Αφηρημένο

Γονιδιωματική ανωμαλίες που οδηγούν σε καρκίνο του παχέος εντέρου (CRC) περιλαμβάνουν σωματικές εκδηλώσεις που προκαλούν αριθμού αντιγράφων εκτροπές (προσαρμογείς CNA), καθώς και αντίγραφο ουδέτερο εκδηλώσεις, όπως η απώλεια της ετεροζυγωτίας (ΑΕ) και μονογονεϊκή δισωμία (UPD). Μελετήσαμε την αιτιώδη επίδραση αυτών των γεγονότων από την ανάλυση των δεδομένων κυτταρογενετική μικροσυστοιχίες υψηλής ανάλυσης 15-όγκου κανονική ζεύγη δειγμάτων. Διαπιστώσαμε 144 γονίδια που επηρεάζονται από CNAs. Ένα υποσύνολο των 91 γονίδια είναι γνωστό ότι σχετίζονται με CRC ακόμη υψηλές βαθμολογίες GISTIC δείχνουν 24 γονίδια στα χρωμοσώματα 7, 8, 18 και 20 να είναι έντονα σχετικές. Συνδυάζοντας GISTIC κατάταξη με λειτουργικές αναλύσεις και βαθμό απώλειας /αποκτήσουν έχουμε εντοπίσει τρία γονίδια σε περιοχές σημαντικής απώλειας (ATP8B1, NARS, και ATP5A1) και οκτώ στις περιφέρειες του κέρδους (CTCFL, SPO11, ZNF217, PLEKHA8, Ηοχβ3, GPNMB, IGF2BP3 και PCAT1) ως νέων στην ένωσή τους με το CRC. Pathway και πρόβλεψη στόχος ανάλυση του CNA επηρεάζονται γονιδίων και microRNAs, δείχνει αντίστοιχα οδό σηματοδότησης ΤΟΡ-β να εμπλέκονται στην πρόκληση CRC. Τέλος, ΑΕ και UPD επηρεάζεται συλλογικά εννέα γονίδια που σχετίζονται με τον καρκίνο. μεταγραφικού παράγοντα τοποθεσίες στις περιοχές Δεύτερον, ποιες είναι οι πιθανές μεσολαβητές λειτουργικό αποτέλεσμα των σωματικών χρωμοσωμικές αλλαγές στα καρκινικά κύτταρα CRC;

Για να επιτευχθεί αυτό χρησιμοποιήσαμε τον όγκο κανονικό μοντέλο σύγκρισης ασθενή. Τα αποτελέσματά μας εκπροσωπεί με επιτυχία τη μοναδική φύση των χρωμοσωμικών εκδηλώσεις σε κάθε ασθενή και να συμμορφώνονται με τις παρατηρήσεις που αναφέρονται από άλλες ομάδες αλλά με νέες ιδέες. Εμείς αξιοποιηθεί το δυναμικό μιας νέας πλατφόρμας κυτταρογενετική μικροσυστοιχιών είναι σε θέση να δώσουν μοριακά δεδομένα υψηλής ανάλυσης για τον εντοπισμό χρωμοσωμικών ανωμαλιών αριθμό (κέρδη και ζημίες), ΑΕ και UPD. Οι περιορισμοί των προηγούμενων μοριακής κυτταρογενετικής μικροσυστοιχίες κατέστησε αδύνατο να μελετήσει όλα τα γεγονότα σε ένα μόνο πείραμα. πρωτοφανή ικανότητά μας να παρατηρούμε όλα αυτά τα γεγονότα χρησιμοποιώντας μια ενιαία πλατφόρμα ελαχιστοποιεί διακυμάνσεις που προκύπτουν από την παραγωγή δεδομένων με τη χρήση διαφορετικών μεθόδων.

