Αφηρημένο

Ιστορικό

Πολλές επιδημιολογικές μελέτες αναφέρουν ότι η ατοπική συνθήκες, όπως οι αλλεργίες που σχετίζονται με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος. Ο λόγος για αυτή τη σχέση δεν έχει ακόμη κατανοηθεί. Αυτή είναι η πρώτη μελέτη για να αξιολογήσει πλήρως τη σχέση μεταξύ των παραλλαγών στην ατοπία που σχετίζονται με υποψήφια γονίδια και κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος.

Μέθοδοι

Μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων με βάση τον πληθυσμό των περιπτώσεων καρκίνου του παγκρέατος διαγιγνώσκονται κατά τη διάρκεια της 2011-2012 (μέσω Ontario Cancer Registry), και τους ελέγχους που προσλαμβάνονται με τη χρήση τυχαίων ψηφίων κλήσης χρησιμοποιούνται DNA από 179 περιπτώσεις και 566 μάρτυρες. Μετά από μια εξαντλητική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας, SNPs σε 180 υποψήφια γονίδια προ-διαλογή χρησιμοποιώντας dbGaP καρκίνο του παγκρέατος δεδομένων GWAS? 147 SNPs σε 56 αλλεργιών που σχετίζονται με την ανοσολογική γονίδια διατηρούνται και γονότυπου. Λογιστικής παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό αναλογία περίεργη ηλικία προσαρμοσμένο (AOR) για κάθε παραλλαγή και ψευδείς ρυθμό ανακάλυψης χρησιμοποιήθηκε για να ρυθμίσετε p-τιμές Wald για πολλαπλές δοκιμές. Στη συνέχεια, μια βαθμολογία αλληλόμορφο κινδύνου προήλθε βασίζεται σε στατιστικά σημαντικές παραλλαγές.

Αποτελέσματα

18 SNPs σε 14 υποψήφια γονίδια (

ΚΠΣ 2

,

DENND1B

,

DPP10

,

FLG

,

IL13

,

IL13RA2

,

LRP1B

,

NOD1

,

NPSR1

,

ORMDL3

,

RORA

,

Stat4

,

TLR6

,

TRA

) ήταν σημαντικά σχετίζονται με τον κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος. Μετά από προσαρμογή για πολλαπλές συγκρίσεις, δύο

LRP1B

SNPs παρέμεινε στατιστικά σημαντική? για παράδειγμα,

LRP1B

rs1449477 (ΑΑ έναντι CC: AOR = 0,37, 95% CI: 0,22 – 0,62? p (προσαρμοσμένο) = 0.04). Επιπλέον, η βαθμολογία αλληλόμορφο κινδύνου που συνδέεται με μια σημαντική μείωση του κινδύνου καρκίνου του παγκρέατος (p = 0.0007).

Συμπεράσματα

Τα προκαταρκτικά ευρήματα υποδηλώνουν ορισμένες παραλλαγές ατοπία που σχετίζονται μπορεί να σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος . Περαιτέρω μελέτες απαιτούνται για να αναπαράγουν αυτό, και προκειμένου να διευκρινισθεί η βιολογία πίσω από το αυξανόμενο σώμα της επιδημιολογικά στοιχεία που δείχνουν οι αλλεργίες μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος

Παράθεση:. Cotterchio Μ, Lowcock E, Bider-Canfield Ζ, Lemire Μ, Greenwood C, Gallinger S, et al. (2015) Σύνδεσης μεταξύ Παραλλαγές σε Atopy-Σχετικές ανοσολογικές υποψήφια γονίδια και καρκίνο του παγκρέατος κινδύνου. PLoS ONE 10 (5): e0125273. doi: 10.1371 /journal.pone.0125273

Ακαδημαϊκό Επιμέλεια: Jeffrey S. Chang, Εθνική Έρευνα Υγείας Ινστιτούτα, την Ταϊβάν

Ελήφθη: 21 του Ιανουαρίου 2015? Αποδεκτές: 22, Μάρτη 2015? Δημοσιεύθηκε: May 6, 2015

Copyright: © 2015 Cotterchio et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Τα δεδομένα είναι διαθέσιμα από το Οντάριο παγκρέατος Καρκίνος Μελέτη και του Οντάριο κίνδυνο καρκίνου Factor Μελέτη? Ωστόσο, οι περιορισμοί πρόσβασης (συμφωνία μεταφοράς δεδομένων που απαιτούνται από Cancer Care Ontario, και έγκριση REB απαιτούνται από UofT REB) ισχύουν και συγγραφείς Steven Gallinger και Michelle Cotterchio μπορεί να έρθει σε επαφή για τυχόν αιτήματα σε [email protected] και michelle.cotterchio@cancercare. on.ca.

