Αφηρημένο

Ιστορικό

Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι MDM2 SNP309 και p53 κωδικόνιο 72 έχουν επιπτώσεις τροποποιητή σε μεταλλάξεις βλαστικής σειράς P53, αλλά οι μελέτες αυτές στηρίχθηκε σε περίπτωση μόνο μελέτες με μικρά μεγέθη δείγματος. Ο αντίκτυπος της MDM4 πολυμορφισμού στην εκδήλωση όγκων σε βλαστική φορείς μετάλλαξης δεν έχει προηγουμένως μελετηθεί.

Μεθοδολογία /Κύρια Ευρήματα

Αναλύσαμε 213 φορείς μετάλλαξης ρ53 βλαστική συμπεριλαμβανομένων 168 (78,9%) που πάσχουν από καρκίνο και 174 που είχαν γονοτυπικά δεδομένα. Αναλύσαμε χρόνο στην πρώτη του καρκίνου με τη χρήση Kaplan-Meier και Cox μεθόδους αναλογικών κινδύνων, συγκρίνοντας τους κινδύνους σύμφωνα με γονότυπους πολυμορφισμό. Για

MDM2

SNP309, μια σημαντική διαφορά 9,0 ετών στην μέση ηλικία διάγνωσης του καρκίνου παρατηρήθηκε μεταξύ GG /GT και φορείς ΤΤ (18,6 έναντι 27,6 χρόνια,

P

= 0.0087). Ο λόγος κίνδυνοι ήταν 1.58 (

P

= 0.03), συγκρίνοντας τους κινδύνους μεταξύ των ατόμων με GG /GT σε κίνδυνο μεταξύ των ΤΤ, αλλά αυτή η επίδραση ήταν σημαντική μόνο στις γυναίκες (HR = 1,60,

P

= 0.02). Σε σύγκριση με άλλους γονότυπους,

P53

κωδικόνιο 72 PP ομοζυγώτες είχε ένα 2,24 φορές (

P

= 0,03) υψηλότερο ποσοστό για το χρόνο να αναπτύξουν καρκίνο. Παρατηρήσαμε μια πολλαπλασιαστική κοινή δράση του

MDM2

και

σ

53 codon72 πολυμορφισμού σε κίνδυνο. Η

MDM4

πολυμορφισμός δεν είχε σημαντικές επιπτώσεις.

Συμπεράσματα /Σημασία

Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι η

MDM2

SNP309 G αλληλόμορφο σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου στο

μεταφορείς μετάλλαξη p53

βλαστική και επιταχύνει το χρόνο έως την εκδήλωση του καρκίνου με έντονη επίδραση στις γυναίκες. Υπάρχει πολλαπλασιαστική κοινή δράση μεταξύ του

MDM2

SNP309 G αλληλόμορφο και το

p53

κωδικόνιο 72 G αλληλόμορφο του κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου. Τα αποτελέσματα καθορίζουν περαιτέρω τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου σε φορείς της βλαστικής σειράς

p53

μεταλλάξεις

Παράθεση:. Fang S, Krahe R, Lozano G, Han Υ, Chen W, Ταχυδρομείο SM, et al. (2010) Επιδράσεις των

MDM2

,

MDM4

και

TP53

Κωδικονίου 72 πολυμορφισμοί για τον Καρκίνο του κινδύνου σε μια μελέτη κοόρτης των μεταφορέων

TP53

βλαστικές μεταλλάξεις . PLoS ONE 5 (5): e10813. doi: 10.1371 /journal.pone.0010813

Επιμέλεια: Syed A. Αζίζ, Health Canada, Καναδάς

Ελήφθη: 6η Απριλίου, 2010? Αποδεκτές: 29η Απριλίου 2010? Δημοσιεύθηκε: 26η Μαΐου του 2010

Copyright: © 2010 Fang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας επιχορήγησης P01-CA 34936-19A2. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

λειτουργίες p53 ως παράγοντας μεταγραφής και ογκοκατασταλτικά, απαντώντας σε κυτταρικό στρες, όπως βλάβες στο DNA και ενεργοποίηση ογκογονιδίων. Ρυθμίζει τη μεταγραφή των γονιδίων που ρυθμίζουν διακοπή του κυτταρικού κύκλου, απόπτωση, και γήρανση [1]. Η ανώμαλη λειτουργία των πρωτεϊνών ρ53 είναι ένα συχνό μηχανισμός με τον οποίο εξασθενεί ανασταλτικό ρόλο της στην ογκογένεση, τόσο σε σποραδικούς καρκίνους, τα οποία συχνά αναπτύσσουν μεταλλάξεις του

ρ53

, και σε άτομα τα οποία κληρονομούν τις μεταλλάξεις βλαστικής σειράς. Μεταλλάξεις του

p53

λογαριασμό για την πλειοψηφία των οικογενειών με το σύνδρομο Li-Fraumeni (ΕΕΔ), ένα ασυνήθιστο αυτοσωματικό κυρίαρχο σύνδρομο του καρκίνου [2], [3]. Τα άτομα με LFS έχουν αυξημένο κίνδυνο για ένα ευρύ φάσμα των νεοπλασμάτων συμπεριλαμβανομένου του μαστού, του πνεύμονα, του εγκεφάλου, και του φλοιού των επινεφριδίων καρκίνους, λευχαιμίες και σαρκώματα και [4] – [6]. Σε αντίθεση με την κυρίαρχη επίδραση της βλαστικής σειράς

p53

μετάλλαξη στον κίνδυνο για καρκίνο, βλαστική

p53

πολυμορφισμών ασκήσει πιο ανεπαίσθητες επιπτώσεις στην εμφάνιση όγκων ή τον κίνδυνο του καρκίνου, τροποποιώντας τη λειτουργία του

p53

. Ειδικότερα, το κωδικόνιο 72 R /P πολυμορφισμός επηρεάζει πρόσδεση του ρ53 στο ρ73 και έχει συσχετιστεί με αλλοιωμένη κινδύνου για πολλές διαφορετικές μορφές καρκίνου [7] – [9].

