Αφηρημένο

Ιστορικό

Δεν είναι σαφές αν ανθρώπινων θηλωμάτων L1-VLP-based (HPV) εμβόλια είναι αποτελεσματικά στη μείωση της πιθανότητας anogenital προ-καρκίνου σε γυναίκες με αποδείξεις πριν από το εμβόλιο -τύπος έκθεση HPV. Η μελέτη αυτή έχει ως στόχο να καθορίσει αν τα συνδυασμένα αποτελέσματα των δοκιμών του εμβολίου που δημοσιεύτηκαν μέχρι σήμερα παράσχει αποδεικτικά στοιχεία για την αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με τον έλεγχο (εμβόλιο ηπατίτιδας Α /εικονικό φάρμακο).

Μέθοδοι

Μια συστηματική ανασκόπηση και μετα ανάλυση διεξήχθη. Τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCTs) εντοπίστηκαν από MEDLINE, Embase, Web of Science, PubMed, Cochrane Κεντρικό Μητρώο ελεγχόμενες μελέτες και οι αναφορές των προσδιορισμένων μελετών. Το δισθενές εμβόλιο που περιείχε HPV-16 και 18 VLPs από GlaxoSmithKline Biologicals (Rixenstart, Βέλγιο), το τετραδύναμο εμβόλιο που περιέχει HPV-6, 11, 16, και 18 VLPs από την Merck & amp? Co., Inc., (Whitehouse Station, NJ USA), και το HPV-16 μονοδύναμου εμβολίου της Merck Research Laboratories (West Point, ΡΑ ΗΠΑ) αξιολογήθηκαν.

Ευρήματα

Τρεις RCT εκθέσεις και δύο μεταδικαστικό μελέτες κοόρτης ήταν επιλέξιμες, η οποία περιλαμβάνει στοιχεία από 13.482 γυναίκες που είχαν συμπεριληφθεί στις μελέτες του εμβολίου, αλλά είχε αποδείξεις λοίμωξης HPV κατά την έναρξη της μελέτης. Τα στοιχεία σχετικά με την αποτελεσματικότητα συντέθηκε χρησιμοποιώντας την προσέγγιση Mantel-Haenszel σταθμισμένο ορισμένου αποτελέσματος, ή όπου υπήρχε ετερογένεια μεταξύ των μελετών, την Dersimonian και την προσέγγιση Laird σταθμισμένο τυχαία-αποτελέσματος. Η μέση αναλογία πιθανοτήτων (OR) και το 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) για τη σύνδεση μεταξύ των

Cervarix

,

Gardasil

και HPV-16 μονοδύναμου εμβολίου και HPV-συνδέονται τραχηλικής ενδοεπιθηλιακής νεοπλασίας βαθμού 3 ή χειρότερο ήταν 0 · 90 (95% CI: 0 · 56, 1 · 44). Για τη σύνδεση μεταξύ του

Gardasil

και HPV-συνδέονται αιδοίου /κολπική ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία βαθμούς 2-3, η συνολική OR και 95% CI ήταν 2,25 (95% CI: 0 · 78, 6,50). Το μέγεθος του δείγματος και η παρακολούθηση ήταν περιορισμένες.

Συμπεράσματα

Δεν υπήρξε καμία ένδειξη ότι τα εμβόλια HPV είναι αποτελεσματικά στην πρόληψη του εμβολίου τύπου HPV σχετίζεται προ-καρκίνου σε γυναίκες με αποδείξεις προηγούμενης έκθεσης HPV. Μικρές επιδράσεις του εμβολιασμού, ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί και μια πιο μακροπρόθεσμη όφελος στην πρόληψη της εκ νέου μόλυνση παραμένει δυνατή

Παράθεση:. Miltz Α, Τιμή Η, Shahmanesh Μ, Copas Α, Gilson Ε (2014) συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση των L1-VLP-Based Ιού των Ανθρώπινων θηλωμάτων αποτελεσματικότητα έναντι Πρωκτογεννητική προ-καρκίνου σε γυναίκες με αποδείξεις προηγούμενης HPV έκθεσης. PLoS ONE 9 (3): e90348. doi: 10.1371 /journal.pone.0090348

Επιμέλεια: Μιχαήλ Scheurer, Baylor College of Medicine, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 10η Σεπτεμβρίου 2013? Αποδεκτές: 30, Ιανουαρίου, 2014? Δημοσιεύθηκε: 3 Μαρτίου 2014

Copyright: © 2014 Miltz et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

καρκίνος του τραχήλου της μήτρας είναι η δεύτερη κύρια αιτία καρκινογόνες. σχετίζονται με το θάνατο στις γυναίκες. [1] Ογκογόνες ιό των ανθρωπίνων θηλωμάτων (HPV) διαδραματίζει έναν κρίσιμο ρόλο αιτιολογικούς σε καρκίνους του ανώτερου γεννητικού συστήματος. Τουλάχιστον το 70% των καρκίνων του τραχήλου σχετίζονται με τον τύπο 16 ή 18. [2] HPV-16 και 18 είναι επίσης οι τύποι του ιού με τα οποία η πλειοψηφία των αιδοίου και του κόλπου προκαρκινικών συνδέονται. HPV-16/18 δισθενή (

Cervarix

) και HPV-6/11/16/18 τετραδύναμο (

Gardasil

) εμβόλια είναι πολύ αποτελεσματικά στην πρόληψη των γεννητικών οργάνων πριν σχετιζόμενων με τον HPV εμβόλιο τύπου καρκίνο στις γυναίκες που είναι HPV-αρνητικά κατά τη στιγμή του εμβολιασμού. [1], [3]