Χρηματοδότηση: το έργο υποστηρίχθηκε από τις καναδικές Ινστιτούτα Ερευνών Υγείας [επιχορήγησης # MOP-106631 στο MC] (https://www.cihr-irsc.gc.ca)? και τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας [RO1 CA97075 να Δ.Α., ως μέρος της PACGENE κοινοπραξία] (https://www.nih.gov). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Ο καρκίνος του παγκρέατος είναι συνήθως θανατηφόρα, με λιγότερες από 10% των περιπτώσεων που επιβιώνουν πέντε έτη [1]. Ενώ η αιτιολογία της δεν είναι πλήρως κατανοητή, το κάπνισμα [2,3], παγκρεατίτιδα [4,5], η παχυσαρκία [6] και το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του παγκρέατος [7] Τα μακρά του παγκρέατος παράγοντες κινδύνου του καρκίνου, μαζί με την πιο πρόσφατα εντοπιστεί ΑΒΟ ομάδα αίματος [8,9]. Υπάρχει ένα αυξανόμενο σώμα αποδείξεων, συμπεριλαμβανομένης της μετα- και ομαδοποιήθηκαν-αναλύσεων, που δείχνουν ατοπικές νόσους όπως αλλεργίες και αλλεργικό συνάχι, συνδέονται με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος [10-13]. Ενώ δεν υπάρχει καμία αποδεκτή κατανόηση του πώς οι αλλεργίες μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος, ενισχυμένη καρκίνου το ανοσοποιητικό επιτήρησης έχει προταθεί [10]. Υπό το φως της σύνδεσης μεταξύ ατοπίας και του κινδύνου καρκίνου του παγκρέατος [10-13], και την γνωστή κληρονόμησε συστατικό στα δύο ατοπική συνθήκες [14], και του καρκίνου του παγκρέατος [7], είναι δυνατόν αυτές οι δύο ασθένειες μπορούν να μοιράζονται μια κοινή γενετική σχέση, και την αξιολόγηση της σχέσης μεταξύ ανοσολογική γενετικές παραλλαγές που σχετίζονται με την ατοπία και κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος είναι δικαιολογημένη.

Ερευνήσαμε τη σχέση μεταξύ κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος και μια ολοκληρωμένη συλλογή των παραλλαγών στην ατοπία που σχετίζονται με την ανοσολογική υποψήφια γονίδια για την καλύτερη κατανόηση η παρατηρούμενη σχέση μεταξύ των αλλεργιών και του κινδύνου καρκίνου του παγκρέατος, καθώς και για να διαπιστώσει αν μπορεί να εξηγηθεί από κοινόχρηστο γενετικούς παράγοντες.

Υλικά και Μέθοδοι

Μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων βάσει πληθυσμού διεξήχθη για να διερευνήσει η συσχέτιση μεταξύ παραλλαγών στα γονίδια που σχετίζονται με την ατοπία και κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος. έγκριση Δεοντολογίας λήφθηκε από τα τοπικά συμβούλια δεοντολογία της έρευνας (REB) (Mount Sinai Hospital REB, Τορόντο, Καναδά και το Πανεπιστήμιο του Τορόντο REB, Τορόντο, Καναδάς). Γραπτή συγκατάθεση λήφθηκε για τη συλλογή των βιολογικών δειγμάτων, και κάθε συμμετέχων είχε την ελευθερία να μειωθεί ή να αποχωρήσει από την παρούσα μελέτη σε κάθε δεδομένη χρονική στιγμή.