MDM2

SNP309 ( rs2279744? T /G) βρίσκεται 309 ζεύγη βάσεων προς τα κάτω από το ιντρόνιο 1 στον προαγωγέα του

MDM2

. Το ενιαίο νουκλεοτιδίου πολυμορφισμός (SNP) 309 Τ & gt? G αλλαγή έχει βρεθεί ότι ενισχύουν την συγγένεια του μεταγραφικού ενεργοποιητή Sp1, οδηγώντας σε αυξημένα επίπεδα

MDM2

, και με τον τρόπο αυτό αποδυναμώνει την

ρ53

μονοπάτι της καταστολής του όγκου [10]. Σε βλαστικής γραμμής

p53

φορείς μετάλλαξης, SNP309 αναφέρθηκε για την επιτάχυνση εμφάνισης όγκων και να συνδέεται με την ανάπτυξη πολλαπλών πρωτογενών όγκων σε όλη τη διάρκεια ζωής [10] – [12]}. Η παρουσία του αλληλόμορφου G βρέθηκε να είναι ιδιαίτερα σχετικές με έγκαιρη διάγνωση του καρκίνου σε LFS ή Li-Fraumeni-όπως σύνδρομο. Οι αριθμοί των επηρεαζόμενων φορέων της βλαστικής σειράς

p53

μετάλλαξη σε τρεις προηγούμενες δημοσιευμένες μελέτες ήταν μικρές και αναλύσεις περιορίστηκαν να περιλαμβάνει μόνο τα άτομα που είχαν ήδη αναπτύξει καρκίνο. Ως εκ τούτου, προηγούμενες μελέτες έχουν περιορισμένη δυνατότητα γενίκευσης για τα άτομα σε κίνδυνο για ανάπτυξη καρκίνου οφείλεται σε κληρονομική

p53

μεταλλάξεις που μπορεί να μην έχουν ακόμα αναπτύξει καρκίνο.

MDM4 (MDMX)

είναι ένας αρνητικός ρυθμιστής του

p53

και συνεργάζεται με MDM2 να αναστέλλουν δραστικότητα ρ53 σε κυτταρική απόκριση σε βλάβη του DNA. Το ανθρώπινο

MDM4

γονίδιο έχει χαρτογραφηθεί στο χρωμόσωμα 1q32, ένα στόχο για ενίσχυση σε κακοήθη γλοιώματα [13]. Ενώ MDM4 αναστέλλει τη δράση της ρ53 στις αρχές εμβρυογένεση σε ζωικά μοντέλα, MDM4 έχει ασθενή επίδραση στην δραστικότητα της ρ53 σε πολλούς τύπους κυττάρων [14]. Atwal et al (2009) ανέφεραν ότι γενετικές παραλλαγές σε MDM4 οδήγησε σε αυξημένο κίνδυνο πρόωρης έναρξης της ανθρώπινης καρκίνους μαστού και ωοθήκης σε άσχετα άτομα [15]. Σε μια άλλη ανεξάρτητη μελέτη ασθενών-μαρτύρων, μια πολυμορφική παραλλαγή στην ανθρώπινη MDM4 ήταν μόνο βρέθηκε να σχετίζεται με την ταχεία ηλικία έναρξης του υποδοχέα οιστρογόνου αρνητικό καρκίνο του μαστού [16]. Ο αντίκτυπος της MDM4 με την ηλικία έναρξης του καρκίνου σε βλαστική φορείς μετάλλαξης δεν έχει προηγουμένως μελετηθεί.

Στην παρούσα μελέτη, ερευνήσαμε εάν

MDM2

SNP309,

MDM4

, και

p53

κωδικόνιο 72 πολυμορφισμοί έχουν καμία επίδραση στον κίνδυνο για οποιονδήποτε τύπο καρκίνου σε φορείς του

p53

βλαστική μετάλλαξη. Αυτή είναι μια μακροχρόνια συστηματική μελέτη παρακολούθησης στην οποία εντοπίστηκαν βλαστική

p53

μεταλλάξεων και γενετικών πολυμορφισμών, χωρίς σχέση με την κατάσταση του καρκίνου στην οικογένεια. Αυτή η μελέτη παρακολούθησης με μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος μας επέτρεψε να χαρακτηρίζουν τους κινδύνους από καρκίνο μεταξύ των φορέων της βλαστικής σειράς

p53

μεταλλάξεις. Είμαστε εκτιμάται αναλογίες κινδύνου με μεθόδους Kaplan-Meier και Cox παλινδρόμησης για την προσαρμογή για συμπαράγοντες και οικογενειακές συσχετίσεις εκτελώντας τη σταθερή εκτίμηση σάντουιτς του Λιν και Wei [17].

