Αφηρημένο

Ιστορικό

Εργαστηριακές μελέτες έχουν δείξει την αντικαρκινική δράση μετφορμίνης για τον καρκίνο του προστάτη. Ωστόσο, οι πρόσφατες επιδημιολογικές μελέτες έχουν αποδώσει αμφίβολα αποτελέσματα.

Μέθοδοι

Ψάξαμε τη βάση δεδομένων PubMed από την έναρξη έως τις 30 Μαΐου 2014 για τις μελέτες που αξιολόγησε την επίδραση της χρήσης μετφορμίνης για τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του καρκίνου του προστάτη, βιοχημική υποτροπή (BCR) και από όλες τις αιτίες θνησιμότητας των ασθενών με καρκίνο του προστάτη. Τα συγκεντρωτικά αποτελέσματα και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ) εκτιμήθηκαν με το μοντέλο τυχαίας επίδρασης.

Αποτελέσματα

Είκοσι-μία τις μελέτες ήταν επιλέξιμες σύμφωνα με τα κριτήρια ένταξης. Με βάση τα συγκεντρωτικά αποτελέσματα των διαθέσιμων μελετών παρατήρησης, η χρήση μετφορμίνης συσχετίστηκε με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου (14 σύνολα δεδομένων, 963.991 άνδρες εθελοντές, λόγος πιθανοτήτων: 0.91, 95% CI: 0,85-0,97) και BCR (6 σύνολα δεδομένων, 2953 ασθενείς, αναλογία κινδύνου: 0.81, 95% CI: 0,68 – 0,98) του καρκίνου του προστάτη. Ωστόσο, η συσχέτιση της χρήσης μετφορμίνης με κάθε αιτία θνησιμότητας των ασθενών με καρκίνο του προστάτη δεν ήταν σημαντική (5 σύνολα δεδομένων, 9241 ασθενείς, αναλογία κινδύνου: 0.86, 95% CI: 0,64 – 1,14).

Συμπέρασμα

Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η χρήση μετφορμίνης φαίνεται να συνδέεται με μια σημαντική μείωση του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου και BCR του καρκίνου του προστάτη, αλλά όχι σε όλες τις αιτίες θνησιμότητας των ασθενών με καρκίνο του προστάτη

Παράθεση:. Yu H , Yin L, Jiang Χ, Sun X, Wu J, Tian H, et al. (2014) Επίδραση της μετφορμίνη για τον Καρκίνο του κινδύνου και θεραπεία Αποτελέσματα του καρκίνου του προστάτη: Μια μετα-ανάλυση των Επιδημιολογικές μελέτες παρατήρησης. PLoS ONE 9 (12): e116327. doi: 10.1371 /journal.pone.0116327

Επιμέλεια: Rui Medeiros, IPO, Inst Λιμάνι Ογκολογίας, Πορτογαλία

Ελήφθη: 31 Ιούλη, 2014? Αποδεκτές: 4 Δεκέμβρη του 2014? Δημοσιεύθηκε: 29 Δεκεμβρίου 2014

Copyright: © 2014 Yu et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Η συγγραφείς επιβεβαιώνουν ότι όλα τα δεδομένα που διέπουν τα ευρήματα είναι πλήρως διαθέσιμα χωρίς περιορισμούς. Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του χαρτιού

Χρηματοδότηση:. Jiangsu επαρχιακή Φυσικό Ταμείο Επιστημών (Αρ BK20141018), «333» του έργου της επαρχίας Jiangsu (Αρ BRA2013292), Έξι σημαντικό ταλέντο Peak Έργο της επαρχίας Jiangsu (τάξη Β, αρ WS-047), το Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (αρ. 30670619, 81072017). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

καρκίνου

προστάτη είναι η πιο συχνή κακοήθεια αρσενικό στο δυτικό κόσμο, και η συχνότητα εμφάνισης στις ασιατικές χώρες έχει αυξηθεί σημαντικά τις τελευταίες δεκαετίες [1]? Ως εκ τούτου, οι μέθοδοι για την πρόληψη και τη θεραπεία αυτής της κακοήθειας χρειάζονται επειγόντως.