Πρόσληψη παγκρέατος Κρούσματα καρκίνου και έλεγχοι

παγκρέατος περιπτώσεων καρκίνου ήταν πρόσφατη συμμετέχοντες στο Οντάριο Πάγκρεας μελέτης του καρκίνου, που εντοπίστηκαν περιπτώσεις μέσα από το Αρχείο καρκίνου του Οντάριο. Όπως περιγράφηκε προηγουμένως [13], η μελέτη για τον καρκίνο του Οντάριο Πάγκρεας στρατολόγησε κατοίκους του Οντάριο, στον Καναδά με μια έκθεση παθολογίας επιβεβαίωσε αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος ή αδενοκαρκίνωμα μετάσταση (επιβεβαιώθηκε ο καρκίνος του παγκρέατος από τον θεράποντα γιατρό). Περιπτώσεων που διαγιγνώσκονται μεταξύ Φεβρουαρίου 2011 και Αυγ 2012 ήταν επιλέξιμες για την τρέχουσα μελέτη, και των 1095 παγκρέατος περιπτώσεις καρκίνου που έχουν αναγνωριστεί, 327 (30%) ήταν θανόντος ή μη επιλέξιμες, και 130 (12%) δεν θα μπορούσε να έρθει σε επαφή. Από τις 638 περιπτώσεις που είχαν αποσταλεί ένα πακέτο μελέτης (με έντυπα συγκατάθεσης, 4 ερωτηματολόγια, μορφή συλλογής αίματος, κιτ αίματος), 248 (39%) παρέχεται ένα δείγμα αίματος ή σάλιου (για την εξαγωγή του DNA), εκτός από τα ερωτηματολόγια, ενώ 375 ολοκληρώθηκε ερωτηματολόγια μόνο. Περιπτώσεις πήρε ένα κιτ αίματος σε ένα ιατρικό εργαστήριο για την ισοπαλία στο αίμα τους, και σε ορισμένες περιπτώσεις κληρώσεις ήταν τοποθετημένα στο σπίτι του αίματος. Περιπτώσεις που προτίμησε να δώσει ένα δείγμα σάλιου ταχυδρομήθηκαν ένα κιτ Oragene DNA Αυτο Collection (DNA Genotek, Kanata, ON) συμπεριλαμβανομένων των οδηγιών, έντυπο συγκατάθεσης, και ένα προπληρωμένο φάκελο απάντησης. Οι συμμετέχοντες ήταν ηλικίας 30 έως 88 ετών.

Οι έλεγχοι που κατοικούν στο Οντάριο προσλήφθηκαν κατά το 2011 χρησιμοποιώντας μια τροποποιημένη διαδικασία κλήσης τυχαίο ψηφίο και η συχνότητα ταιριάζει με την αναμενόμενη κατανομή περίπτωση κατά φύλο και 5 ετών ηλικιακές ομάδες (που περιγράφηκε προηγουμένως [13]). Από τους 1734 ελέγχους που συμφώνησαν να συμμετάσχουν και ταχυδρομήθηκαν τα πακέτα μελέτης, 1285 (74%) επέστρεψαν το ερωτηματολόγιο και το έντυπο αίτησης αίματος /σάλιο. Θέματα που επέλεξαν να δώσουν ένα δείγμα σάλιου ταχυδρομήθηκαν ένα κιτ Oragene DNA Αυτο Collection (DNA Genotek, Kanata, ON) (με τις οδηγίες, έντυπα συγκατάθεσης, και ένα προπληρωμένο φάκελο απάντησης). Θέματα που επέλεξαν να δώσουν ένα δείγμα αίματος ταχυδρομήθηκαν ένα κιτ αίματος που πήραν σε ένα εργαστήριο στο πλαίσιο σύμβασης με τη μελέτη για την κλήρωση του αίματος τους. Ενώ 1285 οι έλεγχοι των συμπληρωμένων ερωτηματολογίων, μόνο 608 (47%) παρείχε ένα δείγμα αίματος σε ένα εργαστήριο ή να ταχυδρομηθούν πίσω ένα δείγμα σάλιου (για την εξαγωγή του DNA).

εκχύλιση του DNA διεξήχθη στο Biospecimen Repository στο νοσοκομείο Mount Sinai ( Τορόντο, Καναδάς). Εξαγωγή DNA από το αίμα χρησιμοποιώντας την διαδικασία MaXtract (Qiagen, Valencia, CA), και το DNA από το σάλιο εκχυλίζεται χρησιμοποιώντας τις μεθόδους kit Oragene (DNA Genotek, Kanata, ΟΝ). Όλα εξάγεται το DNA αποθηκεύτηκε σε 4 ° C.