Με στόχο να κατανοήσουν τις αιτιώδεις επιδράσεις των κεκτημένων σωματικών αλλαγών που διαφοροποιεί τα καρκινικά κύτταρα από τα φυσιολογικά αυτά, εμείς σύγκριση του προφίλ κυτταρογενετικής του όγκου ενός ασθενούς με τη δική φυσιολογικά κύτταρα του που προέρχονται από παρακείμενες βλεννογόνο. Αυτή η προσέγγιση είναι τώρα αναγνωρίζεται ως πιο συναφείς [5], σε αντίθεση με εκείνη στην οποία τα δείγματα όγκων ομαδοποιούνται για σύγκριση κατά ομάδας κανονικών δειγμάτων όχι απαραίτητα από τον ίδιο ασθενή [22], [23].

Αν και η μελέτη μας ήταν σε εξέλιξη, ένα ερευνητικό άρθρο δημοσιεύτηκε από τον καρκίνο Genome Atlas δικτύου [24]. Επιχείρησε παρέχοντας ένα ολοκληρωμένο μοριακό χαρακτηρισμό του παχέος εντέρου και του καρκίνου του ορθού. Χρησιμοποιήσαμε μια διαφορετική πλατφόρμα και τη μελέτη θεμάτων. Αυτό δίνει την ευκαιρία να εξερευνήσουν προηγούμενα ευρήματα για την μεταγραφική τιμές από την άποψη του αντικειμένου-σοφός κυτταρογενετική γεγονότα. Συνοπτικά μοτίβο των σωματικών χρωμοσωμικό αντίγραφο αριθμός εκτροπών συναχθεί από δεκαπέντε ασθενείς που λήφθηκαν χρησιμοποιώντας CBS.

Ο αριθμός αντιγράφων αλλάζει παρατηρήσαμε συμβεί σε όλα τα χρωμοσώματα που αντιπροσωπεύουν την ποικιλομορφία της μοριακής τους υποψηφίους που συμμετέχουν πιθανώς στην ογκογένεση μέσω διαφορετικών μηχανισμών. Τα αποτελέσματα είναι σύμφωνα με προηγούμενα ευρήματα που προσδιορίζουν τα κέρδη ως κυρίαρχο στα χρωμοσώματα 7, 8q, 13, 20q και Χ, ενώ οι απώλειες να είναι κοινά στα χρωμοσώματα 1, 8ρ, 17ρ, 18, και 21. Επιπλέον, με τη βοήθεια της υψηλής σειρά ανάλυση είμαστε σε θέση να αναφέρουν πρόσθετες περιοχές για 14ιζ που φέρουν απέκτησε σωματικά CNAs. Απώλεια των γεγονότων ετεροζυγωτίας σε 14q12-13 και 14q32 είχε προηγουμένως συσχετιστεί με μεταστατικό επανάληψη του πρώιμου σταδίου CRC [25], αλλά δεν συνδέεται με προσαρμογείς CNA κατά το αρχικό στάδιο. Απώλεια 1ρ έχει συσχετισθεί με μεταστατικό CRC με αυξημένη συχνότητα και αναφέρθηκε σε μη μεταστατικό CRC καθώς [26]. Άλλες αναφορές των απωλειών αριθμού αντιγράφων έχουν εμπλέξει χρωμόσωμα 5 [5] και 15 [27]. Τα αποτελέσματα αυτά υποστηρίζονται από παλαιότερες μελέτες, όπως συνοψίζονται στον Πίνακα 2.