Υλικά και Μέθοδοι

Πληθυσμός μελέτης

το πρωτόκολλο και το έντυπο συγκατάθεσης σε ετήσια αξιολόγηση από την IRB στο Πανεπιστήμιο του Τέξας MD Anderson Κέντρο Καρκίνου. Δεν τα ονόματα των ασθενών αποκάλυψε σε οποιεσδήποτε αναφορές ή δημοσιεύσεις από αυτή τη μελέτη. Η παρούσα πληθυσμός της μελέτης αποτελείτο από αρκετές ομάδες των οικογενειών που εντοπίστηκαν μέσω εξεταζομένων με πρώιμη έναρξη σάρκωμα ή πολλαπλών καρκίνων και ότι βρέθηκαν να μεταφέρουν

p53

βλαστική μεταλλάξεις. Μια ομάδα αποτελείται από 107 συγγενικούς κύκλους που προσδιορίζονται μέσω εξεταζομένων με σάρκωμα μαλακών μορίων (STS) διαγνωστεί πριν την ηλικία των 16 ετών κατά τη διάρκεια των ετών 1944-1975 στο Πανεπιστήμιο του Τέξας MD Anderson Κέντρο Καρκίνου (MDACC), ο οποίος επέζησε τουλάχιστον 3 έτη μετά τη διάγνωση και είχε δείγματα που διατίθενται για τις δοκιμές [2], [18], [19]. Εντοπίσαμε 63 άτομα σε επτά STS συγγενικούς κύκλους ως φορείς του

p53

βλαστική μετάλλαξη. Μια άλλη ομάδα περιλαμβάνονται 71 οικογένειες που προσδιορίζονται μέσω εξεταζομένων που είχαν διαγνωστεί με οστεοσάρκωμα (OST) πριν από την ηλικία των 20 ετών κατά την περίοδο 1944-1982 σε MDACC που είχαν δείγματα διαθέσιμα για τη δοκιμή. Εμείς identified11 άτομα σε έξι συγγενικούς κύκλους OST που ήταν φορείς ενός

p53

βλαστική μετάλλαξη. Εντοπίσαμε επίσης 2 φορείς από δύο συγγενικούς κύκλους των εξεταζομένων με πολλαπλές πρωτογενείς κακοήθεις όγκους και

p53

μεταλλάξεις βλαστικής σειράς. Τα υπόλοιπα 137 φορείς ταυτοποιήθηκαν από 59 ΕΕΔ συγγενικούς κύκλους. Τα υποκείμενα αντιμετωπίζονται ως φορέας ενός

p53 μετάλλαξη

βλαστική αν είχαν δείξει από γενετικό έλεγχο για να φέρουν τη μετάλλαξη ή αν και οι δύο ένα γονέα και απογόνου αποδείχθηκε ότι φέρουν τη μετάλλαξη, και την κατάσταση έτσι θετική μετάλλαξη θα μπορούσε να συναχθεί . Αναλύσαμε 213 φορείς μιας βλαστικής γραμμής

p53

μετάλλαξη σε αυτή τη μελέτη. Από τα 213 άτομα που θα μπορούσε να συναχθεί ότι έχουν ένα

p53

μετάλλαξη, τα δείγματα ήταν διαθέσιμα για 132 άτομα, αλλά

MDM4

γονότυπους έλειπαν για δύο από αυτά τα άτομα. Μια λεπτομερής περιγραφή των

διαδικασίες αλληλουχίας και του γονότυπου p53

παρέχεται στα συμπληρωματικά υλικά (Κείμενο S1? Σχήμα S1, S2 σχήμα και το σχήμα S3? Πίνακα S1 και S2 Πίνακας).

Στατιστική Ανάλυση

Εμείς δοκιμάστηκε για πρώτη φορά για τις διαφορές στην ηλικία κατά τη διάγνωση καρκίνου μεταξύ των διαφορετικών ομάδων γονότυπο χρησιμοποιώντας μια μη παραμετρική δοκιμασία Kruskal-Wallis. Μεταξύ των φορέων της βλαστικής σειράς

p53

μετάλλαξη, πραγματοποιήθηκε για πρώτη φορά μια δοκιμασία log-rank για τις διαφορές του κινδύνου με βάση το φύλο και το είδος μετάλλαξης, χρησιμοποιώντας τη μέθοδο του προϊόντος-ορίου Kaplan-Meier. Λείπει δεδομένων γονότυπο (n = 43, 44, και 42 για

MDM2

,

MDM4

, και

p53

κωδικόνιο 72, αντίστοιχα) καταλόγισε χρησιμοποιώντας το λογισμικό Linkage [20] και την εκτίμηση συχνότητες αλληλόμορφου του πληθυσμού στο εσωτερικό κάθε εθνικότητας. Για την ανάλυση αυτή, υπολογίσαμε την πιθανότητα κάθε γονότυπο για τα άτομα που είχαν μια

p53

μετάλλαξη και τουλάχιστον ένα συγγενή που είχε ο γονότυπος για

MDM2

,

MDM4

, ή

p53

κωδικόνιο 72 πολυμορφισμό. Η πιθανότητα ένα συγκεκριμένο γονότυπο προήλθε ως ο λόγος της πιθανότητας για την οικογένεια, δεδομένου ότι ο φορέας μετάλλαξη είχε κάθε ιδιαίτερο γονότυπο διαιρούμενη με την πιθανότητα για την οικογένεια. Γενετικές επιδράσεις των

MDM2

,

MDM4

, και

p53

κωδικόνιο 72 πολυμορφισμοί εκτιμήθηκαν χρησιμοποιώντας ένα σταθμισμένο μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox, αδιόρθωτη ή προσαρμοσμένο για το φύλο, τη φυλή, και γέννηση έτους και σταθμισμένη με την πιθανότητα του κάθε γονότυπου (για τα τεκμαιρόμενη δεδομένων). Πήραμε υπόψη την οικογενειακή συσχέτιση στο μοντέλο υπολογίζοντας την ισχυρή διακύμανση. Ο χρόνος έως την εκδήλωση ήταν από τη γέννηση έως την πρώτη διάγνωση του καρκίνου, για όσους είχαν καρκίνο, και ο χρόνος λογοκρίνει ήταν από τη γέννηση μέχρι την τελευταία επαφή (σταθερό έως την 31η Δεκεμβρίου, 2001), ο θάνατος, ή να σπουδάσουν τερματισμού, για εκείνους που δεν είχαν καρκίνο. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση SAS 9.1 (SAS Institute, Cary, NC). Ένα

