριθμό των φορών που κάθε σύγκριση έγινε σε μια μελέτη.

Η

Οι αριθμοί αντιπροσωπεύουν τον αριθμό των μελετών που παρέχουν τη σύγκριση μεταξύ των θεραπευτικών σχημάτων. Τα στερεά και διακεκομμένες γραμμές αντιπροσωπεύουν τις άμεσες και έμμεσες συγκρίσεις μεταχείριση των μελετών που περιλαμβάνονται στην ανάλυσή μας, αντίστοιχα.

Η

Quality Study

Η ποιότητα των μελετών που περιλαμβάνονται στο ΝΜΑ αξιολογήθηκε με τη χρήση του Cochrane κίνδυνος εργαλείο προκατάληψη [35]. Μια λίστα με τις προκαταλήψεις συνοψίστηκε (S1 και S2 σχήματα). προκατάληψη δημοσίευση αξιολογήθηκε με την κατασκευή οικόπεδα χοάνη για τις μελέτες που περιλαμβάνονται σε κάθε άμεση σύγκριση για το OS (S3 Εικ). Τα τρία οικόπεδα για το OS ήταν όλα συμμετρικά και δεν δείχνουν προκατάληψη δημοσίευση. Όλα περιλαμβάνονται μελέτες τυχαιοποιήθηκαν και ακολούθησε ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία για τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία (PFS και OS). Δύο από τις μελέτες (CALGB 80405, ITACA) δημοσιεύθηκαν μόνο στην αφηρημένη μορφή, και ήμασταν σε θέση να κρίνει αν η επιλογή, την κατανομή, την αξιολόγηση, τριβή και /ή μεροληπτική αναφορά ήταν παρόντες. Όλες οι μελέτες ανέφεραν διάμεση PFS, και όλα εκτός από ένα (Kabbinavar et al, 2003), με την προϋπόθεση εκχυλίσιμες στοιχεία για το OS. Εννέα από τις μελέτες δεν τυφλώνει τους ασθενείς και τους αξιολογητές, οδηγώντας σε πιθανή προκατάληψη αξιολόγησης σε σχέση με την πρωτογενή μας καταληκτικό σημείο, PFS. Ετερογένεια ήταν παρούσα σε ορισμένες ζεύγη συγκρίσεις μεταχείριση με βάση το I

2? Ωστόσο, οι μελέτες ήταν συγκρίσιμες όσον αφορά τα χαρακτηριστικά και την έκβαση των ασθενών.

Δίκη Χαρακτηριστικά

Όλα συμπεριλαμβάνονται μελέτες τυχαιοποιήθηκαν και ειδικά για τη θεραπεία πρώτης γραμμής του μεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου. Ο Πίνακας 1 συνοψίζει τα αρχικά χαρακτηριστικά των περιελάμβανε δοκιμές. Κάθε δοκιμή είχε ένα σχήμα χημειοθεραπείας και στα δύο σκέλη, και είτε BEV ή EGFRi σε τουλάχιστον ένα σκέλος της δίκης. Συνολικά, BEV συν χημειοθεραπεία σε σύγκριση με μόνη της σε οκτώ μελέτες χημειοθεραπεία, μια EGFRi συν χημειοθεραπεία συγκριτικά με χημειοθεραπεία μόνο σε έξι μελέτες και BEV συγκρίθηκε με μια EGFRi-με χημειοθεραπεία χορηγείται σε δύο arms- σε τρεις μελέτες. Όλες οι μελέτες που περιλαμβάνονται στη μετα-ανάλυση που αναφέρεται διάμεση PFS και OS.

Τα δημογραφικά στοιχεία που περιλαμβάνονται στον ανωτέρω πίνακα αναφέρονται μόνο σε ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυσή μας.

Η

Όλα τα περιλαμβάνονται μελέτες ήταν συγκρίσιμες όσον αφορά τα χαρακτηριστικά του ασθενούς. Η PFS των χημειοθεραπεία μόνη αναφορά όπλα κυμάνθηκε μεταξύ 5.2 έως 8.7 μήνες, ενώ το λειτουργικό σύστημα αυτών των όπλων αναφοράς κυμαινόταν μεταξύ 13,8 έως 22,0 μήνες. Διάμεση PFS και OS ήταν χαμηλότερες στο βραχίονα αναφοράς χημειοθεραπείας σε δοκιμές που εξετάζουν την αποτελεσματικότητα των BEV από ό, τι στις δοκιμές εξέταση EGFRi. Από τους δεκατέσσερις μελέτες που συνέκριναν την EGFRi ή BEV με χημειοθεραπεία μόνο, έντεκα βρέθηκε μια στατιστικά σημαντική διαφορά στην PFS, και πέντε βρήκε μια στατιστικά σημαντική διαφορά στο λειτουργικό σύστημα. Τρεις μελέτες που συνέκριναν BEV και EGFRis άμεσα δεν βρήκε στατιστικά σημαντικές διαφορές στην PFS, και μια μελέτη διαπίστωσε μια διαφορά στο λειτουργικό σύστημα