Η μετφορμίνη είναι το πιο ευρέως χρησιμοποιούμενο από του στόματος υπογλυκαιμικό παράγοντα στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, και έχει ένα ευνοϊκό προφίλ τοξικότητας και εξαιρετικά χαμηλό κόστος. πρωτογενή δράση του είναι η αναστολή της παραγωγής ηπατικής γλυκόζης μέσω LKB1 /μηχανισμού ΑΜΡΚ μεσολάβηση, και βελτιώνει επίσης την ευαισθησία στην ινσουλίνη στους περιφερικούς ιστούς [2]. Πρόσφατα, η μετφορμίνη έχει αποκτήσει αυξανόμενο ενδιαφέρον στην ιατρική κοινότητα για τις πιθανές αντιογκογένεσης τα αποτελέσματά της [3]. Επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι η μετφορμίνη μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο καρκίνου του μαστού, του παχέος εντέρου, του παγκρέατος, και καρκίνων του ήπατος και θα μπορούσε ακόμη και να βελτιώσει την πρόγνωση του καρκίνου του [4]. Προκλινικές μελέτες έχουν επίσης δείξει τα ευεργετικά αποτελέσματα της μετφορμίνης επί κυττάρων καρκίνου του προστάτη, καθώς μπορεί να αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και επάγει την απόπτωση των καρκινικών κυτταρικών σειρών προστάτη in vitro και in vivo [5]. Ωστόσο, επιδημιολογικές μελέτες έχουν αποφέρει αντιφατικά αποτελέσματα? μερικά από αυτά τα έργα έχουν δείξει ότι η μετφορμίνη μείωσε όντως τη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου και προώθησε μια βελτιωμένη πρόγνωση του καρκίνου [6] – [10], ενώ άλλες μελέτες δεν βρήκε ενώσεων αυτών [11] – [13]. Με αυτές τις εγκαταστάσεις, πραγματοποιήσαμε μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση των σήμερα διαθέσιμων μελετών για να διερευνήσει διεξοδικά τις επιπτώσεις της μετφορμίνης τόσο την πρόληψη του καρκίνου και τα αποτελέσματα της θεραπείας του καρκίνου του προστάτη, συγκεκριμένα, προληπτικές ιδιότητες του σε σχέση με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου και της BCR καθώς και η θνησιμότητα από όλα τα αίτια για τα αποτελέσματα της θεραπείας του καρκίνου του προστάτη.

Μέθοδοι

πηγές δεδομένων και της έρευνας

οι σχετικές μελέτες ταυτοποιήθηκαν με αναζήτηση στη βάση δεδομένων PubMed ( www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed), εντός του χρονικού πλαισίου από την ίδρυσή της έως τις 30 Μαΐου, 2014. Έχουμε περιορίσει τις αναζητήσεις σε μελέτες σε ανθρώπους και δημοσιεύτηκε στην αγγλική γλώσσα περιοδικά. Χρησιμοποιήσαμε σχετικές λέξεις κείμενο και ιατρικές επικεφαλίδες θέμα που περιλάμβανε «υπογλυκαιμικών παραγόντων» ή «μετφορμίνη» ή «διγουανίδια» σε συνδυασμό με «προστάτη» ή «προστατική» και «καρκίνος» ή «νεόπλασμα» ή «καρκίνωμα». Οι κατάλογοι αναφοράς των εντοπίστηκαν άρθρα αυτά με το χέρι σαρωθεί για τον εντοπισμό τυχόν άλλες σχετικές μελέτες. Η ιστοσελίδα ClinicalTrials.gov επίσης έψαξε για τυχαιοποιημένες μελέτες που έχουν καταχωρηθεί ως ολοκληρωθεί, αλλά δεν έχει ακόμη δημοσιευθεί. Επιπλέον, οι αναφορές για τα σχόλια και μετα-αναλύσεις που καλύπτονται σε αυτό το θέμα επίσης ελέγχονται για τον εντοπισμό πρόσθετων σχετικών δημοσιευμάτων [14] – [16].

Τα κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού

Η συμπερίληψη και τα κριτήρια αποκλεισμού για αυτό το μετα-ανάλυση ήταν ως εξής: η εργασία (1) θα πρέπει να είναι ένα δημοσιευμένο μελέτη παρατήρησης ή τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη αξιολόγησης των επιπτώσεων της έκθεσης σε μετφορμίνη σε σύγκριση με μια ομάδα σύγκρισης με τον κίνδυνο καρκίνου ή /και τα αποτελέσματα της θεραπείας του προστάτη Καρκίνος; (2) πρέπει να έχουν αναφερθεί σε σχέση με τους κινδύνους (RR), κίνδυνοι αναλογίες (HR) ή αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% για την εκτίμηση της επίδρασης της μετφορμίνης σχετικά με τα αποτελέσματα των κινδύνων ή την αντιμετώπιση του καρκίνου (BCR ή κάθε αιτία θνησιμότητας) της ασθενείς με καρκίνο του προστάτη? (3) πρέπει να έχουν σαφείς πληροφορίες σχετικά με τις προσαρμογές για συγχυτικούς παράγοντες? και (4) θα πρέπει να είναι μια ανεξάρτητη μελέτη για να αποφευχθεί η ανάθεση ένα διπλό βάρος με τις εκτιμήσεις που προέρχονται από την ίδια μελέτη που δημοσιεύεται δύο φορές ή και περισσότερο.

εξόρυξης δεδομένων και την ποιότητα της μελέτης αξιολόγησης

Τα αποτελέσματα της αναζήτησης στρατηγική και οι εντοπίστηκαν επιλέξιμες μελέτες εξετάστηκαν από δύο συγγραφείς (Hongliang Yu και Xiujin Sun) ανεξάρτητα. Για κάθε επιλέξιμη μελέτη, εξάγαμε τα δεδομένα χρησιμοποιώντας μια τυποποιημένη μορφή συλλογής δεδομένων, καθώς και λεπτομέρειες σχετικά με τους συγγραφείς, η χώρα της μελέτης, το έτος δημοσίευσης, το σχεδιασμό τη μελέτη, την περίοδο των σπουδών, ο συνολικός αριθμός των αρρένων ατόμων και τον αριθμό των περιπτώσεων του καρκίνου του προστάτη, η σύγκριση ομάδες, οι εκτιμήσεις αποτελέσματος, προσαρμογές ή μεταβλητές στρωματοποίησης και την ποιότητα της μελέτης. Διαφορές στην εξόρυξη δεδομένων μεταξύ των δύο αναθεωρητές επιλύθηκαν από τη συζήτηση.

