Abstract

Ιστορικό

Με την αυξανόμενη απόδειξη για το ρόλο της φλεγμονής στην βιολογία του καρκίνου, η παρουσία μιας συστημικής φλεγμονώδους απόκρισης έχει τεκμηριωθεί ως έχουσα προγνωστική σημασία σε ένα ευρύ φάσμα τύπων καρκίνου . Το προερχόμενο ουδετερόφιλων σε αναλογία λεμφοκυττάρων (dNLR), η οποία αντιπροσωπεύει μια εύκολα προσδιορίσιμες δυναμικό προγνωστικό δείκτη σε καθημερινή πρακτική και τις κλινικές δοκιμές, δεν έχει εξωτερικά επικυρωθεί σε καρκίνο του παγκρέατος (PC) ασθενείς.

Μέθοδοι

τα στοιχεία από 474 διαδοχικούς ασθενείς PC, αντιμετωπίζονται από το 2004 έως και το 2012 σε ένα ενιαίο κέντρο, αξιολογήθηκαν αναδρομικά. Καρκίνος-ειδική επιβίωση (CSS) αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας την μέθοδο Kaplan-Meier. Για να αξιολογηθεί η προγνωστική σημασία της dNLR, εφαρμόστηκαν μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική μοντέλα παλινδρόμησης κατά Cox.

Αποτελέσματα

Εμείς υπολογίζεται με ανάλυση ROC ένα cut-off τιμή 2.3 για την dNLR να είναι ιδανικό για διακρίσεις μεταξύ της επιβίωσης των ασθενών σε όλη την ομάδα. Καμπύλη Kaplan-Meier αποκαλύπτει μια dNLR≥2.3 ως παράγοντας μειώθηκε CSS σε ασθενείς PC (p , p = 0,041) ως ανεξάρτητες προγνωστικοί παράγοντες για CSS (Πίνακας 2).