P

-τιμή & lt? 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική

Αποτελέσματα

Από τους 213 φορείς με

p53 μετάλλαξη

βλαστική αναλύθηκαν, 168 (78,9. %) επλήγησαν με τον καρκίνο, και η μέση περίοδος από τη γέννηση έως τη διάγνωση του καρκίνου ή λογοκρισία ήταν 27,9 έτη (SD = 18.2). Το Σχήμα 1 απεικονίζει την κατανομή των περιστατικών καρκίνου με την ηλικία και το φύλο. Γυναίκα φορείς μετάλλαξης ήταν σε υψηλότερο κίνδυνο από τους άνδρες φορείς (δοκιμασία log-rank,

P

= 0.0057)? Η μέση ηλικία της διάγνωσης του καρκίνου ήταν 24 χρόνια σε θηλυκά και 26 χρόνια σε αρσενικά. Καμία διαφορά κινδύνου ανιχνεύθηκε μεταξύ των δύο τύπων βλαστικής σειράς μεταλλάξεων, εσφαλμένου νοήματος και περικοπή (δοκιμασία log-rank,

P

= 0,09) (Σχήμα 2). ανάλυση διαστρωμάτωση έδειξε ότι οι κωδικόνιο 72 πολυμορφισμοί στο

cis

είχε καμία επίδραση στην ηλικία έναρξης του καρκίνου σε φορείς των δυσλειτουργικών νοηματικές μεταλλάξεις (

P

= 0,20) ή περικοπή μεταλλάξεις (

P

= 0,78), και παρομοίως στο

trans

δεν υπήρχε σημαντική επίδραση, όταν στρωματοποιημένη από

p53

τύπο μετάλλαξης. Επειδή υπήρχαν λείπει γονότυπους για ορισμένους φορείς και ένα συγκριτικά μικρό δείγμα των ατομικών γονότυπων, οι αναλογίες κινδύνου (Πίνακας S3) υπολογίζεται μέσω του αναλογικού μοντέλου Cox περιορίζεται μόνο τα δεδομένα των πρώτων γονότυπο έχουν περιορισμένη ισχύ. Πίνακας S4 δείχνει ότι αλληλομόρφων κατανομή ποικίλλει σημαντικά μεταξύ των διαφόρων εθνοτήτων για κάθε πολυμορφισμό. Το καλύτερο γενετικό μοντέλο για κάθε SNP προσδιορίστηκε επιλέγοντας το μοντέλο με την τιμή χαμηλότερη κριτήριο του Akaike (AIC) μεταξύ των γενικών, κυρίαρχη, υπολειπόμενο, και τα μοντέλα πρόσθετο (Πίνακας S5).

Οι παρατηρήσεις που περιλαμβάνονται 101 άνδρες και 112 γυναίκες (δοκιμασία log-rank

P

= 0.0057).

η

Μεταξύ αυτών των 213 φορείς (ένα λείπει το είδος της μετάλλαξης), 130 διεξάγεται μια παρερμηνεύσιμη μετάλλαξη και 82 μια μετάλλαξη αποκοπής (διαγραφή 1, ανοησίες 50, μετατόπιση πλαισίου 16, συγκολλήσεις 15). Log-rank test

P

= 0,0900.

Η

Συγκρίνοντας την ηλικία κατά τη διάγνωση μεταξύ εκείνων που πάσχουν από καρκίνο (πίνακας 1), μια σημαντική μέση διαφορά των 9,0 χρόνια παρατηρήθηκε για τους μεταφορείς ένα αλληλόμορφο G για το

MDM2

SNP309 πολυμορφισμός σε σύγκριση με φορείς ΤΤ (18,6 έναντι 27,6 χρόνια,

P

= 0.0087). Κατά την ανάλυση χρόνος για την έναρξη συμπεριλαμβανομένων των προσβεβλημένων και μη προσβεβλημένων ατόμων που είχαν γονότυπος δεν παρατηρήσαμε μια σημαντική διαφορά μεταξύ των γονότυπων για το

MDM2

SNP309 (

P

= 0.5557) (Σχήμα S4). ανάλυση της διαστρωμάτωσης έδειξε ότι η G φορείς αλληλόμορφο είχαν χειρότερη επιβίωση από TT ομοζυγώτες στις γυναίκες (δοκιμασία log-rank p = 0,1483, δοκιμασία Wilcoxon P = 0.0950) (Σχήμα S5), αλλά αυτές οι δύο ομάδες γονότυπο στους άνδρες είχαν τις ίδιες κατανομές επιβίωσης πάροδο του χρόνου (P & gt? 0,1 τόσο για δοκιμασία log-rank και Wilcoxon τεστ) (Σχήμα S6). Όταν συμπεριλαμβανομένων των τεκμαρτών δεδομένων, μια τάση προς τη σημασία σημειώθηκε για την μονοπαραγοντική ανάλυση του

MDM2

G αλληλόμορφο (

P

= 0,0764 αδιόρθωτη και

P

= 0,1067 προσαρμοστεί ανάλυση ) (Πίνακας 2), αλλά οι μεταφορείς ενός αλληλόμορφου G είχαν 1,58 φορές αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο μετά την προσαρμογή για το φύλο, τη φυλή, το έτος γέννησης, και τις επιπτώσεις από άλλες πολυμορφισμούς σε πολυπαραγοντική ανάλυση (

P

= 0,0313) ( Πίνακας 3). Συμπεριλαμβανομένης της διάρκειας αλληλεπίδραση μεταξύ

MDM2

SNP309 πολυμορφισμό και το φύλο αποκάλυψε ότι το αλληλόμορφο G ήταν ένα αλληλόμορφο κινδύνου μεταξύ των γυναικών (