Ο κίνδυνος διάρκειας ζωής μιας γυναίκας να αποκτούν οποιαδήποτε μόλυνση από HPV είναι περισσότερο από 80%. Το ήμισυ των γυναικών να αποκτήσουν τραχήλου της μήτρας λοίμωξη εντός 3 ετών από την έναρξη της σεξουαλικής δραστηριότητας [4] – [7]. Περίπου το 90% των λοιμώξεων HPV εκκαθαρίζονται από το ανοσοποιητικό σύστημα μέσα σε 6-24 μήνες [8] Η συχνότητα της HPV λοίμωξης σε σεξουαλικά ενεργές. οι γυναίκες είναι 10-20% και ακόμη υψηλότερη σε νεαρές γυναίκες. [9], [10] σε γυναίκες που έχουν χάσει ή δεν ήταν μέρος της εφηβικής προγραμμάτων εμβολιασμού και οι οποίοι έχουν στοιχεία του ιού HPV έκθεσης (HPV-DNA ανιχνεύθηκε σε ένα τραχήλου της μήτρας δείγματος και /ή οροθετικά για τον HPV αντισώματος), υπάρχει μια ανάγκη για να προσδιοριστεί η αποτελεσματικότητα του προφυλακτικού εμβολιασμού L1-VLP-based.

Η επίδραση του εμβολιασμού για τον επιπολασμό της λοίμωξης σε προηγουμένως εκτεθεί γυναίκες μπορεί αρχικά να είναι μικρό, όπως εμβολιασμός δεν μπορεί να αυξήσει την ιογενή κάθαρση [11] – [13]. Ωστόσο, τα ποσοστά των anogenital βλάβες μπορεί να μειωθεί με την πάροδο του χρόνου, εάν ο εμβολιασμός προλαμβάνει την εκ νέου μόλυνση [14] – [18]. Απόδειξη γι ‘αυτό το δυνητικό όφελος περιορίζεται δεδομένου ότι βασίζεται σε μικρές υπο-ομάδες που εκτίθενται γυναίκες συμμετείχαν σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCTs) της αποτελεσματικότητας του εμβολίου. Πιο ακριβείς εκτιμήσεις για την αποτελεσματικότητα του εμβολίου σε γυναίκες με στοιχεία έκθεσης HPV πριν εμβολίου τύπου δεν έχουν αναφερθεί.

Υπάρχει ανάγκη για στοιχεία για να ενημερώσει την πολιτική σχετικά με το εάν τα προγράμματα εμβολιασμού σε γυναίκες μεγαλύτερης ηλικίας, οι οποίοι θα έχουν ένα υψηλότερο ανάλογα με την προηγούμενη έκθεση, είναι πιθανό να έχει αξία. Η παρούσα μελέτη έχει ως στόχο να καθορίσει αν τα συνδυασμένα αποτελέσματα από τις δοκιμές αποτελεσματικότητας L1-VLP με βάση το εμβόλιο κατά του HPV δημοσιευθεί μέχρι σήμερα παράσχει αποδεικτικά στοιχεία που Πρωκτογεννητική ποσοστά εμφάνισης προ-καρκίνου είναι επίσης μειωμένη σε γυναίκες με αποδείξεις προηγούμενης έκθεσης εμβόλιο HPV τύπου. Για να το κάνετε αυτό, πραγματοποιήσαμε μια συστηματική ανασκόπηση και πραγματοποιήθηκε μια μετα-ανάλυση των δημοσιευμένων δεδομένων σχετικά με HPV-εκτεθειμένες γυναίκες συμμετέχοντες. Αυτή η κριτική ήταν προγραμματισμένη να εξετάσουμε την αποτελεσματικότητα του εμβολίου ειδικά έναντι HPV-16/18 που συνδέονται anogenital προ-καρκίνου σε γυναίκες με αποδείξεις πριν από την έκθεση σε τύπους 16 ή /και 18. Ωστόσο, ήταν δυνατή μόνο για να αναλύσει την αποτελεσματικότητα του εμβολίου έναντι του τύπου HPV σχετίζεται με anogenital προ-καρκίνου σε γυναίκες με αποδείξεις πριν από την έκθεση στο εμβόλιο και μη-εμβολίου (υψηλού κινδύνου) τύπους HPV σε συνδυασμό.

Μέθοδοι

Αναγνώριση των σχετικών μελετών

Μια συστηματική έρευνα πραγματοποιήθηκε από MEDLINE, Embase, Web of Science, PubMed, και την Cochrane Κεντρικό Μητρώο Δοκιμές Ελεγχόμενες για τον εντοπισμό τυχαιοποιημένες μελέτες του προφυλακτικού εμβολιασμού κατά του HPV δημοσιευθεί μέχρι 30 Αυγούστου 2013.