η

Συζήτηση

στην παρούσα μελέτη, εξωτερικά επικυρωθεί για πρώτη φορά το dNLR σε ασθενείς με PC και βρήκε μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ ενός αυξημένη προεπεξεργασίας dNLR και την κακή κλινική έκβαση. Ένα υψηλό dNLR αντανακλά αυξημένη ουδετεροφίλων ή /και μειωμένη αναλογία λευκοκυττάρων. Είναι γενικά αποδεκτό ότι φλεγμονώδεις διεργασίες στο μικροπεριβάλλον του όγκου διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην προώθηση του πολλαπλασιασμού, εισβολή και τη μετάσταση των κακοηθών κυττάρων [13], [14]. Τα διηθητικά λευκοκύτταρα, συμπεριλαμβανομένων των ουδετερόφιλων και των λεμφοκυττάρων, είναι σημαντικοί παράγοντες σε αυτή τη διαδικασία [13]. Ουδετεροφιλία έχει συσχετιστεί με κακοήθεια. Ωστόσο, η αιτία δεν είναι πλήρως κατανοητός. Τα ουδετερόφιλα στο περιφερικό αίμα ή στο μικροπεριβάλλον του όγκου έδειξαν να παράγουν προ-αγγειογόνοι παράγοντες συμπεριλαμβανομένων αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα για την τόνωση της ανάπτυξης του όγκου και της εξέλιξης [25]. Οι κυτοκίνες που εμπλέκονται στη φλεγμονή σχετίζονται με τον καρκίνο, συμπεριλαμβανομένων της ιντερλευκίνης-6 (IL-6) και παράγοντα νέκρωσης όγκων-άλφα (TNFa), μπορούν να προκαλέσουν ουδετεροφιλία [26], [27]. Η παρα-νεοπλασματικές παραγωγή μυελοειδούς αυξητικών παραγόντων από τα καρκινικά κύτταρα μπορεί να αντιπροσωπεύει μια πρόσθετη αιτία της ουδετεροφιλίας [28]. Ως εκ τούτου, ένα υψηλό επίπεδο ουδετερόφιλων στο περιφερειακό μπορεί να υποδεικνύει ένα σχετίζονται με τον καρκίνο ή φλεγμονή εξέλιξη του όγκου, και να προβλέψει κακή κλινική έκβαση. Εκτός από τα ουδετερόφιλα, λευκοκύτταρα ως επί το πλείστον αποτελούνται από λεμφοκύτταρα. Ανοσολογικά κύτταρα που διηθούν μέσα ή γύρω από τον όγκο συμμετάσχουν σε δυναμική και εκτεταμένη αλληλοπαρεμβολών με καρκινικά κύτταρα [29]. Κατά την τελευταία δεκαετία, υπήρξε αυξανόμενες ενδείξεις ότι τα λεμφοκύτταρα λειτουργούν ως ζωτικής σημασίας συστατικά του ανοσοποιητικού συστήματος προσαρμοστική και η κυτταρική βάση της ανοσολογικής καρκίνου και ανοσοδιαμόρφωσης [30]. Περαιτέρω, διηθητικά λεμφοκύτταρα έχουν αναφερθεί ότι δείχνουν την παραγωγή μιας αποτελεσματικής κατά του όγκου κυτταρική ανοσολογική απόκριση [31]. Ως εκ τούτου, ένα χαμηλό αριθμό λεμφοκυττάρων μπορεί να είναι υπεύθυνη για την ανεπαρκή ανοσολογική αντίδραση στον όγκο, και κατά συνέπεια ένα αποδυναμωμένο άμυνα κατά του καρκίνου, με αποτέλεσμα την κακή πρόγνωση [32]. Ενεργοποιημένα ειδικών CD8 + Τ κύτταρα φαίνεται να ελέγχει την ανάπτυξη του όγκου με κυτταροτοξική δραστικότητα και επαγωγή απόπτωσης των καρκινικών κυττάρων [33]. CD4 + Τ κύτταρα είναι ζωτικής σημασίας για τη διαλογή κυτοκίνες όπως IL-2, τα οποία είναι απαραίτητα για την ανάπτυξη κυττάρων CD8 + Τ και πολλαπλασιασμό. Επιπλέον, πρόσφατες αναφορές αποκαλύπτουν ότι η ενεργοποίηση των CD4 + Τ κυττάρων είναι απαραίτητη για την ανοσοποίηση των CD8 + Τ κυττάρων εναντίον του καρκίνου [34]. Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η κυτταρολυτική δραστικότητα των λεμφοκυττάρων και φυσικών φονικών κυττάρων καταστάλθηκε όταν συν-καλλιεργήθηκαν με ουδετερόφιλα, και η έκταση της καταστολής αναλογικά αυξημένη από την προσθήκη των ουδετερόφιλων [35], [36]. Κατά συνέπεια, ένα υπερυψωμένο NLR προεπεξεργασία αναφέρθηκε ότι συσχετίζεται με μειωμένη επιβίωση σε διάφορους τύπους καρκίνου. Για παράδειγμα, σε 177 ασθενείς PC, ένα ανυψωμένο NLR ήταν ανώτερη άλλους προγνωστικούς βαθμολογίες φλεγμονής που βασίζεται στην πρόβλεψη του μειωμένου OS [19]. Τα ευρήματα αυτά ήταν σύμφωνα με μια μικρότερη μελέτη, συμπεριλαμβανομένων 74 ασθενών PC, που δείχνει μειωμένη ελεύθερη νόσου επιβίωση σε ασθενείς με υψηλό NLR [20]. Λαμβανόμενα μαζί, αυτά τα αποτελέσματα καταδεικνύουν ότι η NLR μπορεί να χρησιμεύσει ως προγνωστικός παράγοντας σε διάφορους τύπους καρκίνου. Ωστόσο, υπάρχει αφθονία των δεδομένων κλινικής δοκιμής, όπου μόνο το άσπρο κυττάρων και ουδετερόφιλων έχουν καταγραφεί στη βάση δεδομένων του υπολογιστή. Ως εκ τούτου, Proctor κ.