P

= 0,02), αλλά όχι στους άνδρες (

P

= 0,1936). Για να περιορίσουν τις πιθανές επιπτώσεις της μεροληψίας παραπομπής, περαιτέρω πολυπαραγοντική ανάλυση πραγματοποιήθηκε μεταξύ φορέων του

p53

βλαστική μετάλλαξη μετά την αφαίρεση των εξεταζομένων και απέδωσε παρόμοια αποτελέσματα. Οι μεταφορείς του

MDM2

G αλληλόμορφο είχαν υψηλό κίνδυνο μεταξύ όλων των συγγενών (

P

= 0.0117) ή θηλυκό συγγενείς (

P

= 0.0089), αλλά καμία σημαντική επίδραση ήταν Σημειώνεται μεταξύ των ανδρών συγγενών (

P

= 0,1315) (Πίνακας S6).

Η

Η

Για

MDM4

, εντοπίσαμε καμία σημαντική διαφορά στην ο μέσος όρος ηλικίας της πρώτης διάγνωσης καρκίνου μεταξύ ΑΑ, των ομάδων AG και GG (

P

= 0,9680) (Πίνακας 1). Το αποτέλεσμα της δοκιμής log-rank δεν δείχνει διαφορά στον κίνδυνο καρκίνου μεταξύ αυτών των τριών γονότυπους (

P

= 0,6646) ή μεταξύ των /ομάδων GG και ΑΑ AG (

P

= 0.3770) (Σχήμα S7). Η

MDM4

πολυμορφισμός δεν έχει σημαντική επίδραση στον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του επειδή δεν ήταν σημαντική σε αδιόρθωτη (

P

= 0,1054) ή ρυθμίζεται μονοπαραγοντική ανάλυση (

P

= 0,1584) (Πίνακας 2) ή πολυπαραγοντική ανάλυση (

P

= 0,0712) των πρώτων συν τεκμαιρόμενη δεδομένων γονότυπο (Πίνακας 3). Δεν βρέθηκε σημαντική διαφορά για

MDM4

πολυμορφισμό όταν εξεταζομένων εξαιρέθηκαν από την ανάλυση (

P

= 0,0752) (Πίνακας S6). Ενώ δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές επιπτώσεις σε αυτή τη μελέτη, οι μελέτες σε μια μεγαλύτερη συλλογή των οικογενειών που χρειάζονται για την επίλυση εάν

MDM4

έχει καμία επίδραση στον κίνδυνο για καρκίνο μεταξύ των φορέων του ένα

p53

μετάλλαξη.

Για το

p53

κωδικόνιο 72 πολυμορφισμό, μόνο επτά φορείς μετάλλαξης είχαν το γονότυπο PP. Μια διαφορά 4,9 χρόνια στη μέση ηλικία κατά τη διάγνωση του καρκίνου ανιχνεύθηκε μεταξύ PP και ομάδες RP /RR, αλλά η διαφορά δεν ήταν σημαντική σε μονομεταβλητές αναλύσεις (18,5 έτη έναντι 23,4,

P

= 0,5828) (Πίνακας 1) . Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στις καμπύλες επιβίωσης μεταξύ PP, PR, και οι ομάδες RR (

P

= 0.0955), όταν αντιπαραβάλλονται οι κοινές κατανομές του χρόνου για τη διάγνωση μεταξύ όλων των γονότυπων, αλλά ο χρόνος από τη διάγνωση διέφερε σημαντικά μεταξύ PP και είτε PR είτε γονότυπους RR (

P

= 0.0447) σύμφωνα με την δοκιμασία log-rank για γονότυπος δεδομένων (Σχήμα S8). Στο πλήρες δείγμα, συμπεριλαμβανομένων των συνήγαγε τα δεδομένα, το κωδικόνιο 72 P αλληλόμορφο ήταν ένα αλληλόμορφο κινδύνου για καρκίνο στο αδιόρθωτη μονοπαραγοντική ανάλυση (

P

= 0,0052), ρυθμίζεται μονοπαραγοντική ανάλυση (

P

= 0.0327 ) (Πίνακας 2), και πολυπαραγοντική ανάλυση μετά την προσαρμογή για συμπαράγοντες και άλλες SNPs (HR = 2,24,

P

= 0,0287) (Πίνακας 3). Περαιτέρω ανάλυση έδειξε ότι ο γονότυπος PP είχε σημαντική υπολειπόμενη επίδραση στην ανάπτυξη του καρκίνου στους άνδρες (

P

& lt? 0,0001), αλλά όχι στις γυναίκες (

P

= 0,4864). Οι αναλογίες κινδύνου αυξήθηκε και

P

-τιμές έγινε μικρότερο, αν πολυπαραγοντική ανάλυση εξαιρούνται εξεταζομένων (

P

& lt? 0,0001), και το

P

-τιμή ήταν σημαντική μεταξύ των δύο ανδρών (

P

& lt? 0.0001) και γυναίκες (

P

& lt? 0,0001). (Πίνακας S6)

Επειδή και οι δύο

MDM2

SNP309 και

p53

κωδικόνιο 72 πολυμορφισμός μπορεί να μετριάσει την ανασταλτική ρόλο της p53 στην ογκογένεση [21], εξετάσαμε την κοινή δράση του

MDM2

και

σ

53 codon72 πολυμορφισμό (Πίνακας 4). Σε σύγκριση με την ομάδα αναφοράς που φέρει καμία γονότυπο κινδύνου είτε σε θέση (δηλαδή,

MDM2

ΤΤ και

p53

κωδικόνιο 72 PR /RR), τα άτομα με γονότυπο κινδύνου σε ένα από τα τόπους,

MDM2

(

MDM2

GG /GT και

p53

κωδικόνιο 72 PR /RR) ήταν 1,54 φορές περισσότερες πιθανότητες να έχουν καρκίνο (

P

= 0,0319) , και η υψηλότερη αναλογία κινδύνου 3,25 παρατηρήθηκε για τους μεταφορείς αυτούς με γονότυπους του κινδύνου τόσο σε τόπους (

P

= 0,0367)? Αυτή η αναλογία κινδύνου είναι κοντά στο προϊόν των δεικτών κινδύνου για τις κύριες επιπτώσεις του γονοτύπου κινδύνου σε κάθε τόπο (1,54 × 2,36 = 3,63), γεγονός που υποδηλώνει ότι οι δύο SNPs μαζί έχουν πολλαπλασιαστική κοινή δράση.