Τα κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού ? επικάλυψη σε πληθυσμούς ασθενών σε όλες τις μελέτες

εκθέσεις RCT και μετα-RCT επακόλουθες μελέτες κοόρτης που δημοσιεύθηκε στην αγγλική γλώσσα που διερεύνησε την αποτελεσματικότητα του εμβολίου L1-VLP με βάση το βάρος του εμβολίου τύπου HPV που σχετίζονται με τραχηλική ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία βαθμού 3 ή χειρότερα ( CIN3 +) ή του αιδοίου /κολπική βαθμούς ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία 2-3 (VIN2-3 /VaIN2-3) έχουν αναθεωρηθεί. Μελέτες που παρέχουν δεδομένα σχετικά με την υπο-ομάδα των γυναικών με ενδείξεις προηγούμενη έκθεση του HPV εμβολίου τύπου, στο σύνολο των εμβολιασμένων ομάδα (TVC) και το συνολικό εμβολιαστεί ομάδα-αφελή (TVC-naive), ήταν επιλέξιμα για να συμπεριληφθούν. Ο TVC αποτελείται από όλες τις γυναίκες που τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν τουλάχιστον μία δόση του εμβολίου, ανεξάρτητα από την αρχική τιμή του HPV-DNA (συμπεριλαμβανομένων και αυτών με διαδεδομένη νόσος του ανώτερου γεννητικού συστήματος), κυτταρολογικές, και ορολογική κατάσταση. Ο TVC-naive αποτελείται από όλες τις γυναίκες που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση του εμβολίου, και ήταν οροαρνητικοί και HPV-DNA-αρνητικά κατά την έναρξη. συμπεριλήφθηκαν δύο μεταδικαστικό μελέτες κοόρτης. [15], [19] Τρεις εκθέσεις περιλήφθηκαν που παρουσίασε τα αποτελέσματα της ανάλυσης των δεδομένων από πολλαπλές δοκιμές σε συνδυασμό. [1], [14], [20] Σε συνδυασμό αναλύσεις που περιλαμβάνονται στο προτίμησης των συστατικών μελέτες [12], [21] – [23] για τη μείωση των προβλημάτων μικρής μελέτης, όπως το μηδέν κύτταρα. Μελέτες που δημοσιεύονται αποκλειστικά στην αφηρημένη αποκλείστηκαν.

Αποτελέσματα

CIN3 και αδενοκαρκίνωμα

in situ

(AIS) είναι βλάβες με ισχυρό δυναμικό κακοήθειας. Περίπου το 30% των μεγάλων CIN3 αλλοιώσεις μπορεί να εξελιχθούν σε καρκίνο του τραχήλου της μήτρας μέσα σε 30 χρόνια. [24] Το πρωτογενές αποτέλεσμα ήταν μια νέα διάγνωση CIN3 + (CIN3, AIS, ή διηθητικό καρκίνωμα).

VIN3 και VaIN3 είναι πρόδρομοι του HPV που σχετίζονται με διηθητικό καρκίνο του αιδοίου και του κόλπου περιοχές αντίστοιχα. Λόγω της αναφοράς στις τυχαιοποιημένες μελέτες των σύνθετων τελικών σημείων που συνδυάζονται μέτρια και σοβαρή αιδοίου και του κόλπου βλάβες, η ανάλυση ήταν προγραμματισμένη να χρησιμοποιεί το σύνθετο καταληκτικό σημείο του συμβάντος και επίμονη επικράτηση των VIN2-3 ή VaIN2-3.

Η ιολογική τελικά σημεία είναι επιρρεπείς σε εσφαλμένη κατάταξη προκατάληψη σε γυναίκες με αποδείξεις προηγούμενης έκθεσης HPV. Είναι δύσκολο να γίνει διάκριση εκ νέου μόλυνση σε DNA-αρνητικές γυναίκες, ανεξάρτητα από την ορολογική, από μια «επανενεργοποίηση» της προηγουμένως μη ανιχνεύσιμα, ιικών εμμονή χαμηλού επιπέδου σε βασικά κύτταρα. Επιπλέον, εάν ορομετατροπή ανιχνεύεται σε εμβολιασμένα γυναίκες, οι οποίοι ήταν θετικοί με DNA αλλά αρχικά οροαρνητικά, η παρουσία αντισωμάτων μπορεί να οφείλεται σε μια εκ νέου μόλυνση, καθυστερημένη ορομετατροπή στην αρχική μόλυνση ή απόκριση στο εμβόλιο. Ως εκ τούτου, το σχέδιο ανάλυση αποκλείεται ιολογικών τελικών σημείων.

Δεδομένα εξόρυξη

Δύο ανεξάρτητους κριτές (ΑΜ και HP) εξάγεται δεδομένων σε δίκη σχεδιασμού, τα κριτήρια ένταξης, τα χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων, τα εμβόλια χορηγούνται, τελικά σημεία, οι πληθυσμοί της αποτελεσματικότητας, και μεθοδολογικής ποιότητας.

Η στατιστική ανάλυση

Οι δοκιμές του εμβολίου HPV δεν έχουν σχεδιαστεί για να προσδιοριστεί η αποτελεσματικότητα σε γυναίκες με αποδείξεις προηγούμενης HPV έκθεσης, εκείνους που ήταν DNA ή /και οροθετικά κατά την έναρξη. Ωστόσο, όπως οι γυναίκες εξακολουθούν να συμπεριληφθεί, δεδομένου ότι δεν ήταν πρακτικό να δοκιμάσει όλους τους πιθανούς συμμετέχοντες κατά τη διαλογή και πριν από την τυχαιοποίηση. Ένα δημοσίευσε ανάλυση που συνδύαζε τα αποτελέσματα των RCT που αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα του εμβολίου σε μια υπο-ομάδα των εκτεθειμένων γυναικών (οροθετικά αλλά HPV-DNA-αρνητικά) ήταν επιλέξιμα για να συμπεριληφθούν. [14] Το υπόλοιπο δημοσιευμένες αναλύσεις που συνδυάζει τα αποτελέσματα των RCT και μετά RCT επακόλουθες μελέτες κοόρτης που περιλαμβάνονται σε αυτήν την αναθεώρηση δεν παρουσιάζουν στοιχεία ειδικά για το αποτέλεσμα σε ένα προηγουμένως εκτεθεί πληθυσμού. [1], [15], [19], [20] Ωστόσο, δεν ήταν δυνατό να αντλήσει αυτό από την αναφερόμενη δεδομένων, αφαιρώντας τα αποτελέσματα για TVC-naive από το TVC. [1], [15], [19], [20]