Atopy που σχετίζονται με ανοσολογικές υποψήφιων γονιδίων και Επιλογής SNP

Αρχικά, 183 ατοπία που σχετίζονται με την ανοσολογική υποψήφια γονίδια εντοπίστηκαν μέσω ενός εκτεταμένου βιβλιογραφική ανασκόπηση της γενετικής της ατοπικής ασθενειών, συμπεριλαμβανομένων πολλών μελετών παρατήρησης αξιολόγηση της συσχέτισης μεταξύ των γενετικών παραλλαγών και τον κίνδυνο αλλεργίας /ατοπία, και πολλά γονιδιώματος σε επίπεδο μελετών συσχέτισης (GWAS) του χαρακτηριστικών ατοπίας σχετίζονται, καθώς και διάφορες μελέτες για τον καρκίνο που αξιολόγησε παραλλαγές ανοσολογικές, και λίγα χαρτιά για η παθοφυσιολογία της ατοπίας (που αναφέρονται στο S1 πίνακα). Για να περιορίσετε αυτή τη λίστα των ~ 180 υποψήφιων γονιδίων και επιλέξτε πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων (SNPs) για προσδιορισμό του γονότυπου, η ακόλουθη διαλογή αναλήφθηκε. GWAS σύνολα δεδομένων από τον καρκίνο του παγκρέατος Cohort και απόφαση-Control Consortium (PanScan) είχαν κατεβάσει από τη βάση δεδομένων γονοτύπων και φαινοτύπων (dbGaP) μέσω του Εθνικού Ινστιτούτου ιστοσελίδα Υγείας (phs000206.v3.p2) [15-18]. Όλα τα SNPs στη συστοιχία Illumina HumanHap550v3.0 (που χρησιμοποιείται στην PanScan) που tagged οποιαδήποτε από ~ 180 a priori υποψήφια γονίδια μας εντοπίστηκαν [SNPs μέσα στα γονίδια ενδιαφέροντος (+/- 1 kb), ή SNPs σε υψηλές ανισορροπία σύνδεσης (LD) ( R

2 & gt? 0,8)]. Plink v.1.07 [19], το σύνολο εργαλείων ανάλυσης του γονιδιώματος, χρησιμοποιήθηκε για την εκτίμηση των ενώσεων μεταξύ κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος και κάθε tagging SNP. SNPs είχαν ταξινομηθεί σύμφωνα με την αύξουσα σειρά μεγέθους των p-value. επιλέχθηκαν (διατηρούνται) για γονοτυπική ανεξάρτητα ήσσονος συχνότητας αλληλόμορφου ομοζυγώτες όπως αναφέρεται σε πληθυσμό HapMap CEU? Οι πιο σημαντικές SNPs (0,01 P & lt). SNPs με την P & gt? 0,01 δεν επελέγησαν για προσδιορισμό του γονότυπου αν ο ανήλικος συχνότητα αλληλόμορφο ομοζυγώτες ήταν & lt? 5%. Σε περιπτώσεις όπου SNPs ήταν σε υψηλά LD (R2 & gt? 0,8), μόνο οι πιο σημαντικές SNPs διατηρήθηκαν. Οι αρχικές 183 γονίδια είχαν περικοπεί σε 59 γονίδια. Συνολικά, επιλέχθηκαν 152 SNPs σε 59 ανοσολογική υποψήφια γονίδια να είναι στον τελικό κατάλογο για γονοτυπική από την τρέχουσα μελέτη (που αναφέρονται στο S2 πίνακα).

DNA Γονοτυπικές

γονοτυπικός έλεγχος του DNA από το περιπτώσεις Οντάριο και οι έλεγχοι για τις επιλεγμένες SNPs (σε 59 γονίδια) διεξήχθη από την Κλινική Genomics Κέντρου στο νοσοκομείο Mount Sinai (Τορόντο, Καναδάς) με τη χρήση του MassARRAY iPlex Sequenom Πλατφόρμα (Sequenom, San Diego, CA). Sequenom λογισμικό σχεδιασμού δοκιμασία χρησιμοποιήθηκε για το σχεδιασμό των πάνελ αντίδρασης για τον προσδιορισμό του γονότυπου των επιλεγμένων SNPs. Το λογισμικό δεν ήταν σε θέση να προσδιορίσει το μοναδικό βέλτιστο θέσεις πρόσδεσης εκκινητών για 7 από τους 152 SNPs που επιλέγονται, και εντοπίσαμε εναλλακτική SNPs σε υψηλή LD (R

2 & gt? 0,85) για 2 από αυτά τα 7 SNPs. Ως εκ τούτου, 147 SNPs σε 56 γονίδια που συμπεριλήφθηκαν στις τελικές πλάκες αντίδραση για προσδιορισμό του γονότυπου. Υπήρχαν 10 αρνητικούς μάρτυρες και 10 αντίγραφα περιλαμβάνονται στις πλάκες αντίδρασης. Το ποσοστό επιτυχίας του γονότυπου ήταν 99%. ποσοστά κλήσης ήταν & lt? 90% για 16 SNPs, ως εκ τούτου, αναλύσεις στατιστικών στοιχείων περιορίζεται σε 131 SNPs. Από τα 852 δείγματα, 12 απέτυχε γονοτυπική (π.χ. & lt? 60% των SNPs είχαν γονότυπου με επιτυχία). Συνολικά, τα δεδομένα γονότυπου για 238 περιπτώσεις και 602 έλεγχοι ήταν διαθέσιμες για τα στατιστικά στοιχεία αναλύσεων