Η

Αξίζει να σημειωθεί ότι το έτος φορέα γέννηση ήταν μια σημαντική συμμεταβλητή τόσο μονοπαραγοντική (Πίνακας 2) και πολυπαραγοντική ανάλυση (Πίνακας 3). Σε φορείς του

p53

βλαστική μετάλλαξη, κάθε μεταγενέστερη ημερομηνία γέννησης αυξάνει τον κίνδυνο καρκίνου κατά 3% (

P

& lt? 0,0001). Αυτή η τάση παρατηρήθηκε για τους άνδρες και τις γυναίκες (Πίνακας 3). Τα ευρήματα υποδεικνύουν γενετικές αναμονή σε μεταγενέστερες κλάσεις γέννησης ή επιδράσεις από μη μετρήσιμους περιβαλλοντικούς παράγοντες που έχουν μια αυξανόμενη επίδραση στον κίνδυνο πάροδο του χρόνου.

Συζήτηση

Στην παρούσα μελέτη, αξιολογήσαμε κατά πόσο συγκεκριμένες γενετικών πολυμορφισμών έχουν οποιαδήποτε επίδραση στον κίνδυνο του καρκίνου σε φορείς του

p53

βλαστική μετάλλαξη. Μεταξύ

μεταφορείς p53

, ο κίνδυνος καρκίνου ήταν σημαντικά υψηλότερη στις γυναίκες από ότι στους άνδρες, αλλά καμία διαφορά στον κίνδυνο καρκίνου βρέθηκε μεταξύ των εσφαλμένων διευθύνσεων και περικοπή ομάδες μετάλλαξη. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι

MDM2

SNP309 και

p53

κωδικόνιο 72 πολυμορφισμοί έχουν ισχυρή γενετική αποτελέσματα σε φορείς του

p53

βλαστική μετάλλαξη. Ο καρκίνος διαγνώστηκε σε πληγείσες φορείς με

MDM2

GG /GT ήταν κατά μέσο όρο 9 χρόνια νωρίτερα από ότι στις πληγείσες φορείς που φέρουν το γονότυπο ΤΤ. Παρά το γεγονός ότι

MDM2

SNP309 δεν ήταν ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου του καρκίνου μέσω της δοκιμασία log-rank ή σε μονοπαραγοντική ανάλυση, αυτό συνδέθηκε με 1,58 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα ανάπτυξης καρκίνου από TT ομοζυγωτία μετά την προσαρμογή για άλλους συγχυτικούς παράγοντες. Ένα σημαντικό SNP309 επίδραση παρατηρήθηκε σε γυναίκες, αλλά όχι στους άνδρες. Οι ασθενείς με

p53

72p αναπτύξει καρκίνο πέντε χρόνια νωρίτερα από ό, τι τα άτομα με γονότυπους RP /RR, αλλά η διαφορά δεν ήταν σημαντική. Στην ανάλυση παλινδρόμησης Cox, η

p53

κωδικόνιο 72 PP γονότυπο πραγματοποιηθεί σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι υπάρχει μια πολλαπλασιαστική κοινή δράση μεταξύ του

MDM2

και το

p53

κωδικόνιο 72 πολυμορφισμό. Ωστόσο, δεν υπάρχουν σημαντικές επιδράσεις παρατηρήθηκαν μεταξύ

MDM4

και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου σε βλαστική φορείς μετάλλαξης.

Bond et al. (2004) ανέλυσαν 88 πληγείσα φορείς μετάλλαξης και διαπίστωσε ότι η μέση ηλικία έναρξης του καρκίνου για όσους πραγματοποιείται GG /GT (18 ετών) ήταν 9,0 χρόνια νωρίτερα από ό, τι ότι για εκείνους που ΤΤ (27 ετών) (

P

= 0,031) [10]. Η παρούσα μελέτη είναι μια συνεχής παρακολούθηση κλάσης, συμπεριλαμβανομένων ορισμένων περιστατικών καρκίνου που μελετήθηκαν από τον Μποντ. Ωστόσο, η μελέτη μας είναι πιο ακριβή γιατί έχει περισσότερα δείγματα και περιλαμβάνει όλους τους αερομεταφορείς p53, όχι μόνο εκείνων που είχαν καρκίνο. Bougeard et al. (2006) έδειξε ότι, μεταξύ των 61 γαλλικά φορείς της βλαστικής σειράς

p53

μετάλλαξη (41 επηρεάζονται με τον καρκίνο), η μέση ηλικία έναρξης του καρκίνου σε άτομα με

MDM2

SNP309 GG /GT (19,6 ετών) ήταν σημαντικά νεότεροι από ό, τι σε εκείνες με

MDM2

TT (29,9 έτη) (

P

& lt? 0.05) [11]. Marcel et al. (2009) απέδειξαν ότι, σε μία ομάδα 32 ασθενών με καρκίνο της Βραζιλίας πλήττονται με LFS ή Li-Fraumeni-όπως σύνδρομο και βλαστικής σειράς

p53

μετάλλαξη, η παρουσία ενός αλληλόμορφου G συνδέθηκε με μια 12,5 ετών έγκαιρη διάγνωση (ΦΕΚ /GT 26,3 χρόνια έναντι ΤΤ 38,8?