Μια μετα-RCT διαδεχθεί την μελέτη κοόρτης ανέλυσε πληθυσμό των γυναικών ορίζεται ως αφελείς με τη σχετική HPV τύπου (NRT). [15] όπως και το TVC-αφελή, αυτός ο πληθυσμός αποτελείται από άτομα που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση του εμβολίου ή του εικονικού φαρμάκου και επέστρεψαν για παρακολούθηση. Ωστόσο, αντί για τον αποκλεισμό των γυναικών με στοιχεία έκθεσης για όλους τους τύπους HPV υψηλού κινδύνου ή εμβόλιο, ο πληθυσμός NRT εξαιρούνται μόνο οι γυναίκες που ήταν DNA και /ή οροθετικά κατά την εγγραφή για τον τύπο του HPV ενδιαφέροντος. Μεταξύ των γυναικών αξιολογήθηκαν για την αποτελεσματικότητα του εμβολίου έναντι του HPV-16/18 συνεργαζόμενες anogenital προκαρκινικά, ήταν δυνατό να αντλήσει μια υπο-ομάδα των γυναικών με απόδειξη προηγούμενης έκθεσης (σύμφωνα με τα κριτήρια μας) με τους τύπους HPV υψηλού κινδύνου 16 ή /και 18. δεν ήταν δυνατόν να το κάνουν για τις υπόλοιπες μελέτες. Ο αριθμός των αξιολογήσιμων γυναικών στην TVC [1], [19], [20] και η υπο-ομάδα [14] που είχαν εκτεθεί σε τύπους 16 ή /και 18 κατά την έναρξη και τα δεδομένα αντίστοιχων έκβασή τους δεν είχαν αναφερθεί. Ως εκ τούτου, η αποτελεσματικότητα του εμβολίου έναντι του HPV τύπου που σχετίζεται με anogenital προ-καρκίνου σε γυναίκες με αποδείξεις πριν από την έκθεση σε μια σειρά χαμηλών σε τύπους HPV υψηλού κινδύνου αναλύθηκε.

Οι γυναίκες από τρεις δοκιμές, οι οποίοι ήταν οροθετικοί για μία ή περισσότερες από HPV-6/11/16/18 αλλά DNA-αρνητικά στη βασική γραμμή, συνέβαλαν δεδομένα δύο φορές στο CIN3 + και την ανάλυση VIN2-3 /VaIN2-3. [12], [21], [23] Σε αμφότερες τις αναλύσεις, η συνδυασμένη ανάλυση που περιλάμβανε γυναίκες που ήταν DNA-θετικά κατά την έναρξη αναφερθεί καμία πληροφορία σχετικά με τον αριθμό των αξιολογήσιμων γυναικών στην TVC που ήταν οροθετικοί και DNA-αρνητικά κατά την έναρξη και αντίστοιχα δεδομένα έκβασή τους. [1], [20]. Ήταν, επομένως, δεν είναι δυνατό να καταργήσετε αυτές τις «διπλό υπολογίζονται« συμμετέχοντες. Στο HPV κλινικό πρόγραμμα τετραδύναμο εμβόλιο, το 73% των γυναικών ήταν με εμβολιασμό τύπο HPV-αφελή κατά την έναρξη. [12], [21], [23] Από τις υπόλοιπες γυναίκες, 15% ήταν οροθετικοί και DNA-αρνητικές. [14] εμείς εκτιμάται ότι 109 γυναίκες και 96 γυναίκες αναλύθηκαν σε δύο συνδυασμένες αναλύσεις για CIN3 + [1], [14] και VIN2-3 /VaIN2-3 [14], [20], αντίστοιχα. Η επίδραση των ασθενών οι διπλοεγγραφές »ήταν πιθανό να είναι ελάχιστη και οι τρεις συνδυασμένες αναλύσεις που περιλαμβάνονται σε αυτήν την αναθεώρηση.

μεγέθη Επίδραση συνοψίζονται ως αναλογίες πιθανοτήτων (OR) με συνδεδεμένες διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (ΠΙ). Τα ποσοστά εκδήλωση στην αγκαλιά του εμβολίου και ελέγχου εμφανίζεται ως οικόπεδο L’Abbé.

X

2

p-τιμές ομοιογένεια και

2 & στατιστικές χρησιμοποιήθηκαν για να εκτιμηθεί επίσημα ετερογένεια μεταξύ των ΕΑΠ χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο Mantel-Haenszel σταθμισμένο σταθερού αποτελέσματος. [25] – [27] Το συνολικό αποτέλεσμα δεν ήταν υπολογίστηκε ως δυνητικά διαφορετικά αποτελέσματα αναμενόταν σε σχέση με τα δύο αποτελέσματα και δεδομένου ότι πολλοί ασθενείς συνεισέφερε δεδομένα για τα δύο αποτελέσματα. Μια ρ-τιμή μικρότερη από 0,1 (αντί για 0,05) θεωρήθηκε για να δείξει ετερογένεια λόγω του μικρού αριθμού των μελετών υπό έρευνα. Το ποσοστό των μεταξύ μελετών ετερογένεια θεωρήθηκε χαμηλό και αν 25-50%, μέτρια, αν 50-75%, και υψηλό αν το 75% και άνω. [25] Με τόσο λίγες δημοσιεύσεις υπό εξέταση θεωρήθηκε απίθανο ότι μια επίσημη έρευνα της ετερογένειας θα παράγει χρήσιμα εξηγήσεις για τη μεταβλητή επιπτώσεις του εμβολίου. Η δυνατότητα δημοσίευσης και των σχετικών προκατάληψη επίσημα αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας μια τροποποιημένη οικόπεδο Galbraith για την τροποποιημένη δοκιμή Harbord του. [28], [29]