Η ποιότητα της μελέτης εκτιμήθηκε με την εφαρμογή ενός συστήματος 9 αστέρων με βάση τη Newcastle-Ottawa Κλίμακα (NOS) [17], και μελέτη με ≥7 απονεμηθεί αστέρια ορίστηκε ως η μελέτη υψηλής ποιότητας.

η στατιστική ανάλυση

Εμείς ομαδοποιούνται τις εκτιμήσεις από τις μεμονωμένες μελέτες χρησιμοποιώντας ένα τυχαίο εφέ μοντέλο, το οποίο θεωρείται τόσο ενδο- και μεταξύ μελέτη παραλλαγών, παρέχοντας πιο συντηρητικά αποτελέσματα από το μοντέλο σταθερού αποτελέσματος [18]. Για την ανάλυση κινδύνου του καρκίνου, η Ή χρησιμοποιήθηκε ως κοινό μέτρο της σύνδεσης μεταξύ των μελετών, και η RR και HR άμεσα θεωρείται ως η OR για την εμφάνιση καρκίνου ήταν σχετικά χαμηλή [19]. Για την BCR και όλα τα αίτια ανάλυση της θνησιμότητας, η HR χρησιμοποιήθηκε ως κοινό μέτρο. Ετερογένεια αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας το τεστ I

2, η οποία αντιπροσωπεύει το ποσοστό της συνολικής διακύμανσης μεταξύ των μελετών που αποδίδεται στην ετερογένεια παρά στην τύχη [20]. Μπορούμε επίσης να διεξάγονται αναλύσεις υποομάδων σύμφωνα με την τοποθεσία της μελέτης, σχεδιασμού της μελέτης, η ομάδα σύγκρισης και ο πληθυσμός της μελέτης για την αξιολόγηση των δυνητικών επιπτώσεων τροποποίηση αυτών των μεταβλητών για τον κίνδυνο του καρκίνου του προστάτη. Επιπλέον, μια ανάλυση ευαισθησίας για τη διερεύνηση της επίδρασης μιας μελέτης για τη συνολική εκτίμηση του κινδύνου παραλείποντας μία μελέτη με τη σειρά διεξήχθη για όλες τις αναλύσεις. Η πιθανή προκατάληψη δημοσίευση αξιολογήθηκε με οικόπεδα χοάνη Begg και δοκιμή παλινδρόμησης Egger του [21]. Μια τιμή p & lt? 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική, εκτός εάν ορίζεται διαφορετικά. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με STATA έκδοση 12.0 (StataCorp).

Αποτελέσματα

αναζήτηση Λογοτεχνία

Εμείς εντοπίστηκαν αρχικά 135 δυνητικά επιλέξιμες μελέτες από τον τίτλο και την περίληψη έλεγχο, αλλά οι περισσότεροι από αυτά εξαιρέθηκαν επειδή η έκθεση ή το τελικό σημείο δεν ήταν σχετικές με την ανάλυσή μας, ή ότι ήταν θεμελιωδώς βιοχημική πειραματική έρευνα. Μετά την αξιολόγηση του πλήρους κειμένου των 29 δυνητικά σχετικές μελέτες, εντοπίσαμε 21 επιλέξιμες μελέτες [6] – [13], [22] – [34] για τις αναλύσεις. Οι κύριοι λόγοι για αποκλεισμό ήταν ως εξής: 5 μελέτες δεν προσδιορίζει τη σχέση μεταξύ μετφορμίνης και του κινδύνου καρκίνου ή την έκβαση της θεραπείας του καρκίνου του προστάτη? οι άλλες 2 μελέτες [35], [36] ήταν διπλές αναφορές που περιλαμβάνεται μελέτη [11] για τους ίδιους πληθυσμούς? 1 μελέτη [37] αναφέρθηκε ότι είναι μια προοπτική τυχαιοποιημένη σχεδιασμό δίκη, αλλά την αρχική πρόθεσή του δεν ήταν να διερευνήσει τη σχέση μεταξύ της χρήσης μετφορμίνης και τον κίνδυνο του καρκίνου του προστάτη? Επίσης, δεν διευκρινίζεται με σαφήνεια τις προσαρμογές για συγχυτικούς παράγοντες. Ως αποτέλεσμα, το σύνολο των μελετών που περιλαμβάνονται σε αυτή τη μελέτη ήταν αναδρομική στο σχεδιασμό. Ένα διάγραμμα ροής που δείχνει την διαδικασία επιλογής μελέτη παρουσιάζεται στο Σχ. 1.