ΑΕ και UPD συμβεί αυθαίρετα σε όλη χρωμοσωμάτων. Μπορούν να επηρεάσουν διαφορετικούς ασθενείς σε διαφορετικές εστίες και να συμβάλλουν στην ογκογένεση, πρόγνωση /υποτροπή και μετάσταση αν παραβιαστεί ογκοκατασταλτικά γονίδια. τυχαία φύση τους δικαιολογεί κατά-υποκείμενο εξερεύνηση δεδομένου ότι κάθε υποκείμενο παρουσιάζει μια μοναδική περίπτωση όσον αφορά τη φύση ΑΕ, η συχνότητα και πληγείσες περιοχές. Στη μελέτη μας, η συχνότητα των UPD ήταν περισσότερο από δύο φορές με αυτό της ΑΕ. Οι ΑΕ συμβάντα που επηρεάζουν ογκοκατασταλτικά γονίδια (ΕΠΠΕ) πιστεύεται ότι είναι ένα βασικό βήμα για την CRC καρκινογένεση. Αν και αρκετές μελέτες προσπάθησαν ίδρυση όλα τα εγγυημένα παραδοσιακά ιδιότυπα προϊόντα στους τομείς της ΑΕ? ο κατάλογος των επηρεαζόμενων περιοχών αυξάνεται ότι είναι δύσκολο να συσκευή ένα μοτίβο. Αντίθετα, οι παρατηρήσεις μας προτροπή να εξετάσει αυτά τα γονιδιωματικής γεγονότα για κάθε ασθενή ξεχωριστά και τονίζουν την έννοια των εξατομικευμένων θεραπευτικών προσεγγίσεων /διάγνωση. Σε ένα ολοκληρωμένο κυτταρογενετική χάρτη του Μάο et al [28] τις περιοχές 8p, 17ρ και 15q αγώνα με τα ευρήματά μας σε ορισμένους ασθενείς, όπου 8ρ22 και 15q13.1-13.2 έδειξε UPD. Είναι ενδιαφέρον, καμία από αυτές τις περιοχές του λιμανιού γνωστά γονίδια του καρκίνου.

Με ένα διαφορετικό σύνολο των CNA και ΑΕ συμβαίνει με ένα μοναδικό τρόπο σε μεμονωμένους ασθενείς που μπορούμε να απαντήσει στο πρώτο ερώτημα είναι αρνητική και τονίζουν τη σημασία της μοναδικότητας της α γονιδιωματική τοπίο ασθενούς.

Προσθέσαμε μια άλλη διάσταση στο φαινόμενο της ΑΕ /UPD με την περιγραφή των miRNAs που σχετίζονται με τις αντίστοιχες περιοχές. miRNAs μπορεί να χρησιμεύσει ως καλύτερη θεραπευτικών στόχων από τις πληγείσες περιοχές. Όπως προκύπτει από την ανάλυση στόχο miRNA η επίδραση της ΑΕ /UPD για τα miRNAs μπορεί να μεταφραστεί σε επηρεάζει κρίσιμα μονοπάτια όπως WNT και σηματοδότηση TGF-β. Αν και οι περισσότερες από τις περιοχές ΑΕ περιλαμβάνει γνωστά γονίδια του καρκίνου, συμπεριλαμβανομένων MYC, υπάρχουν ορισμένοι τομείς που εξακολουθούν να μείνει ανεξερεύνητη. Η σχέση μεταξύ των γεγονότων ΑΕ και τις επιπτώσεις τους στα προφίλ των miRNAs είναι σε μεγάλο βαθμό μη χαρακτηρισμένα ειδικά στην CRC. Μια πρόσφατη έκθεση προσπάθησε να δημιουργήσει μια ολοκληρωμένη εικόνα με σκοπό την εξεύρεση ένα γενικό σχέδιο σε οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία [29]. Μια πολλά υποσχόμενη περιοχή για περαιτέρω έρευνα είναι να διερευνήσει τη σχέση μεταξύ της ΑΕ επηρεάζονται γονίδια του καρκίνου και των miRNAs.