Γονότυπους αξιολογήθηκαν για σημαντική απόκλιση από Hardy-Weinberg ισορροπίας χρησιμοποιώντας την online εγκυκλοπαίδεια Γενετικής Επιδημιολογίας μελετά αριθμομηχανή [20].? SNP rs3126085 στο

FLG

γονίδιο (και 4 άλλες μη σημαντικές SNPs) βρέθηκαν να αποκλίνει από την ισορροπία Hardy-Weinberg (p = 0.01 επίπεδο σημαντικότητας).

Στατιστική Ανάλυση

λόγω των ανησυχιών της σύγχυσης από την εθνικότητα, θα περιοριστεί όλοι οι αναλύσεις σε λευκό άτομα (τα αποτελέσματα για μη-λευκούς (n = 74) δεν παρουσιάζονται λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος). Υπήρχαν 179 λευκό περιπτώσεις (95 γυναίκες, 84 άνδρες) και 566 λευκά χειριστήρια (278 γυναίκες, 288 άνδρες) με γονότυπος DNA που περιλαμβάνουν το σύνολο δεδομένων που χρησιμοποιούνται για αυτό το χαρτί. Αποδόσεις Αναλογίες (ΕΑΠ), ηλικιακή ομάδα προσαρμοσμένοι λόγοι πιθανοτήτων (AORs) και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (CI) υπολογίστηκαν με τη χρήση της λογιστικής παλινδρόμησης. Σπάνιες ομόζυγα και ετερόζυγα γονότυπους ενώθηκαν όταν ο ανήλικος ομοζυγώτες αλληλόμορφο είχαν & lt? 5% επιπολασμό μεταξύ των ελέγχων και των ΕΑΠ ήταν προς την ίδια κατεύθυνση. Ρ-τιμές (δοκιμή Wald) και ρ-τιμές προσαρμόζονται για πολλαπλές συγκρίσεις και οι δύο υπολογίζονται? ποσοστό εσφαλμένης ανακάλυψη χρησιμοποιήθηκε για την προσαρμογή για πολλαπλές συγκρίσεις [21]. Οι αναλύσεις περιορίζονται σε θηλυκά για τα 8 SNPs σε 2 γονίδια στο χρωμόσωμα Χ. Μια βαθμολογία αλληλόμορφο κίνδυνος προέρχεται αθροίζοντας το συνολικό αριθμό των μετρήσεων αλληλόμορφο κινδύνου για καθεμία από τις 17 στατιστικά σημαντική SNPs για κάθε άτομο (Χ χρωμόσωμα SNP αποκλείστηκε). Κάθε SNP βαθμολογήθηκε ως 0 ή 1 (1 ανατέθηκε σε άτομα που φέρουν 1 ή 2 αντίγραφα του προστατευτικού αλληλόμορφο), και αυτό συνοψίζεται σε όλες τις 17 SNPs για να δημιουργήσει το σκορ αλληλόμορφο κινδύνου. Όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση SAS έκδοση 9.2 (SAS Institute Inc.).

Αποτελέσματα

Ο Πίνακας 1 δείχνει τη στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ των παραλλαγών σε 14 ατοπία που σχετίζονται με την ανοσολογική γονίδια και τον κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος (όπου SNPs είχαν τουλάχιστον ένα γονότυπο στην οποία το 95% CI δεν περιλαμβάνουν 1, ή η ρ-τιμή ήταν μικρότερη από 0,05). Αυτά τα 14 γονίδια ήταν: παράγοντα διέγερσης αποικιών 2 (

ΚΠΣ 2

), Denn /MADD τομέα 1Β (

DENND1B

), διπεπτιδυλο-πεπτιδάσης 10 (

DPP10

), filaggrin (

FLG

), η ιντερλευκίνη 13 (

IL13

), η ιντερλευκίνη 13 άλφα υποδοχέα 2 (

IL13RA2

), χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών υποδοχέα πρωτεΐνη που σχετίζεται με 1B (