Η

χαρακτηριστικά Μελέτη

Τα χαρακτηριστικά των περιλαμβάνονται μελέτες που παρουσιάζονται στους Πίνακες 1, 2 και 3. Από τις μελέτες που περιλαμβάνονται, σχεδόν όλοι τους έγιναν στις δυτικές χώρες , 15 στη Βόρεια Αμερική και στην Ευρώπη 6? μόνο 2 από τις μελέτες διεξήχθησαν στην Ανατολική Ασία στην Ταϊβάν. Από τις 12 μελέτες παρατήρησης διεξάγονται για να διερευνήσει τη συσχέτιση μεταξύ της χρήσης μετφορμίνης και τον κίνδυνο του καρκίνου του προστάτη, 7 ήταν αναδρομική ομάδα στο σχεδιασμό και 5 ήταν περίπτωση ελέγχου στο σχεδιασμό. Ο συνολικός αριθμός όλων των περιλαμβάνονται άρρενες στην ανάλυση του κινδύνου καρκίνου ήταν 963991. Για τις αναλύσεις της επίδρασης της μετφορμίνης για BCR και της θνησιμότητας από όλα τα αίτια του καρκίνου του προστάτη, όλες τις μελέτες ήταν αναδρομικές ομάδες στο σχεδιασμό και την συνολικός αριθμός των περιπτώσεων καρκίνου του προστάτη που περιλαμβάνονται ήταν 2953 και 9241, αντίστοιχα. Παρατηρήσαμε επίσης ότι όλες οι μελέτες που διεξήχθησαν μεταξύ 2008 και 2014, οι οποίες φαίνεται να αντανακλά τη στιγμή αυξανόμενο ενδιαφέρον της ιατρικής κοινότητας στα πιθανά οφέλη από τη χρήση μετφορμίνης για τον καρκίνο του προστάτη.

Απλή αναζήτηση

Η βαθμολογία ποιότητας των μελετών που περιλαμβάνονται κυμαίνονταν 5 έως 9 αστέρια στην κλίμακα, και η μέση βαθμολογία των περιλαμβάνονται μελέτες για τον κίνδυνο του καρκίνου, η ανάλυση της θνησιμότητας BCR και από όλα τα αίτια ήταν 6, 8 και 8, αντίστοιχα. Ο επιπολασμός της ποιότητας σπουδών χαμηλότερο από 7 στην ανάλυση του κινδύνου του καρκίνου μπορεί να είναι επειδή πολλά από τα περιλαμβάνονται μελέτες δεν έχουν διεξαχθεί δεν foucused άμεσα στη διερεύνηση της συσχέτισης μεταξύ της χρήσης μετφορμίνης και τον κίνδυνο του καρκίνου του προστάτη [7], [23], [ ,,,0],24], [26], [32].

πρωτοβάθμια ανάλυση

Τα πρωτογενή αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης που παρουσιάζονται στο Σχ. 2. Ένα οικόπεδο γράφημα δάσος της συσχέτιση μεταξύ της χρήσης μετφορμίνης και τον κίνδυνο του καρκίνου του προστάτη φαίνεται στο Σχ. 2Α, ενώ το Σχ. 2Β και 2Γ δείχνουν την επίδραση της χρήσης μετφορμίνης για την BCR και όλα τα αίτια της θνησιμότητας των ασθενών με καρκίνο του προστάτη μετά την θεραπεία, αντίστοιχα.

Τυχαία εφέ μετα-αναλύσεις των μελετών παρατήρησης που εξέτασε τη χρήση μετφορμίνης και (Α) κίνδυνο καρκίνο του προστάτη, (Β) το BCR του καρκίνου του προστάτη μετά από θεραπεία και (Γ) τη θνησιμότητα από όλα τα αίτια του καρκίνου του προστάτη. Τετράγωνα υποδεικνύουν τους σχετικούς κινδύνους μελέτη ειδικών (το μέγεθος της πλατείας αντανακλά τη μελέτη ειδικών στατιστικών βάρους)? οριζόντιες γραμμές δείχνουν διαστήματα εμπιστοσύνης 95%? διαμάντια δείχνουν μια περίληψη ή την εκτίμηση με την αντίστοιχη διάστημα της εμπιστοσύνης 95%.

Η

Όπως φαίνεται στο Σχ. 2Α, η χρήση μετφορμίνης έδειξαν στατιστικά σημαντική ευεργετική επίδραση στον κίνδυνο του καρκίνου του προστάτη, με συνοπτική ή 0,91 (95% CI: 0,85-0,97). Μέτρια ετερογένεια βρέθηκε σε όλες τις μελέτες (

2

= 51%,

σ

= 0,01).

Το προσαρμοσμένο HR της κάθε μελέτης και την περίληψη HR για τις επιπτώσεις της χρήσης μετφορμίνης για την BCR του καρκίνου του προστάτη φαίνονται στο Σχ. 2Β. Η περίληψη HR ήταν 0,81 (95% CI: 0,68 – 0,98), η οποία έδειξε μια στατιστικά σημαντική ευεργετική επίδραση της χρήσης μετφορμίνης για την BCR του καρκίνου του προστάτη. Λίγα στοιχεία της ετερογένειας βρέθηκε σε όλες τις μελέτες (

2

= 14%,

σ

= 0,33).