Με αποτέλεσμα ετερογένεια μεταξύ των μελετών που παρουσίασε στοιχεία σχετικά με CIN3 + επετράπη από την ενσωμάτωση ενός Dersimonian και Laird σταθμισμένο τυχαίων δράσεων μοντέλο, αφού οι πραγματικοί αποτελέσματα εμβόλιο ήταν πιθανότερο να είναι διαφορετικά, αλλά είναι ποιοτικά παρόμοια σε όλες τις μελέτες. Αυτή η συστηματική ανασκόπηση διεξήχθη σύμφωνα με τις μεθόδους που συνιστώνται από την Cochrane Collaboration. [30] Όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του λογισμικού STATA στατιστικού λογισμικού [31] και ανέφερε, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές PRISMA (Checklist S1). [32]

αποτελέσματα

I. Αναγνώριση και επιλογή των εκθέσεων RCT και μετα-RCT επακόλουθες μελέτες κοόρτης

Η στρατηγική αναζήτησης μελέτη αναλυτικά στον Πίνακα 1. Από 111 δημοσιεύσεις προσδιορίζονται μέσω της αναζήτησης των βάσεων δεδομένων και των καταλόγων αναφοράς, 106 αποκλείστηκαν για λόγους που συνοψίζονται στο Σχήμα 1.

Η

II. Χαρακτηριστικά του περιλαμβάνονται εκθέσεις RCT και μελέτες κοόρτης μετα-RCT συνέχειας, και οι συμμετέχοντες δίκη (Πίνακας 2)

Η μεθοδολογική ποιότητα ήταν υψηλή για τις μελέτες που προσδιορίζεται ως επιλέξιμη. Κάθε αποδειχθεί επαρκής αναφορά απόκρυψη της κατανομής, τύφλωση και νύχια, και την απώλεια-σε-συνέχεια. Η μακρύτερη περίοδος παρακολούθησης ήταν 4 χρόνια. Τα ποσοστά εκδήλωση στο εμβόλιο και τον έλεγχο /Τα όπλα του εικονικού φαρμάκου εμφανίζονται στο Σχήμα 2.

μέγεθος Σύμβολο αντιπροσωπεύει το μέγεθος του δείγματος. Τα αποτελέσματα εμφανίζονται από την άποψη της γραμμής της ισότητας, όπου ποσοστό των επεισοδίων στην ομάδα του εμβολίου = ποσοστό εκδήλωση στον έλεγχο /ομάδα του εικονικού φαρμάκου

Η

III. Μόλυνση και τα χαρακτηριστικά της νόσου των γυναικών με ενδείξεις προηγούμενη έκθεση (Πίνακας 3)

Στην παρούσα ανασκόπηση οι γυναίκες που αξιολογήθηκαν για την αποτελεσματικότητα του εμβολίου ήταν μια υπο-ομάδα των γυναικών που είχαν εγγραφεί στον TVC.

IV . Ετερογένεια

Υπήρξε σημαντική ετερογένεια (p = 0 · 08?

2

= 60%) μεταξύ των μελετών που παρουσιάζουν στοιχεία σχετικά με CIN3 +, καθώς και για την επιθεώρηση των μέτρων αποτελέσματος ερμηνεύουμε αυτό για να δείξει ότι η επίδραση του εμβολιασμού κατά πάσα πιθανότητα διέφερε μεταξύ των συνδυασμένων αναλύσεων και μετα-RCT διαδεχθεί την μελέτη κοόρτης. Η έκθεση και η κατάσταση της νόσου διέφεραν σε όλες τις υπο-ομάδες που εκτίθενται οι γυναίκες σε αυτές τις μελέτες. Στο μέλλον μελέτες συμπεριλήφθηκαν γυναίκες με HPV σχετίζεται με τη νόσο κατά την έναρξη. [12], [23] Με το να μην χρησιμοποιώντας ένα προ-προγραμματισμένη ομάδα των εκτεθειμένων γυναικών ήταν πιθανό ότι ετερογένεια ήταν παρούσα σε όλα τα συγκεντρωτικά συνδυασμό αναλύσεων και μετα-RCT ακολουθούν -on μελέτη κοόρτης λόγω των χαμηλότερων αποτελεσματικότητα βρέθηκε στην συνδυασμένη ανάλυση που ενσωματώνονται γυναίκες με διαδεδομένη τραχήλου της νόσου κατά την έναρξη (πίνακας 3). [1] Ωστόσο, δεν είχαμε διερευνήσει επίσημα το βαθμό στον οποίο οι σχετικές στατιστικές ετερογένεια μεταξύ των αποτελεσμάτων των μελετών για την ένταξη των γυναικών με HPV σχετίζεται με τη νόσο.

η

V. επιδράσεις μικρής μελέτης (σχήματα 3 & amp? 4)

Η τροποποιημένη οικόπεδο Galbraith και δοκιμή Harbord του (CIN3 +, p = 0 · 37? VIN2-3 /VaIN2-3, p = 0.76) έδειξε ότι δεν υπάρχει σημαντική δημοσίευση και σχετικές προκατάληψη.

Τυπική κανονική αποκλίνουν ή κατά ακρίβεια του.

Η

Τυπική κανονική αποκλίνουν ή κατά ακρίβεια του.