Σύγκριση των σχημάτων:. Ζεύγη άμεση μετα-αναλύσεις

συγκρίσεις κατά ζεύγη των δοκιμών εξετάζοντας την αποτελεσματικότητα της ίδιας θεραπείας με αντισώματα έγιναν πρώτα χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο τυχαίων δράσεων. Άμεση ζεύγη μετα-αναλύσεις σύγκριση EGFRis έναντι BEV με χημειοθεραπεία και στα δύο σκέλη δεν ανιχνεύσει μια διαφορά μεταξύ των δύο σκελών σε σχέση με PFS, HR = 1,02 (CI: 0,93 – 1,13). Ωστόσο, σε σχέση με το λειτουργικό σύστημα, μια στατιστικά σημαντική διαφορά παρατηρήθηκε υπέρ του βραχίονα EGFRis, HR = 0,79 (CI: 0,65 – 0,98). Τα αποτελέσματα του PFS και OS συγκρίσεις φαίνεται στα σχήματα 3 και 4, αντίστοιχα. Δασότοπων των δεικτών κινδύνου για την PFS και OS μεταξύ EGFRis εναντίον μόνο χημειοθεραπεία, καθώς και μεταξύ των BEV και μόνο χημειοθεραπεία είναι διαθέσιμα (S4 και S5 σχήματα, αντίστοιχα).

Η

Έμμεση και το δίκτυο μετα -analyses

Οι έμμεσες συγκρίσεις των EGFRis έναντι BEV (μέσω του ενδιάμεσου της χημειοθεραπείας μόνο: 6 τυχαιοποιημένες μελέτες συγκρίνοντας EGFRis και χημειοθεραπεία έναντι χημειοθεραπείας μόνο, 8 τυχαιοποιημένες μελέτες συγκρίνοντας BEV και χημειοθεραπεία έναντι χημειοθεραπείας μόνο) έδειξε ότι PFS HR = 1.26 ( 95% CR: 0,93 – 1,75) και OS HR = 1,05 (95% CR: 0,81 – 1,35). Συνδυάζοντας τις άμεσες και έμμεσες συγκρίσεις (17 RCTs) έδειξαν HR PFS = 1,11 (95% CR: 0,92 – 1,36) υπέρ της θεραπείας BEV, ενώ OS ήταν υπέρ της θεραπείας EGFRi, HR = 0,91 (95% CR: 0.75- 1,09), αν και ούτε αποτέλεσμα ήταν στατιστικά σημαντικό. Το σχήμα 5 δείχνει τα αποτελέσματα της άμεσης ζεύγη μετα-ανάλυση, έμμεση σύγκριση, και συνδυασμένη ανάλυση για τη σύγκριση των EGFRis με BEV. Μια σύνοψη των αποτελεσμάτων αυτών έχει παρασχεθεί (S6 σχήμα). Σχήμα 6 δείχνει μια σύγκριση των HR για συνδυασμένες σύγκριση: δοκιμές πριν από την FIRE-3, δοκιμές έως και FIRE-3, όλες οι δίκες έως ένα συμπεριλαμβανομένων CALGB 80.405, και όλες οι δίκες εξαιρουμένων FIRE-3. Οι διαδοχικές εγκλείσματα FIRE-3 και CALGB δοκιμές την πάροδο του χρόνου δεν άλλαξε τα αποτελέσματα ότι ούτε EGFRis ούτε BEV ήταν ανώτερη από τις άλλες στατιστικά, με την αύξηση της ακρίβειας με περιλαμβάνονται περισσότερες δοκιμές.

Για άμεσες συγκρίσεις ένα CI υπολογίστηκε , και για τις έμμεσες και συνδυασμένες συγκρίσεις, ένα CR υπολογίστηκε.