Επίσης μελετήσαμε την επίδραση της χρήσης μετφορμίνης σχετικά με την θνησιμότητα από κάθε αίτιο, το οποίο είναι ένα αντιπροσωπευτικό της συνολικής επιβίωσης των ασθενών με καρκίνο του προστάτη. Όπως φαίνεται στο Σχ. 2C, στην περιελάμβανε ατομική μελέτη δείχνει αντίστροφο αποτέλεσμα, η ανάλυση απέτυχε να δείξει σημαντική ευεργετική επίδραση της μετφορμίνης για τη θνησιμότητα από όλα τα αίτια του καρκίνου του προστάτη, με μια σύνοψη HR 0,86 (95% CI: 0,64 – 1,14). Ετερογένεια βρέθηκε να είναι στατιστικά σημαντική σε όλες τις μελέτες (

2

= 78%,

σ

& lt? 0,01).

υποομάδων και αναλύσεις ευαισθησίας

Για να εξερευνήσετε την πιθανή πηγή της ετερογένειας μεταξύ των μελετών, πραγματοποιήσαμε μια μελέτη υποομάδα. Επειδή δεν υπήρχαν διαφορές στις ομάδες θέσεις μελέτης, σχεδιασμού της μελέτης και σύγκρισης εντός των περιελάμβανε μελέτες που θα μπορούσε σαφώς να τροποποιήσει τα αποτελέσματα των μελετών που περιλαμβάνονται, διερευνήθηκε η επίδραση αυτών των υποομάδων. Η μελέτη υποομάδα για την ανάλυση του κινδύνου καρκίνου του παρουσιάζεται στον Πίνακα 4. Η μελέτη έδειξε ότι η υποομάδα ελάχιστες ενδείξεις μεταξύ-υποομάδας ετερογένεια παρατηρήθηκε στις μελέτες υπο-κατηγοριοποιήθηκαν με βάση την τοποθεσία μελέτη και ο σχεδιασμός της μελέτης, ενώ δεν παρατηρήθηκε σημαντική μεταξύ-υποομάδα ετερογένεια μεταξύ των μελετών υπο-κατηγοριοποιήθηκαν από το σχεδιασμό της ομάδας σύγκρισης (

2

= 92%,

σ

& lt? 0,01). Λόγω του περιορισμένου αριθμού περιλαμβάνονται μελέτες για το BCR και όλα τα αίτια αναλύσεις θνησιμότητας, μελέτες υποομάδας δεν έγιναν για αυτές τις δύο αναλύσεις.

Η

Οι αναλύσεις ευαισθησίας διεξήχθησαν για την επαλήθευση του αποτελέσματος της κάθε μελέτης για το συνολική εκτίμηση παραλείποντας μία μελέτη σε έναν χρόνο και τον υπολογισμό των συνδυασμένων αποτελεσμάτων για τις υπόλοιπες μελέτες. Οι αναλύσεις ευαισθησίας φαίνεται στο S1 Εικ. Τα αποτελέσματα της μελέτης ευαισθησίας για την ανάλυση κινδύνου καρκίνου έδειξε καλή συνοχή, και παραλείποντας οποιαδήποτε από τις μελέτες που περιλαμβάνονται δεν επηρέασε σημαντικά τη συνδυασμένη εκτίμηση, με ένα αρκετά στενό εύρος των αποτελεσμάτων, από 0,89 (95% CI: 0.84-0.95) σε 0,93 (95% CI: 0.87-0.99), υποδεικνύοντας ότι η συγκεντρωτική εκτίμηση της ανάλυσής μας ήταν στατιστικά ισχυρή. Η μελέτη ευαισθησίας για την ανάλυση BCR έδειξε ότι η μελέτη από τον Spratt et al. [10] επηρέασε την περίληψη εκτίμηση απ ‘όλα, και παραλείποντας τη μελέτη αυτή έδωσε ένα αποτέλεσμα 0,88 (95% CI: 0,73 – 1,05), ενώ παραλείποντας τις υπόλοιπες μελέτες, ένα κάθε φορά απέδωσε αρκετά σταθερά αποτελέσματα, που κυμαίνονται από 0,78 (95% CI: 0,63 έως 0,98) σε 0,83 (95% CI: 0,68 – 1,01). Η μελέτη ευαισθησίας για την ανάλυση της θνησιμότητας από όλα τα αίτια έδειξε μια κακή συνοχή των αποτελεσμάτων, με ένα ευρύ φάσμα, από 0,75 (95% CI: 0,51 – 1,10) σε 0,98 (95% CI: 0,77 – 1,26).

προκατάληψη Δημοσίευση

χοάνη οικόπεδα του Begg για τις τρεις μετα-αναλύσεις δεν αποδεικνύουν ουσιαστική ασυμμετρία, η οποία φαίνεται στο S2 Εικ. δοκιμή παλινδρόμησης Egger έδειξε, επίσης, λίγες ενδείξεις για μεροληψία δημοσίευσης, με την τιμή Ρ 0,85, 0,45 και 0,74, αντίστοιχα, για τον κίνδυνο καρκίνου, αναλύει BCR και θνησιμότητας από κάθε αίτιο.

Συζήτηση

Η μετφορμίνη έχει συγκεντρώσει πρόσφατα αυξανόμενο ενδιαφέρον από την ιατρική κοινότητα για τις πιθανές ευεργετικές συνέπειες της για τον καρκίνο του προστάτη. Μεγάλο μέρος του έργου αφιερωμένο σε αυτό το θέμα έχει πραγματοποιηθεί κατά τα τελευταία 5 χρόνια και απέφερε αντιφατικά αποτελέσματα. Η μελέτη αυτή είναι η πρώτη περιεκτική μετα-ανάλυση και συστηματική επανεξέταση των διαθέσιμων μελετών επικεντρώθηκε στις επιπτώσεις της μετφορμίνης δύο σχετικά με την πρόληψη και τη θεραπεία του καρκίνου του προστάτη.