Το θέμα της ατομικότητας των ασθενών σε σχέση χρωμοσωμικών εκτροπών επανέλαβε πως τα αποτελέσματα για κάθε ασθενή απόδοση μια μοναδική σειρά εκδηλώσεων επηρεάζουν διαφορετικά γονίδια, καθώς και miRNAs. Με δεδομένη την εγγύτητα των SNP ανιχνευτές που χρησιμοποιούνται σε αυτή την πλατφόρμα θίγονται τα γονίδια είναι λιγότεροι σε αριθμό σε σχέση με προηγούμενες μελέτες, όπου ΑΕ και προγράμματα UPD αναφέρθηκαν σε μεγαλύτερα μεγέθη. Παρά το γεγονός ότι SNP-πληκτρολόγηση σειρά που βασίζεται CNA και ΑΕ αναλύσεις έχουν αναφερθεί για CRC, πληροφορίες για τα γονίδια που εμπλέκονται άμεσα σε τέτοιες CNA και ΑΕ είναι σπάνιο [30].

Δίκτυα των γονιδίων επηρεάζεται από ΑΕ, καθώς και UPD υποδηλώνουν ύπαρξη γνωστές αλληλεπιδράσεις μεταξύ τους και δείχνουν FBXW7 και MUC1 συμμετέχουν σε μεγάλο βαθμό σε διάφορες πτυχές της ογκογένεσης. FBXW7 είναι ένα γνωστό ογκοκατασταλτικό [31], αλλά η παρουσία του MUC 1 στην περιοχή UPD είναι εκπληκτικό, δεδομένου ότι είναι ένα πολύ γνωστό ογκογονίδιο. Αναζητώντας συνδέσεις μεταξύ των γονιδίων επηρεάζεται από ΑΕ και UPD γεγονότα βρήκαμε ότι MYC επηρεάστηκε από FBXW7 και MUC επηρεάζονται CCND ενώ PCAT δεν είναι γνωστό ότι αλληλεπιδρά με οποιοδήποτε άλλο μόριο στο δίκτυο. Η παρουσία των MUC1 ογκογονιδίου στην πληγείσα περιοχή UPD θα μπορούσε να εξηγηθεί υπό το φως των εκθέσεων που εμπλέκουν MUC1 στην καταστολή του πολλαπλασιασμού των κυττάρων μέσω ενός πολύπλοκου μηχανισμού [32]. Το λειτουργικό αποτέλεσμα της ΑΕ και UPD σε αυτές τις περιοχές του γονιδίου αξίζει έτσι περαιτέρω επικύρωση και χαρακτηρισμός.

Για να εκτιμηθεί η συνολική επίπτωση των CNA και μελέτη πιθανών μεσολαβητών της επίδρασής τους, αναλύσαμε τον παράγοντα μεταγραφής τοποθεσίες που είναι δεσμευτικές εντός των περιφερειών ΚΥΠΕ. Η παρουσία του TFBS αντιστοιχούν σε αυτές που συνδέονται CRC γονίδια στις περιοχές ζημία /κέρδος δείχνει πιθανό μηχανισμό λειτουργικών εκδήλωση χρωμοσωμικών ανωμαλιών που παρατηρούνται σε κύτταρα όγκου. Πληγείσες περιοχές στα χρωμοσώματα 7,14,20,21 και Χ περιέχει TFBS που σχετίζονται με 16 γονίδια. Αυτά τα γονίδια βρέθηκαν να σχετίζονται με τον καρκίνο και γαστρεντερικών παθήσεων. Είναι ενδιαφέρον ότι, σηματοδότηση ΤΟΡ-β ήταν ένα επηρεάζεται σημαντικά οδό. Το αποτέλεσμα αυτό αντηχεί με λειτουργική ανάλυση των GISTIC εντοπίστηκαν γονίδια όπου η οικογένεια SMAD βρέθηκε να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο επηρεάζοντας τις λειτουργίες και μονοπάτια. Επίσης, miRNA ανάλυση πρόβλεψη στόχου δείχνει TGF-β να επηρεαστούν σημαντικά. Η ανάλυση αυτή παρέχει μια διαφορετική προοπτική για τις εύλογες λειτουργικές επιδράσεις των συμβιβασμούς TFBS από CNA και υπογραμμίζει τη σημασία των περιοχών μη κωδικοποίησης στην έναρξη του καρκίνου.