η

Ανάλυση ευαισθησίας

τα αποτελέσματα των αναλύσεων ευαισθησίας προσαρμογή για το αποτέλεσμα των τύπων ραχοκοκαλιά χημειοθεραπεία και λειτουργία της φθοριοπυριμιδίνη παράδοσης (bolus εναντίον συνεχή έγχυση) έχουν παρασχεθεί (S7 σχήμα). Τα ευρήματα είναι τα ίδια με τα κύρια βασική περίπτωση τα αποτελέσματα του δικτύου μετα-αναλύσεις για OS και PFS.

Συζήτηση

Πραγματοποιήσαμε μια συστηματική ανασκόπηση και ΝΜΑ από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές για να εξετάσει κατά πόσον EGFRis ή BEV συνδέεται με βελτιωμένη PFS και OS στη θεραπεία πρώτης γραμμής ασθενών με mCRC. Οι δοκιμές που περιλαμβάνονται στη μελέτη μας, σε σύγκριση είτε EGFRis με χημειοθεραπεία έναντι χημειοθεραπείας μόνο, BEV με χημειοθεραπεία έναντι χημειοθεραπείας μόνο, ή EGFRis εναντίον BEV με χημειοθεραπεία και στα δύο σκέλη. Κατά ζεύγη μετα-αναλύσεις διεξήχθησαν για να συγκρίνουν άμεσες αποδείξεις, και μια ΝΜΑ διεξήχθη χρησιμοποιώντας το ενδιάμεσο θεραπεία της χημειοθεραπείας για μια έμμεση σύγκριση. Η άμεση και έμμεση απόδειξη συνδυάστηκε να καθορίσει ποια θεραπεία βελτιώνει καλύτερα αποτελέσματα επιβίωσης.

Τα αποτελέσματα της ΝΜΑ μας δεν έδειξε όφελος στην OS με τη θεραπεία EGFRi, τάση που παρατηρήθηκε επίσης από την έμμεση σύγκριση της θεραπείας σχήματα. Ωστόσο, τα αποτελέσματα από την άμεση μετα-ανάλυση έδειξε μια βελτίωση στην επιβίωση με θεραπεία EGFRi. Αυτό μπορεί να οφείλεται στο μεγάλο βάρος της δίκης FIRE-3 (592 ασθενείς) για άμεση ανάλυση μας, η οποία βρήκε μια στατιστικά σημαντική βελτίωση στο λειτουργικό σύστημα με θεραπεία EGFRi (HR = 0,77, p = 0,017). Τα αποτελέσματα της μεγαλύτερης άμεση σύγκριση CALGB 80.405 δίκη (1137 ασθενείς) -το μόνο μία powered για το OS-ήταν σύμφωνες με τα αποτελέσματά μας ΝΜΑ. Εξετάζοντας την ΥΕ OS με και χωρίς τη συμπερίληψη των ΠΥΡΚΑΓΙΑΣ 3 αποτελέσματα καταδεικνύεται η επίδραση του FIRE-3 δίκη για συνδυασμένα αποτελέσματα μας (HR = 0,91 (95% CR: 0,75 – 1,09) και HR = 0,94 (95% CR: 0.76 -1,15)), αντίστοιχα. Στο FIRE-3 δίκη, ο διαχωρισμός των καμπυλών OS Kaplan-Meyer μόνο μετά από 18 μήνες θεραπείας, η οποία σε συνδυασμό με την έλλειψη διαφορών στην PFS, προτείνει η βελτίωση του λειτουργικού συστήματος μπορεί να σχετίζεται με τα γεγονότα μετά την εξέλιξη. Το φαινόμενο αυτό, το οποίο πρότεινε μπορεί να σχετίζεται με το αυξημένο βάθος της ανταπόκρισης στη θεραπεία EGFRi FIRE-3 ερευνητές, δεν παρατηρήθηκε σε άλλες μελέτες που συνέκριναν EGFRi εναντίον μόνο χημειοθεραπεία [36], CALGB 80.405, έμμεση μας συγκρίσεις των EGFRis εναντίον BEV, ή συνδυασμό μας NMAs. Η διαφορά για το τελικό σημείο OS μεταξύ της συνδυασμένης ΝΜΑ και την άμεση σύγκριση, επηρεάζεται από την πυρκαγιά-3, μπορεί να υποδηλώνουν ότι FIRE-3 είναι μια ακραία στατιστικά. Τα αποτελέσματα PFS από ΝΜΑ μας ήταν σύμφωνη με τα αποτελέσματα από την άμεση μας ζεύγη μετα-ανάλυση, που δεν παρατηρείται βελτίωση της PFS με θεραπεία EGFRi. Τα αποτελέσματα σε όλες τις άλλες δοκιμές (συμπεριλαμβανομένων PFS στη φωτιά-3 δίκη) δεν έδειξε όφελος με EGFRis.