LRP1B

), νουκλεοτιδίων δεσμευτική τομέα ολιγομερισμού 1 (

NOD1

), το νευροπεπτίδιο S υποδοχέα 1 (

NPSR1

), ORM1-σαν 3 (

ORMDL3

), τύπου ΚΑΚ σχετικές ορφανό υποδοχέα Α (

RORA

), μετατροπέας σήματος και ενεργοποιητής της μεταγραφής 4 (

Stat4

), ΤοΙΙ υποδοχέα 6 (

TLR6

), και του υποδοχέα των Τ κυττάρων άλφα (

TRA

). Όλες οι άλλες παραλλαγές υποψήφιο γονίδιο δεν βρέθηκαν να είναι στατιστικά σχετίζονται σημαντικά με τον κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος (τον πλήρη κατάλογο των εναλλακτικών λύσεων που εξετάστηκαν απαριθμούνται στο S2 πίνακα). Δεκαοκτώ SNPs σε 14 γονίδια που σχετίζονταν σημαντικά με τον κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος:

ΚΠΣ 2

rs17674015 (CA εναντίον ΑΑ: AOR = 0,58, 95% CI: 0,35 – 0,97),

DENND1B

rs16841842 (CA /AA εναντίον CC: AOR = 1,43, 95% CI: 01.02 – 02.02),

DPP10

rs998429 (CC εναντίον ΑΑ: AOR = 1.96, 95% CI: 1,08 – 3,56),

FLG

rs3126085 (AG /AA εναντίον GG: AOR = 1.50, 95% CI: 01/03 – 02/18),

IL13

rs20541 (CT /ΤΤ έναντι CC: AOR = 1.48, 95% CI: 1,04 -2,10),

LRP1B

rs1449477 (ΑΑ έναντι CC: AOR = 0,37, 95% CI: 0,22 – 0,62),

LRP1B

rs2029142 (AA εναντίον GG: AOR = 2.46, 95 % CI: 1,49 – 4,05),

LRP1B

rs1882164 (ΑΑ έναντι CC: AOR = 0.51, 95% CI: 0,31 – 0,83),

LRP1B

rs2052910 (ΑΑ έναντι CC: AOR = 1.90, 95% CI: 1,07 – 3,36),

LRP1B

rs10496915 (CA /CC εναντίον ΑΑ: AOR = 1,55, 95% CI: 01.08 έως 02.22),

NOD1

rs2907749 ( GA εναντίον ΑΑ: AOR = 0,6, 95% CI: 0,44 – 0,92),

NPSR1

rs1833090 (ΑΑ έναντι CC: AOR = 2,13, 95% CI: 01.12 – 04.03),

ORMDL3

rs7216389 (CC εναντίον TT: AOR = 0.60, 95% CI: 0,38 – 0,97),

RORA

rs12913421 (AA εναντίον GG: AOR = 0,42, 95% CI: 0,19 – 0,92),

Stat4

rs6738544 (CA εναντίον CC: AOR = 1.75, 95% CI: 1,20 – 2,55),

TLR6

rs4833095 (CT εναντίον TT: AOR = 1.56, 95% CI: 1.08- 2.25),

TRA

rs7146411 (AG εναντίον GG: AOR = 0,66, 95% CI: 0,45 – 0,99), και

IL13RA2

rs638376 στο χρωμόσωμα Χ (ΦΕΚ εναντίον ΑΑ: AOR = 2.20, 95% CI = 1,04 – 4,67). Αξίζει να σημειωθεί ότι οι ακόλουθες 11 ενώσεις SNP ήταν προς την ίδια κατεύθυνση, όπως διαπιστώθηκε στη δέσμη στοιχείων PanScan GWAS που χρησιμοποιούνται για την αρχική οθόνη για παραλλαγές να διατηρούν: rs3126085, rs10496915, rs1449477, rs2052910, rs1882164, rs2029142, rs7216389, rs12913421, rs6738544, rs4833095, rs998429

η

Μετά την προσαρμογή για πολλαπλές συγκρίσεις χρησιμοποιώντας ψευδή ρυθμό ανακάλυψης, δύο SNPs στο

LRP1B

γονίδιο (rs1449477 και rs2029142) παρέμειναν στατιστικά σημαντικές με τις αναπροσαρμοσμένες τιμές p & lt?. 0.05. (Αυτές οι δύο SNPs έχουν LD 0.78, και αυτό είναι ακριβώς κάτω από 0,8 αποκοπής μας αποκλεισμού). Επιπλέον, η βαθμολογία αλληλόμορφο κινδύνου που συνδέεται με μια σημαντική μείωση του κινδύνου καρκίνου του παγκρέατος (σκορ 14-15 έναντι 7-13 (αναφερόμενο): AOR = 0,63, 95% CI: 0,43 – 0,93 και το σκορ 16-17 εναντίον 7- 13: AOR = 0,36, 95% CI: 0,21 – 0,62? p = 0.0007)