Η

VI. Τα αποτελέσματα (Πίνακας S1)

CIN3 + (Σχήμα 5)

Η Dersimonian και Laird σταθμισμένο μέσο ή για 10.127 γυναίκες με αποδεικτικά στοιχεία της προηγούμενης έκθεσης HPV ήταν 0 · 90 (95% CI: 0 · 56, 1 · 44) [1], [14], [19] Η αντίστοιχη συγκεντρωτική αποτελεσματικότητα ήταν 10% (95% CI:.. -44, 44)

Η

VIN2-3 /VaIN2-3 (Σχήμα 6)

Η Mantel-Haenszel σταθμισμένη συνολική Ή για 3355 γυναίκες με στοιχεία έκθεσης HPV πριν εμβολίου τύπου ήταν 2,25 (95% CI: 0 · 78, . 6.50) [14], [20] Η αντίστοιχη συγκεντρωτική αποτελεσματικότητας ήταν -125% (95% CI:. -550, 22)

Η

Απλή αναζήτηση

δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική μείωση της CIN3 + ή VIN2-3 /VaIN2-3 επίπτωση για τους αποδέκτες του εμβολίου σε σύγκριση με τους αποδέκτες ελέγχου /εικονικό φάρμακο.

Συζήτηση

δεν υπήρξε καμία ένδειξη από την ανάλυση αυτή ότι τα εμβόλια HPV χορηγείται σε γυναίκες με ενδείξεις προηγούμενης λοίμωξης από HPV μπορεί να αποτρέψει το εμβόλιο-τύπο HPV που σχετίζονται με CIN3 + και VIN2-3 ή VaIN2-3. Ωστόσο, υπάρχουν αρκετοί περιορισμοί σε αυτή την κριτική. Οι δοκιμές που περιλαμβάνονται δεν είχαν σχεδιαστεί ή κινούνται για να αξιολογηθεί η επίδραση του εμβολιασμού σε γυναίκες με αποδείξεις προηγούμενης έκθεσης εμβόλιο HPV τύπου. Δεν υπήρξαν RCTs μέχρι σήμερα που έχουν σχεδιαστεί για να διερευνήσει την επίδραση του εμβολιασμού σε προηγουμένως εκτεθεί γυναίκες. Για παράδειγμα, η δίκη PATRICIA σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα του εμβολίου σε γυναίκες που ήταν HPV-DNA-αρνητικές και αρχικά οροαρνητικά. [33] Ωστόσο, προηγουμένως εκτεθεί γυναίκες (DNA ή /και οροθετικά) δεν αποκλείστηκαν κατά την ένταξη, καθώς και μια ανάλυση αυτής της ομάδας πρότεινε ότι υπάρχει προστασία κατά της εκ νέου μόλυνση. Castellsague et al. ανέφεραν 66,9% (95% CI: 4,3, 90,6) αποτελεσματικότητα τετραδύναμο εμβόλιο κατά του εμβολίου τύπου εμμένουσα λοίμωξη (δεν υπήρχαν περιπτώσεις CIN ή εξωτερικές αλλοιώσεις των γεννητικών οργάνων) στις γυναίκες οροθετικά και DNA-αρνητικό για τον HPV-6/11/16 /18. [15] Μεταξύ των γυναικών που είχαν DNA-αρνητικά και οροθετικά για τον HPV-16/18 δισθενές αποτελεσματικότητα του εμβολίου έναντι μόλυνσης εμβόλιο τύπου που ήταν επίμονη για τουλάχιστον 6 μήνες, ήταν 72,3% (95% CI: 53,0, 84,5 ). [16] Ωστόσο, η στατιστική ισχύς αυτών των υπο-ομάδα αναλύσεων είναι χαμηλή. Στη μελέτη PATRICIA, λιγότερο από το 20% των γυναικών στην TVC ήταν επιλέξιμα για να συμπεριληφθούν σε αυτή την ανάλυση.

Οι παράμετροι που εξετάζονται στην παρούσα επανεξέταση ήταν σπάνιες. Ο ετήσιος ρυθμός εκδήλωση είναι 0 · 19% για τον HPV-16 σχετικές και 0 · 038% για τον HPV-18 σχετικές τραχήλου της μήτρας προ-καρκίνου. VIN2-3 /VaIN2-3 αλλοιώσεις ήταν ακόμη λιγότερο συχνές [34] – [37]. Ακόμη και το συνδυασμό υπο-ομάδες γυναικών (με όλες τις υποκατηγορίες της έκθεσης, δηλαδή DNA ή /και οροθετικά) σε αυτό το μετα-ανάλυση δεν παρέχει αρκεί τα γεγονότα για να είναι σίγουρος για τον εντοπισμό μια μικρή διαφορά μεταξύ του εμβολίου και του ελέγχου /όπλα ομάδα του εικονικού φαρμάκου πάνω από 3-4 χρόνια.

Αυτή η μετα-ανάλυση δεν ήταν σε θέση να εξετάσουμε την αποτελεσματικότητα του εμβολιασμού για ιολογικές παραμέτρους στο παρελθόν εκτίθενται οι γυναίκες. Η αποτελεσματικότητα του εμβολίου για να αποτραπεί η εκ νέου μόλυνση σε οροθετικά και DNA-αρνητικές γυναίκες, ή μετά από παροδική μόλυνση στο DNA-θετικές γυναίκες άνω των 3-4 ετών είναι ένα σημαντικό ζήτημα. Ωστόσο, η απουσία μιας αξιόπιστης μεθόδου να διακρίνει το εμβόλιο από το φυσικό αντίσωμα εμάς αποκλείονται από την έρευνα ότι σε αυτό το μετα-ανάλυση.