Δύο ξεχωριστές αναλύσεις ευαισθησίας διεξήχθησαν για την προσαρμογή για την πιθανή σύγχυση επίδραση 1) ραχοκοκαλιά χημειοθεραπεία και 2 ) τρόπο φθοριοπυριμιδίνη παράδοσης (bolus εναντίον συνεχή έγχυση) για τα αποτελέσματά μας. PFS και OS έχει αποδειχθεί στη βιβλιογραφία [37,38] -όπως και στον έλεγχο των όπλων των δοκιμών που περιλαμβάνονται στη μελέτη μας (Πίνακας 1) -Για να ποικίλουν ανάλογα με το σχήμα χημειοθεραπείας που χρησιμοποιούνται, και προσαρμόστηκαν για. Ομοίως, έχουμε προσαρμοστεί για την πιθανή συνιδρυτής του τρόπου παράδοσης φθοριοπυριμιδίνη (bolus εναντίον συνεχή έγχυση) [39]. Οι αναλύσεις ευαισθησίας μας έδειξαν παρόμοια αποτελέσματα μεταξύ κάθε ανάλυση ευαισθησίας, και τη μη διορθωμένη ΝΜΑ, τόσο για την PFS και OS, γεγονός που υποδηλώνει την ευρωστία των αποτελεσμάτων μας.

Τα αποτελέσματα των κατά ζεύγη μετα-αναλύσεις μας έδειξαν βελτίωση στην επιβίωση με την προσθήκη EGFRis ή BEV στη χημειοθεραπεία, η οποία είναι σύμφωνη με παρόμοιες μελέτες στη βιβλιογραφία και τα προηγούμενα ζεύγη μετα-αναλύσεις [40, 41, 42,43]. Η ετερογένεια στη μελέτη μας μπορεί να οφείλεται στις διαφορετικές ραχοκοκαλιές χημειοθεραπείας που χρησιμοποιούνται στις μελέτες, όπως μεταβολή στα αποτελέσματα επιβίωσης παρατηρήθηκε επίσης στους βραχίονες αναφοράς χημειοθεραπεία. Επιπλέον, ακόμη και αν τα οικόπεδα χοάνη ήταν συμμετρική και δεν δείχνουν ενδείξεις για μεροληψία δημοσίευσης, την ικανότητά τους να ανιχνεύουν προκατάληψη δημοσίευση ήταν λιγότερο ευαίσθητα λόγω του σχετικά μικρού αριθμού των δοκιμών σε κάθε δάσος οικόπεδο [44]. Η EGFRi ζεύγη μετα-ανάλυση περιλάμβανε επίσης μελέτες με διαφορετικές βιολογικών προστεθεί (cetuximab και panitumumab), οι οποίες μπορεί να έχουν συμβάλει στην ετερογένεια. Μελετών που περιλαμβάνονται στο ΝΜΑ ήταν συγκρίσιμες όσον αφορά τα χαρακτηριστικά του ασθενούς.

Στην ανάλυσή μας, εξετάζουμε K-RAS όγκους άγριου τύπου, γιατί K-RAS προηγουμένως αναγνωρίστηκε και έγινε αποδεκτή ως βιοδείκτη της επιλογής για την επιλογή των ασθενών για EGFR αναστολείς πριν από το 2014. Πρόσφατα, RAS τηγάνι (όπως είναι γνωστή ως επεκταθεί RAS) έχει αναγνωριστεί ως βιοδείκτη της επιλογής για την επιλογή των ασθενών για EGFRis από το 2014 [45]. Ως εκ τούτου, στο μέλλον αναλύσεις, θα ήταν σημαντικό να δούμε πώς τα BEV εναντίον EGFRi θεραπείες συγκρίνετε την άποψη των αποτελεσμάτων με RAS τηγάνι τύπου ευρεία (δηλαδή και με εξόνιο 3 και ασθενείς άγριου τύπου ΕΡΑ) [44]. Ενημερωμένα δεδομένα από FIRE-3, PEAK, και CALGB 80.405 δοκιμές θα παρέχουν επίσης περαιτέρω στοιχεία για να βελτιώσετε αυτά τα ευρήματα.