Συζήτηση

υπάρχει μια σπανιότητα της λογοτεχνίας με την οποία να συγκρίνουν τα ευρήματά μας καθώς αυτή είναι η πρώτη μελέτη. να αξιολογήσει πλήρως τη σύνδεση μεταξύ παραλλαγές που σχετίζονται με αλλεργίες ανοσολογικές υποψήφια γονίδια και κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος. Ενώ πολλές μελέτες έχουν εξετάσει τη σχέση ανάμεσα σε ένα ιστορικό αλλεργιών και του κινδύνου καρκίνου του παγκρέατος, λίγοι έχουν αξιολογηθεί παραλλαγές στα γονίδια που σχετίζονται με αλλεργίες και κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος. Το 2005, μια μετα-ανάλυση δέκα case-control και τέσσερις μελέτες κοόρτης ανέφερε ότι οι αλλεργίες, όπως αλλεργική ρινίτιδα, συνδέθηκαν με στατιστικά σημαντική μείωση του κινδύνου καρκίνου του παγκρέατος [10]. Το 2014, Cotterchio et al. [13] ανέφεραν ότι οι αλλεργίες, όπως αλλεργική ρινίτιδα, συνδέθηκαν με μια σημαντική μείωση του παγκρέατος κίνδυνο καρκίνου, και αυτό ήταν μεγαλύτερη για εκείνους των οποίων δερματική δοκιμασία νυγμού ήταν θετική για αλλεργιογόνα. Τα ευρήματα αυτά υποστηρίζουν την αυξανόμενο σώμα της στοιχεία που δείχνουν οι αλλεργίες συνδέονται με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος.

Μια μικρή μελέτη ασθενών-μαρτύρων αξιολόγησε τη σχέση μεταξύ παραλλαγών της ιντερλευκίνης-4 (

IL-4

) και

IL-4-υποδοχέα

γονιδίων και κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος, καθώς και καμία συσχέτιση παρατηρήθηκε [22]? αν και οι περιορισμοί που περιλαμβάνονται ανεπαρκή δύναμη, και δεν υπάρχουν άλλα γονίδια που σχετίζονται με αλλεργίες μελετήθηκαν. Μια πρόσφατη ανάλυση βάσει διαδρομής δεδομένων συγκεντρωμένων GWAS ανέφεραν ότι Τ-βοηθητικών γονιδίων (Th) ανοσολογική απόκριση (Th1 /Th2), όπως μετασχηματισμού ανάπτυξης υποδοχέα παράγοντα-βήτα 2 (

TGFBR2

), συνδέτη χημειοκίνης 18 (

CCL18

), και

IL13RA2

, συσχετίστηκαν με τον κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος [23].

Βρήκαμε 18 SNPs σε 14 γονίδια που σχετίζονται με την ατοπία (

ΚΠΣ 2

,

DENND1B

,

DPP10

,

FLG

,

IL13

,

IL13RA2

,

LRP1B

,

NOD1

,

NPSR1

,

ORMDL3

,

RORA

,

Stat4

,

TLR6

,

TRA

) ήταν σημαντικά σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος. Μετά από προσαρμογή για πολλαπλές συγκρίσεις, δύο SNPs στο

LRP1B

γονίδιο παρέμειναν στατιστικά σημαντικές. Επιπλέον, η παράγωγη βαθμολογία αλληλόμορφο κινδύνου ήταν σημαντικά σχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος.

LRP1B

(στο χρωμόσωμα 2) ανήκει στην οικογένεια γονίδιο του υποδοχέα χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη.

LRP1B

συνδέεται με πολλαπλές συνδέτες και συμμετέχει στην εκκαθάριση των υποκαταστατών, και επίσης ρυθμίζει πολλές διαδικασίες όπως το μεταβολισμό των λιπιδίων, και μεταφορά θρεπτικών συστατικών [24-27].