P

= 0,06) [12]. Μέχρι στιγμής όλες οι προηγούμενες μελέτες δείχνουν σταθερά ότι

MDM2

SNP309 μπορεί να επιταχύνει το σχηματισμό όγκων σε φορείς της βλαστικής σειράς

p53

μετάλλαξη. Στην παρούσα μελέτη, η σύγκριση της μέσης ηλικίας της διάγνωσης των όγκων μεταξύ επηρεάζονται φορείς με διαφορετικές

MDM2

γονότυπους SNP309 αποκάλυψε μια σημαντική διαφορά, αλλά ο γονότυπος δεν επηρέασε σημαντικά τον κίνδυνο για ανάπτυξη καρκίνου μεταξύ όλων των φορέων. Όταν ρυθμιστεί για συγχυτικούς παράγοντες, η επίδραση MDM2 SNP309 έγινε σημαντική συνολική και παρατηρήσαμε ένα 58% υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου στους φορείς αλληλόμορφο G σε σύγκριση με ομοζυγώτες ΤΤ. Παρατηρήσαμε επίσης υψηλότερο κίνδυνο από τους γονότυπους MDM2 SNP309 στις γυναίκες, σε σύγκριση με τους άνδρες. Η πιο έντονη επίδραση στις γυναίκες που παρατηρήσαμε μπορεί να σχετίζονται με τη βιολογική ρύθμιση του MDM2 από τα οιστρογόνα.

MDM2

SNP309 βρίσκεται σε μια περιοχή η

MDM2

ρυθμίζεται από μονοπάτια ορμονική σηματοδότηση. Το αλληλόμορφο G δείχθηκε να ενισχυθεί η συγγένεια ενός συν-μεταγραφικός ενεργοποιητής πολλαπλών υποδοχέων ορμόνης, για παράδειγμα ER ή Sp1. Bond et al. (2006) έδειξαν ότι αυτός ο πολυμορφισμός επιταχυνθεί ο σχηματισμός όγκου σε μια μόδα φύλο, και εξαρτώνται από τη σηματοδότηση των οιστρογόνων [22]. Αυτό το εύρημα πρότεινε ένα ρόλο γονότυπο-εξαρτώμενη για την κλινική χειραγώγηση του επιπέδου της ορμόνης στην πρόληψη και τη θεραπεία του καρκίνου. Είναι ενδιαφέρον, Bond et al. είχε ένα παρόμοιο εύρημα σε 162 ασθενείς με διάχυτο από μεγάλα Β-κύτταρα λέμφωμα, όπου το αλληλόμορφο G συνέβαλε στην προηγούμενη εμφάνιση των όγκων μόνο στις γυναίκες, αλλά όχι στους άνδρες [22].

Bougeard et al. έδειξε ότι η παρουσία του

p53

72 R αλληλόμορφο επιταχυνόμενη εμφάνιση του όγκου κατά 12,6 χρόνια σε φορείς της βλαστικής σειράς

p53

μετάλλαξη (

P

& lt? 0.05) [11] . Marcel et al. ανέφερε ότι το αλληλόμορφο R μειώνεται η ηλικία κατά τη διάγνωση του καρκίνου από σχεδόν 8 χρόνια σε άτομα με ΕΕΔ ή Li-Fraumeni-όπως το σύνδρομο, αν και η διαφορά δεν ήταν σημαντική (

P

= 0,22) [12]. Τα ευρήματά μας ότι ο γονότυπος PP αυξημένο κίνδυνο μετά την προσαρμογή για τις επιπτώσεις στην ομάδα ήταν σε σύγκρουση με εκείνα των δύο προηγούμενων μελετών, αλλά ήταν σύμφωνα με την έκθεση του Martin et al. ότι το αλληλόμορφο Ρ72 ήταν ένας παράγοντας κινδύνου για καρκίνο του μαστού σε 84 φορείς με

BRCA1

μετάλλαξη [8] .. Dumont et al. ανέφεραν ότι το

p53

72R παραλλαγής ήταν 5 έως 10 φορές περισσότερες πιθανότητες να επάγουν προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο από το παραλλαγή 72p, και οι συγγραφείς πρότειναν ότι η χαμηλή αποπτωτική δυναμικό της παραλλαγής 72p μπορεί να εξηγεί για αυξημένη προδιάθεση να ανάπτυξης καρκίνου σε φορείς της παραλλαγής 72p [23].

Εν κατακλείδι, η μελέτη μας επιβεβαιώνει ότι η

MDM2

SNP309 G αλληλόμορφο σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου σε φορείς του

p53

βλαστικής σειράς μετάλλαξη και ότι επιταχύνει το σχηματισμό όγκων με μια έντονη επίδραση στα θηλυκά. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν επίσης ότι

p53

κωδικόνιο 72 PP ομοζυγωτία είναι ένας παράγοντας κινδύνου για καρκίνο. Βρήκαμε μια κοινή πολλαπλασιαστική επίδραση του

MDM2

SNP309 G αλληλόμορφο και

p53

κωδικόνιο 72 PP ομοζυγωτία. Τα αποτελέσματά μας παρέχουν γνώσεις που SNPs τροποποιήσει περαιτέρω τον κίνδυνο για την ανάπτυξη καρκίνου σε άτομα με

p53

μεταλλάξεις. Επιπλέον, δεδομένου του υψηλού επιπολασμού του

p53

μεταλλάξεις σε σποραδικούς καρκίνους, τα ευρήματά μας μπορεί να γενικευθεί σε ένα ευρύτερο σύνολο των καρκίνων.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Κείμενο S1. μεθόδους

Συμπληρωματικό

doi:. 10.1371 /journal.pone.0010813.s001

(0,04 MB DOC)

Εικόνα S1.