Οι συνδυασμένες 12 επιδημιολογικές μελέτες και 14 σύνολα δεδομένων έδειξε ότι η χρήση μετφορμίνης μείωσε τον κίνδυνο καρκίνου κατά 9%, με συνοπτική ή 0,91 (95% CI: 0,85-0,97,

σ

& lt? 0,01). Η BCR μπορεί να δείξει χρόνια πριν την εξέλιξη της νόσου κλινικά σημεία ή συμπτώματα αναπτύξει και πιθανότατα συνεπάγεται την αποτυχία της θεραπείας του καρκίνου του προστάτη [38]. Επομένως, η συσχέτιση μεταξύ της χρήσης μετφορμίνης και της BCR του καρκίνου του προστάτη μελετήθηκε επίσης σε αυτήν την μελέτη. Η μετα-ανάλυση των 6 διαθέσιμων μελετών αναδρομική ομάδα έδειξε ότι η χρήση μετφορμίνης μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο της BCR του καρκίνου του προστάτη μετά από θεραπείες, με μια σύνοψη HR 0,81 (95% CI: 0,68 – 0,98,

p

= 0,03). Αρκετοί μηχανισμοί μπορεί να εμπλέκονται στην ευεργετική επίδραση της μετφορμίνης για τον καρκίνο του προστάτη. Μελέτες έχουν δείξει ότι η μετφορμίνη μπορεί να ενεργοποιήσει την οδό σήματος LKB1 /ΑΜΡΚ, αναστέλλουν την πρωτεϊνική σύνθεση, και επάγουν διακοπή κύκλου κυττάρου ή /και απόπτωση κυττάρων, καθώς και τον καρκίνο Εξάλειψη βλαστικών κυττάρων [3], με τον τρόπο αυτό μειώνοντας δυνητικά τον κίνδυνο καρκίνου και BCR μετά την θεραπεία του καρκίνου του προστάτη.

Ο καρκίνος του προστάτη είναι μια ασθένεια με μια αργή εξέλιξη, και οι ασθενείς μπορεί να πεθάνουν με αυτή τη νόσο, αλλά όχι αυτής της ασθένειας [38]. Η μετφορμίνη μπορεί να επηρεάσει το μεταβολισμό και την εσωτερική περιβάλλον του ανθρώπινου σώματος με πολλούς τρόπους. Πώς μετφορμίνη επηρεάζει τη θνησιμότητα από όλα τα αίτια του καρκίνου του προστάτη είναι επίσης μια ανησυχία της μελέτης αυτής. Λόγω του περιορισμένου αριθμού των διαθέσιμων μελετών και τα σημαντικά αντίστροφο αποτελέσματα της μελέτης, η περίληψη αποτέλεσμα 5 αναδρομικές μελέτες κοόρτης απέτυχαν να δείξουν σημαντική ευεργετική επίδραση για τη μετφορμίνη στη θνησιμότητα από όλες τις αιτίες του καρκίνου του προστάτη, με μια σύνοψη HR 0,86 (95 % CI:. 0,64 – 1,14,

σ

= 0,29)

η ετερογένεια είναι συχνά μια ανησυχία μιας μετα-ανάλυσης. Βρήκαμε μια μέτρια ετερογένεια (