Λόγω του σχεδιασμού των μελετών που περιλαμβάνονται, ήταν επίσης δυνατόν να αναλυθούν CIN βαθμού 2 ή χειρότερα (CIN2 +) ως το τελικό σημείο, το οποίο θα αυξήσει τον αριθμό των γεγονότων πάνω από 3-4 χρόνια (Πίνακας S2). Ωστόσο CIN2 + δεν είναι τόσο έντονα που σχετίζονται με τους τύπους HPV υψηλού κινδύνου. [1], [19] Η ανάλυση δεν έδειξε στατιστικά σημαντική μείωση της CIN2 + επίπτωση στους λήπτες του εμβολίου σε σύγκριση με τους αποδέκτες ελέγχου /εικονικό φάρμακο (Σχήμα 7).

Μια ανάλυση των γυναικών με HPV σχετίζεται με τη νόσο του ανώτερου γεννητικού συστήματος στην TVC έχει προταθεί ότι το εμβόλιο παρέχει προστασία έναντι υποτροπιάζουσας νόσου. Ανάμεσα σε όλες τις γυναίκες που υποβλήθηκαν σε οριστική του τραχήλου της μήτρας θεραπεία στο μέλλον I και μελέτες II, ο εμβολιασμός τετραδύναμο σχετίστηκε με 64,9% (95% CI: 20,1%, 86,3%). Μείωση του ποσοστού κάθε μεταγενέστερη CIN2 + [18] Μια πρόσφατη μελέτη διερευνηθεί κατά πόσο τετραδύναμο εμβολιασμού μετά τη θεραπεία με ηλεκτροχειρουργικά βρόχο εκτομή για CIN2-3 είναι αποτελεσματικό στην πρόληψη της υποτροπής της νόσου. Μεταξύ των ασθενών οι οποίοι είχαν CIN2-3 σχετίζονται με τους τύπους HPV του εμβολίου, η ομάδα ελέγχου είχαν σημαντικά υψηλότερο ποσοστό υποτροπής από την ομάδα εμβολιασμού (8,5% και 2,5% αντίστοιχα)? p & lt?. 0.05) [17]. Παρά το γεγονός ότι μελέτες εμβολιασμού HPV δεν περιλαμβάνουν τεστ HPV (DNA ή ορολογικές) ή κλινική εξέταση πριν από την τυχαιοποίηση, γυναίκες με ιστορικό της νόσου HPV που σχετίζονται με αποκλείστηκαν από την εγγραφή. Ως εκ τούτου, οι δίκες που διεξάγονται μέχρι σήμερα δεν μπορεί να μετρήσει την αποτελεσματικότητα του εμβολίου σε γυναίκες που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία πριν από τον εμβολιασμό για να ερευνήσει μια πιθανή μείωση του κινδύνου για κάθε μεταγενέστερη υψηλής ποιότητας νόσο. Υπάρχει ανάγκη για το σχεδιασμό δοκιμές για να απαντήσει σε αυτήν την ερώτηση

Επιπλέον, προ-καρκίνου διαρκεί συνήθως 5-10 χρόνια για να αναπτυχθεί από τη μόλυνση περιστατικό, [35] – [37]. λαμβάνοντας υπόψη ότι η παρακολούθηση διαθέσιμη στο σε συνδυασμό αναλύσεων και μελετών παρακολούθησης στην ομάδα μετα-RCT ήταν 3-4 χρόνια. Εάν ένα δεύτερο λοίμωξη περιστατικό με τον ίδιο τύπο HPV, όπως οι γυναίκες είχαν εκτεθεί σε κατά την έναρξη συνέβη διότι μπορεί να χρειαστούν πολλά χρόνια πριν γυναίκες υπέστησαν προκαρκινικές αλλοιώσεις. Αυτό θα σήμαινε ότι η διάρκεια της παρακολούθησης διαθέσιμη στις συνδυασμένες αναλύσεις και μετα-RCT παρακολούθησης σε μελέτες κοόρτης σε αυτό το μετα-ανάλυση είναι πολύ μικρή για να ανιχνεύσει μια επίδραση του HPV εμβολιασμός για τη νόσο από την εκ νέου μόλυνση με HPV-εκτεθειμένες γυναίκες . Αν ο εμβολιασμός θα παρέχει μακροπρόθεσμο όφελος σε αυτή την υπο-ομάδα με την προστασία από την εκ νέου μολύνσεις και μετέπειτα ασθένεια θα χρειαστούν περαιτέρω έρευνες με μεγαλύτερο παρακολούθησης.

Τέλος, δεν είναι όλες οι γυναίκες στην VIN2-3 /VaIN2 -3 ανάλυση αξιολογήθηκαν για αποτελεσματικότητα του εμβολίου έναντι VIN2-3 /VaIN2-3 συνδέεται με έναν ή περισσότερους από τους τύπους στους οποίους είχαν εκτεθεί (HPV-6/11/16/18). Οι γυναίκες από τη μία συνδυασμένη ανάλυση που είχε ενδείξεις του HPV-6/11 η έκθεση πριν από τον εμβολιασμό δεν θα ήταν σε κίνδυνο για τον HPV-16/18 που συνδέονται VIN2-3 /VaIN2-3. [20] Στις CIN3 + ανάλυση των γυναικών σε δύο συνδυασμένες αναλύσεις που είχαν ενδείξεις του HPV-11/6 άνοιγμα προ συμπεριλήφθηκαν εμβολιασμό. [1], [14] οι γυναίκες από μία από τις συνδυασμένες αναλύσεις αξιολογήθηκαν για την αποτελεσματικότητα του εμβολίου έναντι CIN3 + που σχετίζεται με HPV-6/11/16/18. Ωστόσο, οι τύποι 6 και 11 δεν προκαλούν CIN3 +. Επιπλέον, οι γυναίκες από την μετα-RCT διαδεχθεί την μελέτη κοόρτης που είχαν ένδειξη τρέχουσας λοίμωξης με τους τύπους HPV υψηλού κινδύνου, εκτός από HPV-16/18 (HPV-31/33/35/39/45/51/52 /56/58/59/66/68) πριν τον εμβολιασμό συμπεριλήφθηκαν. [19] Αυτές οι γυναίκες δεν θα ήταν σε κίνδυνο για HPV-16/18 συνεργαζόμενες CIN3 +. [1], [14], [19]