Συμπέρασμα

ΝΜΑ μας αναθεωρούνται και ανέλυσε την υπάρχουσα βιβλιογραφία για τυχαιοποιημένες μελέτες εξέταση EGFRi και BEV θεραπείες για μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο στη ρύθμιση πρώτης γραμμής. Τα αποτελέσματα της ΝΜΑ μας δεν έδειξε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ EGFRis και BEV θεραπείες σε σχέση με τα δύο PFS και OS. Τα αποτελέσματα της ΝΜΑ ήταν σύμφωνες με έμμεση ανάλυση όσον αφορά τόσο PFS και OS, καθώς επίσης και με άμεση ανάλυση σε σχέση με την PFS. Τα ευρήματα της CALGB φάνηκε να είναι σύμφωνες με τη συλλογική σύνθεση της υπάρχουσας βιβλιογραφίας, ενώ τα ευρήματα της Φωτιάς-3 φαίνεται να ταιριάζουν με το υπόλοιπο λογοτεχνία. Περαιτέρω στοιχεία από συνεχιζόμενες μελέτες, οι οποίες συγκρίνουν άμεσα EGFRis και BEV θεραπείες, θα επικυρώσει περαιτέρω των αποτελεσμάτων μας.

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 Εικ. Κίνδυνος περίληψης προκατάληψη για περιλαμβάνονται δοκιμές που διοργανώνονται κατά τομέα

doi:. 10.1371 /journal.pone.0140187.s001

(ΔΕΘ)

S2 Εικ. Κίνδυνος περίληψης προκατάληψη για περιλαμβάνονται δοκιμές που διοργανώνονται από τη μελέτη

doi:. 10.1371 /journal.pone.0140187.s002

(ΔΕΘ)

S3 Εικ. αξιολογήσεις προκατάληψη δημοσίευση της συνολικής επιβίωσης για δοκιμές

α) BEV + Χημειοθεραπεία εναντίον χημειοθεραπεία μόνη της, β) EGFRis + Χημειοθεραπεία εναντίον χημειοθεραπεία μόνη της και γ) EGFRis + Χημειοθεραπεία έναντι BEV + Χημειοθεραπεία

doi:. 10.1371 /περιοδικό .pone.0140187.s003

(ΔΕΘ)

S4 Εικ. Δάσος οικόπεδα των δεικτών κινδύνου για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη συγκρίνεται ένα) EGFRis με χημειοθεραπεία συγκριτικά με χημειοθεραπεία μόνο και β) BEV με χημειοθεραπεία συγκριτικά με χημειοθεραπεία μόνο

doi:. 10.1371 /journal.pone.0140187.s004

(ΔΕΘ)

S5 Εικ. Δάσος οικόπεδα των δεικτών κινδύνου για τη συνολική επιβίωση συγκρίνοντας ένα) EGFRis με χημειοθεραπεία συγκριτικά με χημειοθεραπεία μόνο και β) BEV με χημειοθεραπεία συγκριτικά με χημειοθεραπεία μόνο

doi:. 10.1371 /journal.pone.0140187.s005

(ΔΕΘ)

S6 Σχ. Περίληψη των λόγων κινδύνου με αξιόπιστες περιοχές για τις άμεσες συγκρίσεις μεταξύ των θεραπευτικών σχημάτων για α) επιβίωση χωρίς εξέλιξη και β) τη συνολική επιβίωση

doi:. 10.1371 /journal.pone.0140187.s006

(ΔΕΘ)

S7 Σύκο. οικόπεδα Δάσος δείχνει αναλογίες κινδύνου για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη και τη συνολική επιβίωση υπολογίζεται για μη προσαρμοσμένη συνδυασμένη ανάλυση των EGFRis εναντίον BEV θεραπευτικές αγωγές, χημειοθεραπεία προσαρμοστεί ραχοκοκαλιά ώρες, και ο τρόπος παράδοσης fluoropyrimidine προσαρμοστεί HRs

doi:. 10.1371 /journal.pone .0140187.s007

(ΔΕΘ)

S1 PRISMA Checklist. PRISMA λίστα ελέγχου για την αναφορά συστηματική ανασκόπηση μας και μετα-ανάλυση

doi:. 10.1371 /journal.pone.0140187.s008

(PDF)

S1 κειμένου. στρατηγική αναζήτησης που χρησιμοποιούνται για τον προσδιορισμό δοκιμές

doi:. 10.1371 /journal.pone.0140187.s009

(DOCX)

S2 κειμένου. μέθοδο στατιστικής ανάλυσης που χρησιμοποιείται για να δημιουργήσει το Bayesian MTC

doi:. 10.1371 /journal.pone.0140187.s010

(DOCX)