2

= 51%, p = 0,01) που υπάρχουν στην ανάλυση της σύνδεσης της χρήσης μετφορμίνης και τον κίνδυνο καρκίνου του καρκίνου του προστάτη. Για να διερευνηθεί η εγκυρότητα του αποτελέσματος μας και την πηγή της ετερογένειας, πραγματοποιήσαμε μελέτες ευαισθησίας και υποομάδας. Η μελέτη της ευαισθησίας έδωσε σταθερά αποτελέσματα? οι ΕΑΠ μετά την παράλειψη μίας μελέτης σε έναν χρόνο ήταν όλες στατιστικά σημαντικές και παρόμοιο με ένα άλλο, που δείχνει ότι τα αποτελέσματά μας ήταν στατιστικά ισχυρή. Η μελέτη υποομάδα έδειξε ότι οι διαφορές στο σχεδιασμό ομάδα σύγκρισης και λεπτομέρειες, όπως η μετφορμίνη έναντι άλλων υπογλυκαιμικών παραγόντων σε ασθενείς με διαβήτη ή τους χρήστες έναντι μη χρήστες μετφορμίνης στο γενικό πληθυσμό συμβάλλουν σημαντικά στη συνολική ετερογένεια. Το δυναμικό σκεπτικό αυτό μπορεί να είναι η διαφορά μεταξύ της φύσης των δύο ομάδων σύγκρισης. Ως μη-χρήστη της ομάδας μετφορμίνης involes δύο ασθενείς με άλλους υπογλυκαιμικούς παράγοντες και τον πληθυσμό χωρίς διαβητικά φάρμακα. Εκτός αυτού, ορισμένοι διαβητικοί φάρμακα άλλα από μετφορμίνη μπορεί επίσης να επηρεάσει τη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του προστάτη [6], [23]. Τέλος, η σχέση μεταξύ διαβήτη, εκτός από τη χρήση υπογλυκαιμικό παράγοντα, και τον κίνδυνο του καρκίνου του προστάτη θα μπορούσε ακόμα να αποκλειστεί ως γεγονός cofounding. Παρ ‘όλα αυτά, τα ευρήματά μας υποστηρίζουν τη μελέτη του Preston [34], οι χρήστες μετφορμίνης είχαν μια πιο έντονη μείωση του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου σε σύγκριση με τους χρήστες άλλων διαβητικών φαρμάκων ή χωρίς διαβητικά φάρμακα. Στη μελέτη μας, σημαντική ετερογένεια βρέθηκε επίσης στην ανάλυση της θνησιμότητας από όλα τα αίτια. Πολλοί λόγοι μπορεί να συμβάλει σε αυτό. Πρώτον, λίγες μόνο μελέτες ήταν διαθέσιμα για την αξιολόγηση της συσχέτισης της χρήσης μετφορμίνης και όλα τα αίτια της θνησιμότητας των ασθενών με καρκίνο του προστάτη. Ο σχεδιασμός της μελέτης στις μελέτες αυτές ήταν με προφανείς διαφορές. Για παράδειγμα, η μελέτη των Kaushik et al [13] ερεύνησε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη που έλαβαν θεραπεία με χειρουργική επέμβαση, ενώ οι ασθενείς στη μελέτη των Spratt et al [10] υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ραδιοθεραπεία. Στη μελέτη των Margel et al [25], που χρησιμοποιείται σωρευτική χρήση μετφορμίνης ως έκθεση και αξιολόγησε την επίδραση δόσης-απόκρισης των metfromin σχετικά με τα αποτελέσματα, απέδωσε σημαντική επίδραση όφελος από τη χρήση μετφορμίνης για την θνησιμότητα από όλα τα αίτια. Ενώ Currie et al [29] ορίζεται έκθεσης όπως εκτίθενται ποτέ σε μετφορμίνη αμέσως πριν και μετά τη διάγνωση του καρκίνου, απέδωσε ένα αντίθετο αποτέλεσμα. Δεύτερον, όλα τα αίτια της θνησιμότητας μπορεί να επηρεάζεται από πολλές πτυχές των γεγονότων, όπως τα χαρακτηριστικά του πληθυσμού της μελέτης, το στάδιο και θεραπείες του καρκίνου, καθώς και τη συννοσηρότητα των περιελάμβανε ασθενείς. Όλα αυτά μπορεί να προκαλέσει ανομοιογένεια στην ανάλυση της θνησιμότητας από όλα τα αίτια. Για την μετα-ανάλυση της σχέσης μεταξύ χρήσης μετφορμίνης και της BCR μετά τη θεραπεία του καρκίνου του προστάτη, λίγα στοιχεία της ετερογένειας βρέθηκε (

2

= 14%,

p =

0.33). Λόγω του περιορισμένου αριθμού διαθέσιμων μελετών για το BCR και όλα τα αίτια της θνησιμότητας αναλύσεις, μια μελέτη υποομάδα δεν πραγματοποιήθηκε για αυτές τις δύο αναλύσεις.

Αρκετές προηγούμενες μελέτες έχουν αξιολογήσει την επίδραση της χρήσης μετφορμίνης στον κίνδυνο καρκίνων σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 [14] – [16], [39]. Ωστόσο, η μελέτη αυτή είναι η πρώτη μελέτη η οποία επικεντρώθηκε ειδικά στη διερεύνηση της συσχέτισης μεταξύ μετφορμίνης και τον κίνδυνο του καρκίνου του προστάτη. Επιπλέον, η μελέτη μας εντοπίστηκαν 12 μελέτες με 14 σύνολα δεδομένων και περιλαμβάνονται 963.991 άρρενες, ένα πολύ μεγαλύτερο πληθυσμό από οποιαδήποτε υπάρχουσα ανάλυση [15], [16]. Κατά συνέπεια, τα αποτελέσματα μας που αποκτήθηκε πολύ ισχυρότερη στατιστική δύναμη. Επιπλέον, τα αποτελέσματά μας είναι συνεπής με προηγούμενες μελέτες που προτείνουν έναν προστατευτικό ρόλο της μετφορμίνης για την πρόληψη του καρκίνου του προστάτη [15]. Παρ ‘όλα αυτά, εξακολουθούμε να προτείνουμε ότι περαιτέρω μελέτες θα πρέπει να αναληφθούν για να επιβεβαιώσει ή να διαψεύσει τα αποτελέσματα των αναλύσεων μας.

Εκτός από τον κίνδυνο του καρκίνου, η μελέτη αυτή μελέτησε επίσης τη σχέση μεταξύ της χρήσης μετφορμίνης και τα αποτελέσματα της θεραπείας, η οποία περιλαμβάνει το BCR και θνησιμότητας από κάθε αίτιο του καρκίνου του προστάτη. Για το καλύτερο της γνώσης μας, είναι η πρώτη μελέτη επικεντρώθηκε σε αυτό το θέμα, το οποίο μπορεί να οφείλεται εν μέρει στο γεγονός ότι η διαθέσιμη βιβλιογραφία για το θέμα αυτό είναι περιορισμένη και τα νέα? όλες τις μελέτες δημοσιεύτηκαν κατά τα τελευταία πέντε χρόνια και περισσότερα από τα μισά περιλαμβάνονται μελέτες δημοσιεύθηκαν αργότερα από ό, τι το 2012.