Ως εκ τούτου, αυτή η αναθεώρηση ήταν μια βελτίωση του TVC σε όρους που εκτίθενται οι γυναίκες, αλλά αυτό δεν οριστικά αξιολογηθεί η επίδραση του εμβολιασμού L1-VLP με βάση το βάρος του εμβολίου τύπου HPV που σχετίζονται με anogenital προ-καρκίνου στις γυναίκες που είχαν σε κίνδυνο για το τελικό σημείο πριν από τον εμβολιασμό. Επιπλέον, μερικοί ασθενείς (αν και αναλογικά δεν είναι πολλές) ήταν υπολογίζονται διπλά στην μετα-ανάλυση. Τέλος, η εκτίμηση της διακύμανσης μπορεί να είναι ασαφής σε Dersimonian και το μοντέλο Laird με πολύ μικρό αριθμό του περιλαμβάνονται δημοσιεύσεις. Ευρήματα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή.

Συμπέρασμα

Δεν υπήρξε καμία ένδειξη από την ανάλυση αυτή ότι τα εμβόλια HPV χορηγείται σε γυναίκες με στοιχεία έκθεσης HPV πριν εμβολίου τύπου μπορεί να αποτρέψει προκαρκινικές βλάβες που σχετίζονται με αυτές του HPV τύποι πάνω από ένα χρονικό διάστημα 3-4 ετών. Δεδομένου του αριθμού των γεγονότων, μια μικρή επίδραση του εμβολιασμού, ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί και αυτή η αναθεώρηση δεν θα μπορούσε να αντιμετωπίσει το ζήτημα της αποτελεσματικότητας έναντι υποτροπιάζουσα λοίμωξη. Περαιτέρω μελέτες δικαιολογείται να διερευνήσει αυτά τα θέματα.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Πίνακα S1.

Κατανομή των αποδόσεων σε τρεις επιλέξιμες εκθέσεις RCT και δύο μετα-RCT μελέτες παρακολούθησης στην ομάδα. * Τα στοιχεία για CIN3 και AIS αναφέρθηκε ξεχωριστά. Ο αριθμός των αξιολογήσιμων γυναικών και των περιπτώσεων όπου συνδυάζονται για τον υπολογισμό ΕΑΠ για CIN3 +. ** Αριθμός αξιολογήσιμων γυναίκες με αποδείξεις προηγούμενης έκθεσης αναφέρουν τουλάχιστον ένα γεγονός. ‡ Αριθμός αξιολογήσιμων γυναίκες με αποδείξεις προηγούμενης έκθεσης δεν αναφέρουν μια εκδήλωση. ‡‡ Ένα ή λιγότερο από 1 πρότεινε την προστασία του εμβολίου. ¥ Εμβόλιο αποτελεσματικότητα εκτιμήθηκε ως 100Χ (1-OR) και εκφράζεται ως το ποσοστό μείωσης των αποδόσεων των CIN3 + ή VIN2-3 /VaIN2-3 σε σύγκριση με τον έλεγχο /εικονικό φάρμακο

doi:. 10.1371 /journal.pone.0090348. S001

(DOC)

Πίνακας S2.

Κατανομή των αποδόσεων σε τέσσερις μελέτες. Τα αποτελέσματα εμφανίζονται σε σχέση με την αποτελεσματικότητα του εμβολίου έναντι CIN2 +. * Αριθμός αξιολογήσιμων γυναίκες με αποδείξεις προηγούμενης έκθεσης αναφέρουν τουλάχιστον ένα γεγονός. ‡ Αριθμός αξιολογήσιμων γυναίκες με αποδείξεις προηγούμενης έκθεσης δεν αναφέρουν μια εκδήλωση. ‡‡ Ένα ή μικρότερη από 1 πρότεινε την προστασία του εμβολίου. ¥ Εμβόλιο αποτελεσματικότητα εκτιμήθηκε ως 100Χ (1-OR) και εκφράζεται ως το ποσοστό μείωσης των αποδόσεων των CIN2 + σε σύγκριση με τον έλεγχο /εικονικό φάρμακο

doi:. 10.1371 /journal.pone.0090348.s002

(DOC)

Λίστα ελέγχου S1.

PRISMA 2009 κατάλογος

doi:. 10.1371 /journal.pone.0090348.s003

(DOC)

Ευχαριστίες

Για την Catherine Mercer και Fiona Μπερνς για σχόλια σχετικά με το ανάλυση, η οποία ολοκληρώθηκε ως μέρος του University College του Λονδίνου MSc in Σεξουαλικώς Μεταδιδόμενα Νοσήματα και HIV. Θα ήθελα επίσης να ευχαριστήσω τους αναθεωρητές για τις διορατικές παρατηρήσεις τους.