αλληλουχίας αναπαράσταση ενός άγριου τύπου και μετάλλαξης και /ή πολυμορφισμός

doi:. 10.1371 /journal.pone.0010813.s002

(0,76 MB ΔΕΘ)

Εικόνα S2.

Εκπρόσωπος προγράμματα και των τριών πιθανών γονότυπων για SNPs TP53 P72R

doi:. 10.1371 /journal.pone.0010813.s003

(0.54 MB ΔΕΘ)

Εικόνα S3.

Εκπρόσωπος προγράμματα και των τριών πιθανών γονότυπων για MDM2 SNP309

doi:. 10.1371 /journal.pone.0010813.s004

(0.53 MB ΔΕΘ)

Εικόνα S4.

Αναλογία ασθενών που ήταν ελεύθεροι καρκίνου από MDM2 SNP309 πολυμορφισμό σε διαφορετικές ηλικίες. Δοκιμασία log-rank μεταξύ GG, GT, και TT, P = 0.5557, και μεταξύ GG + GT και ΤΤ, P = 0.3654

doi:. 10.1371 /journal.pone.0010813.s005

(0.60 MB ΔΕΘ)

Εικόνα S5.

Ποσοστό των γυναικών άτομα που είχαν καρκίνο δωρεάν από MDM2 SNP309 πολυμορφισμό σε διαφορετικές ηλικίες. Δοκιμασία log-rank μεταξύ GG, GT και TT, P = 0.1864, Wilcoxon test P = 0.2414? δοκιμασία log-rank μεταξύ GG + GT και ΤΤ, P = 0,1483, δοκιμασία Wilcoxon P = 0.0950

doi:. 10.1371 /journal.pone.0010813.s006

(0.60 MB ΔΕΘ)

Εικόνα S6.

Ποσοστό των αρρένων ατόμων οι οποίοι ήταν ελεύθεροι καρκίνου από MDM2 SNP309 πολυμορφισμό σε διαφορετικές ηλικίες. Δοκιμασία log-rank μεταξύ GG, GT και TT, P = 0.9906, Wilcoxon test P = 0.5885? δοκιμασία log-rank μεταξύ GG + GT και ΤΤ, P = 0,9881, δοκιμασία Wilcoxon P = 0.9001

doi:. 10.1371 /journal.pone.0010813.s007

(0.55 MB ΔΕΘ)

Εικόνα S7.

Αναλογία ασθενών που ήταν ελεύθεροι καρκίνου από MDM4 πολυμορφισμό σε διαφορετικές ηλικίες. Δοκιμασία log-rank μεταξύ ΑΑ, AG και GG, P = 0.6646, και μεταξύ των ΑΑ και AG + GG, P = 0.3770

doi:. 10.1371 /journal.pone.0010813.s008

(0.58 MB ΔΕΘ)

Εικόνα S8.

Αναλογία ασθενών που ήταν ελεύθεροι καρκίνου από p53 κωδικόνιο 72 πολυμορφισμού σε διαφορετικές ηλικίες. δοκιμασία log-rank μεταξύ PP, PR, και RR, P = 0.0955, και μεταξύ PP και PR + RR, P = 0.0447

doi:. 10.1371 /journal.pone.0010813.s009

(0.60 MB ΔΕΘ)

Πίνακας S1.

Ανίχνευση μεταλλάξεων ρ53 βλαστική

doi:. 10.1371 /journal.pone.0010813.s010

(0,06 MB DOC)

Πίνακας S2.

Primer ακολουθίες για αναλύσεις του γονότυπου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0010813.s011

(0,03 MB DOC)

Πίνακα S3.

Univarible και πολυπαραγοντική ανάλυση του MDM2, MDM4 και p53 κωδικόνιο 72 πολυμορφισμών με την ηλικία της διάγνωσης των όγκων χρησιμοποιώντας ανεπεξέργαστα δεδομένα γονότυπο από φορείς της μετάλλαξης ρ53 βλαστική

doi:. 10.1371 /journal.pone.0010813.s012

(0,04 MB DOC)

Πίνακας S4.

Κατανομή συχνοτήτων αλληλόμορφου από εθνικότητα

doi:. 10.1371 /journal.pone.0010813.s013

(0,03 MB DOC)

Πίνακας S5.

γενετική επιλογή μοντέλου χρησιμοποιώντας AIC στην μονοπαραγοντική ανάλυση των MDM2, MDM4 και p53 κωδικόνιο 72 πολυμορφισμών με την ηλικία της διάγνωσης των όγκων με τη χρήση πρώτων συν τεκμαρτές δεδομένων γονότυπο μεταξύ των φορέων της μετάλλαξης ρ53 βλαστική

doi:. 10.1371 /journal.pone .0010813.s014

(0,05 MB DOC)

Πίνακας S6.

πολυπαραγοντική ανάλυση της αναλογίας κινδύνου για MDM2, MDM4 και p53 κωδικόνιο 72 πολυμορφισμών με την ηλικία της διάγνωσης των όγκων μεταξύ των φορέων της μετάλλαξης ρ53 βλαστικής σειράς, εξεταζομένων εξαιρούνται (n = 126)

doi:. 10.1371 /journal.pone. 0010813.s015

(0,04 MB DOC)

Ευχαριστίες

Σας ευχαριστούμε Phillip J Lum για τη διαχείριση δεδομένων και Jianzhong Ma για συμβουλές σε ανάλυση σύνδεσης.