Η γενίκευση των ευρημάτων μας παρεμποδίζεται κυρίως από την αναδρομική φύση των περιελάμβανε μελέτες, οι οποίες ήταν επιρρεπείς στην επιλογή ή πληροφορίες προκατάληψη και θα μπορούσε να οδηγήσει σε υπερεκτίμηση της επίδρασης [40]. Αν και εξετάζονται με προσοχή τις διαθέσιμες προοπτικές μελέτες δίκη για το θέμα αυτό, βρήκαμε μόνο μερικά, τα οποία δεν είχαν αρχικά σχεδιαστεί για να διερευνήσει τις προτεινόμενες ερωτήσεις του ενδιαφέροντός μας [37]. Επιπλέον, ορισμένα από τα περιλαμβάνονται μελέτες [7], [22], [26] βασίστηκαν σε ιατρικά αρχεία ή ασφαλιστικών στοιχείων που δεν είχαν σχεδιαστεί κυρίως για να αξιολογήσει την επίδραση της χρήσης μετφορμίνης για τον καρκίνο του προστάτη, και οι λεπτομέρειες σχετικά με τη δόση, διάρκεια, χρονική διακύμανση κατά τη διαδικασία της θεραπείας, καθώς και πλήρεις πληροφορίες σχετικά με τους πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες ήταν ελλιπείς? ως εκ τούτου, η σχέση δόσης-απόκρισης δεν διευκρινίστηκε σε αυτό το μετα-ανάλυση.

Εν κατακλείδι, με βάση τις διαθέσιμες μελέτες παρατήρησης, οι αναλύσεις μας απέδειξε η χρήση μετφορμίνης συσχετίστηκε με 9% χαμηλότερο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη, και με μια μείωση 18% στην BCR μετά τη θεραπεία του καρκίνου του προστάτη για χρήση μετφορμίνης. Ωστόσο, δεν καταφέραμε να επιτύχουμε μια στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ της χρήσης μετφορμίνης και της θνησιμότητας από όλα τα αίτια των ασθενών με καρκίνο του προστάτη. Παρά το γεγονός ότι όλα τα συμπεράσματα χωρίς μεγάλης κλίμακας προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη θα πρέπει να είναι προσεκτικοί, λαμβάνοντας υπόψη την υψηλή επικράτηση του καρκίνου του προστάτη σε δυτικές χώρες και η αύξηση της συχνότητας εμφάνισης της στον κόσμο [1], εφ ‘όσον το χαμηλό κόστος και την ευνοϊκή τοξικότητα της μετφορμίνης, η δυνατότητα εφαρμογής της χρήσης μετφορμίνης ως σύσταση για την πρόληψη ή τη θεραπεία του καρκίνου του προστάτη μπορεί να ταιριάξει πολλαπλούς πληθυσμούς, σε άτομα τόσο με ή χωρίς διαβήτη τύπου 2, και στις δύο ανεπτυγμένες ή αναπτυσσόμενες χώρες. Αναμένουμε περαιτέρω πειραματικές έρευνες θα διεξαχθούν για να διευκρινιστεί η επίδραση της μετφορμίνης για τον καρκίνο του προστάτη. Στην πραγματικότητα, οι πρωτοπόροι έχουν ήδη αρχίσει να ενεργεί [41], [42].

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 Εικ. Ανάλυση

ευαισθησία για τα πρωτογενή αποτελέσματα. Αναλύσεις ευαισθησίας για την επίδραση της χρήσης μετφορμίνης σε κίνδυνο (Α) καρκίνου του προστάτη, (Β) η BCR του καρκίνου του προστάτη και (Γ) τη θνησιμότητα από όλα τα αίτια του καρκίνου του προστάτη. Η ανάλυση έγινε με την παράλειψη κάθε μελέτη με τη σειρά. χρησιμοποιήθηκαν μετα-ανάλυση τυχαίων δράσεων εκτιμήσεις. Τα δύο άκρα των διακεκομμένες γραμμές αντιπροσωπεύουν το 95% CI

doi:. 10.1371 /journal.pone.0116327.s001

(ΔΕΘ)

S2 Εικ. χοάνη οικόπεδο

Begger της μεροληψίας δημοσίευση για τα πρωτογενή αποτελέσματα. χοάνη οικόπεδο Begger της μεροληψίας δημοσίευσης (Α) την ανάλυση του κινδύνου καρκίνου του προστάτη, (Β) η ανάλυση BCR και (γ) η ανάλυση της θνησιμότητας από όλα τα αίτια. Κάθε τελεία αντιπροσωπεύει μια ξεχωριστή μελέτη για την υποδεικνυόμενη ένωση

doi:. 10.1371 /journal.pone.0116327.s002

(ΔΕΘ)

S1 PRISMA Checklist.

Ο κατάλογος PRISMA για αυτό το μετα-ανάλυση

doi:. 10.1371 /journal.pone.0116327.s003

(DOC)