ά. αξιολόγησε την προγνωστική αξία της dNLR σε μια μεγάλη ομάδα από 12.118 ασθενείς με διάφορους τύπους καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του παγκρέατος, και αποδεικνύεται σαφώς ότι η dNLR έχει παρόμοια επίδραση στην πρόγνωση ως NLR, δείχνοντας μια φτωχή κλινική έκβαση σε ασθενείς με αυξημένα dNLR, και ότι μπορεί να χρησιμοποιηθεί εξίσου για να προβλέψει την επιβίωση [21]. Στη μελέτη μας, πρέπει πρώτα εξωτερικά επικυρωθεί το προ-δημοσιεύεται cut-off τιμή 2, καθορίζεται για την dNLR στη μελέτη από Proctor et al., Και βρήκε μια στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ dNLR≥2 και μειωμένη CSS σε μονοδιάστατες, αλλά όχι στην πολυπαραγοντική ανάλυση. Procter και οι συνεργάτες προσδιορίζεται η βέλτιστη τους κόψει αξία υπολογίζοντας το σύνολο των πολλών διαφορετικών τύπων καρκίνου. Επομένως, προσδιορίσαμε μία τιμή αποκοπής του 2,3 για το dNLR να είναι η βέλτιστη για το συγκεκριμένο ομάδα ασθενών PC. Βρήκαμε μια στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ dNLR≥2.3 και φτωχών κλινική έκβαση σε πολυπαραγοντική ανάλυση, τονίζοντας την ανεξάρτητη τιμή αυτής της παραμέτρου. Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η dNLR έχει σημαντικές δυνατότητες ως προγνωστικός δείκτης για την εξέταση της στρωματοποίηση κινδύνου των ασθενών σε όλες τις τρέχουσες κλινικές δοκιμές σε PC. Επιπλέον, εάν επιβεβαιωθεί σε άλλα ανεξάρτητα σειρά, μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί ως ένα εύκολα διαθέσιμο και φθηνό δείκτη στην καθημερινή κλινική πρακτική για να καθοδηγήσει την εξατομικευμένη αποφάσεις για τη θεραπεία σε ασθενείς με PC. Επίσης σημαντικό είναι το στάδιο του όγκου, το βαθμό του όγκου και να είναι σε θέση να λαμβάνουν χημειοθεραπεία παραμένουν οι πιο σημαντικές προγνωστικά στοιχεία για τον καρκίνο συγκεκριμένες επιβίωσης στην πολυμεταβλητή ανάλυση, που δείχνει την υψηλή ποιότητα της βάσης δεδομένων μας. Σε αυτό το πλαίσιο, dNLR προσθέτει κάποια προγνωστικές πληροφορίες με τις καθιερωμένες παράγοντες, αλλά ούτε θα έχουν καλύτερες επιδόσεις, ούτε συνιστούν υποκατάστατο για ένα από αυτά. Στη μελέτη μας, ορισμένοι περιορισμοί πρέπει να ληφθούν υπόψη, καθώς αυτό είναι μια αναδρομική συλλογή δεδομένων χωρίς προοπτική σχεδιασμό της μελέτης. Υπάρχει επίσης ένας υψηλός κίνδυνος άνω τοποθέτηση δεδομένων (πολυπαραγοντική ανάλυση Cox εκτελέστηκε μετά ROC καμπύλο). Η μελέτη πρέπει επίσης να αναπαραχθεί σε ανεξάρτητες σειρές. Ωστόσο, για πρώτη φορά, έχουμε εξωτερικά επικύρωσε την προγνωστική αξία της dNLR στο προτεινόμενο επίπεδο αποκοπής των 2 και δεν μπορούσε να επιβεβαιώσει τα αποτελέσματα των Proctor και οι συνεργάτες του σε μια μεγάλη ομάδα ασθενών PC. Σύμφωνα με τα στοιχεία μας, σε πορογενές αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος, το όριο των 2.3 φαίνεται να είναι η βέλτιστη και θα πρέπει να αξιολογηθούν περαιτέρω σε μελλοντικό τρόπο.

Εν κατακλείδι, η μελέτη μας παρέχει στοιχεία που αποδεικνύουν ότι dNLR προ-θεραπεία μπορεί να να θεωρείται ως μια πολλά υποσχόμενη ανεξάρτητος προγνωστικός παράμετρος σε ασθενείς PC. Περαιτέρω ανεξάρτητη προοπτικές μελέτες δικαιολογείται να επιβεβαιώσει αυτά τα αποτελέσματα.