LRP1B

έχει εμπλακεί στην παρουσίαση αντιγόνου και ως ρυθμιστής της φλεγμονής και εξέλιξης σε καρκίνο, με τη συμμετοχή των LRP1 ελλειμματικών μακροφάγα (όπως ανασκοπείται σε αναφορά [28]). Αν και οι περισσότεροι από αυτούς

έχουν LRP1B

λειτουργίες έχουν οριστεί σε διάφορες μελέτες, είναι ενδιαφέρον να δούμε ότι η φλεγμονή, έναν πυρήνα διαδικασία του άσθματος και καρκίνου, είναι τώρα επίσης γενετικά σχετίζονται τόσο με το άσθμα [29] και τον καρκίνο του παγκρέατος ( αυτή η μελέτη) στο

LRP1B

τόπο. Είναι επίσης πιθανό ότι η βιολογική μηχανισμός που ευθύνεται για τη σύνδεση που παρατηρήθηκε μεταξύ

LRP1B

και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του παγκρέατος έχει σχέση με το ανοσοποιητικό σύστημα. Για παράδειγμα, έχει προταθεί ότι

LRP1B

μπορεί να είναι ένα ογκοκατασταλτικό γονίδιο εμπλέκεται στην γαστρικό καρκίνο [24], και αδρανοποίηση του

LRP1B

μπορεί να ενισχύσει την ανάπτυξη του καρκίνου του θυρεοειδούς με ρύθμιση της εξωκυτταρικό περιβάλλον [ ,,,0],30]. Επιπλέον, μια μεγάλη μελέτη των σωματικών αριθμό αντιγράφων αλλαγές και ανθρώπινων καρκίνων προσδιορίζονται

LRP1B

διαγραφές ως ένα σημαντικό εύρημα [31].

Εν κατακλείδι, τα ευρήματά μας δείχνουν μια συσχέτιση μεταξύ αρκετών ατοπία σχετίζεται γονιδίων και κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος, και αυτό υποστηρίζει κάπως την πιθανότητα ότι η μειωμένη κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος που σχετίζεται με αλλεργικές παθήσεις μπορεί να εξηγηθεί εν μέρει από κοινές γενετικούς παράγοντες. Η κατανόηση της συσχέτισης μεταξύ ατοπική ασθενειών και μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος είναι σημαντική και απαιτείται περαιτέρω έρευνα για να διευκρινιστεί η βιολογία πίσω από το αυξανόμενο σώμα της επιδημιολογικά στοιχεία που δείχνουν οι αλλεργίες μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος. Έχει προταθεί ότι αφού η σχέση μεταξύ του ανοσοποιητικού συστήματος και του καρκίνου του παγκρέατος γίνεται καλύτερα κατανοητή έπειτα διέγερση του ανοσοποιητικού συστήματος, η θεραπεία με αντίσωμα και τα εμβόλια μπορεί να είναι δυνατόν να διερευνήσει λεωφόρους για την πρόληψη του καρκίνου του παγκρέατος. Επιπλέον, οι μεγαλύτερες επιδημιολογικές μελέτες για να αναπαράγουν τα ευρήματά μας, και να παρέχει την εξουσία να σίγουρα να αποκλειστεί η σχέση μεταξύ κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος και των εκατοντάδων άλλων ανοσολογικών γονιδίων. Τέλος, οι βιολογικές μελέτες των γονιδίων και εμπλέκονται αντίστοιχες πρωτεΐνες και τα μονοπάτια τους απαραίτητες για την κατανόηση του ρόλου των αλλεργικών και ανοσολογικών διαδικασιών στην ανάπτυξη του καρκίνου του παγκρέατος.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Πίνακα S1. Ανοσολογικές υποψήφια γονίδια εντοπίστηκαν στη βιβλιογραφία ως εμπλεκόμενο στην ατοπική νόσους όπως αλλεργίες και άσθμα (n = 183 γονίδια)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0125273.s001

(DOCX)

S2 Πίνακας . Ατοπία που σχετίζονται με την ανοσολογική υποψήφια γονίδια /SNPs που εντοπίζονται στην βιβλιογραφία (βλέπε Πίνακα S1) και στη συνέχεια επιλέγεται (διατηρούνται) για προσδιορισμό του γονότυπου με βάση τα προκαταρκτικά πορίσματα GWAS χρησιμοποιώντας τον καρκίνο του παγκρέατος dbGaP σύνολα δεδομένων (n = 59 γονίδια, 152 SNPs)

doi.: 10.1371 /journal.pone.0125273.s002

(DOCX)

Ευχαριστίες

Οι συγγραφείς ευχαριστήσω Ayelet Borgida για την αφοσίωσή της, ως συντονιστής του προγράμματος, με τη μελέτη για τον καρκίνο του Οντάριο πάγκρεας.