Αφηρημένο

Η έκφραση του p53 φαίνεται να συσχετίζεται με την πρόγνωση σε ασθενείς με κακοήθεια, αλλά ο ρόλος της στην γαστρικού καρκινώματος παραμένει αμφιλεγόμενη . Πρόσφατα αναφέρθηκε ότι JWA, η ADP-ριβοσυλίωση-σαν παράγοντας 6 αλληλεπιδρώντας πρωτεΐνη 5 (ARL6ip5), ήταν τόσο προγνωστικό για τη συνολική επιβίωση και πρόβλεψης για την πλατίνα με βάση τη θεραπεία του καρκίνου του στομάχου. Σε αυτή τη μελέτη, έχουμε ως στόχο να διερευνήσει έκφραση p53 ως προγνωστικός και προγνωστική δείκτη σε χειρουργήσιμη γαστρικό καρκίνο, μόνο και σε συνδυασμό με JWA. Έκφραση της p53 εξετάστηκε σε τρεις μεγάλες ομάδες ασθενών (σύνολο n = 1155) του γαστρικού καρκίνου. Υψηλή έκφραση του p53 συσχετίστηκε σημαντικά με δυσμενείς κλινικοπαθολογική παραμέτρους και μειωμένη συνολική επιβίωση των ασθενών. Επιπλέον, οι ασθενείς με υψηλή έκφραση p53 στους όγκους αποκτήσει αξιοσημείωτη όφελος επιβίωσης από ανοσοενισχυτικό πρώτης γραμμής με βάση την πλατίνα-χημειοθεραπεία. Η συνέργεια μεταξύ των p53 και JWA στην πρόβλεψη έκβαση των ασθενών αποδείχθηκε, ενώ δεν παρατηρήθηκε σημαντικά αυξημένη προγνωστική αξία όσον αφορά τη χημειοθεραπεία. Έτσι, η έκφραση p53 είναι ένας ισχυρός προγνωστικός και προγνωστικός παράγοντας για χειρουργήσιμο καρκίνο του στομάχου με ανοσοενισχυτικό με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία. Ένα συνδυασμένο αποτέλεσμα της p53 με JWA ως αποτελεσματική προγνωστικοί δείκτες βρέθηκε για πρώτη φορά

Παράθεση:. Liu Χ, Wang S, Xia X, Chen Υ, Zhou Υ, Γου Χ, et al. (2012) Synergistic Ρόλος μεταξύ p53 και JWA: Πρόγνωσης και πρόβλεψης βιοδείκτες στον καρκίνο του στομάχου. PLoS ONE 7 (12): e52348. doi: 10.1371 /journal.pone.0052348

Επιμέλεια: DunFa Peng, Πανεπιστήμιο Vanderbilt Ιατρικό Κέντρο, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 3 του Αύγ 2012? Αποδεκτές: 12 του Νοεμβρίου του 2012? Δημοσιεύθηκε: 21 Δεκ, 2012

Copyright: © 2012 Liu et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε εν μέρει από το έργο που χρηματοδοτήθηκε από την Προτεραιότητα Ακαδημαϊκό Πρόγραμμα Ανάπτυξης (PAPD) της Jiangsu Ιδρυμάτων Τριτοβάθμιας Εκπαίδευσης (https://jsycw.ec.js.edu.cn)? το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (30930080 και 81110027) (https://www.nsfc.gov.cn)? το Ίδρυμα Καρκίνου Κέντρο Ιατρικό Πανεπιστήμιο Nanjing (08ZLKF08) (https://202.195.178.127/zlsys). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

καρκίνο του στομάχου επηρεάζει περίπου ένα εκατομμύριο ανθρώπους το χρόνο, είναι η δεύτερη κύρια αιτία θνησιμότητας σχετίζονται με τον καρκίνο σε όλο τον κόσμο με συνολικό ποσοστό πενταετούς επιβίωσης λιγότερο από 30% [1]. Η κακή έκβαση έχει παραμείνει ουσιαστικά αμετάβλητη τις τελευταίες δεκαετίες, παρά τις βελτιώσεις στην χειρουργική, χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία [2]. Εντυπωσιακές διαφορές στην πρόγνωση των ασθενών μετά από καθιερωμένη χειρουργική επέμβαση υπάρχουν, υποδεικνύοντας συγκεκριμένες βιοδείκτες χρειάζονται επειγόντως [3]. Επιπλέον, η επιλογή των ασθενών που θα ωφεληθούν από τη χημειοθεραπεία είναι ένα σημαντικό ζήτημα, όπως ένα μεγάλο κλάσμα unnessesarily αντιμετωπίζεται και να πάρει μόνο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες [4]. Έτσι, αποτελεσματική μοριακών δεικτών χρειάζονται επειγόντως για να αποφευχθεί η υπερβολική ή undertreatment.

Η πρωτεΐνη p53 (που κωδικοποιείται από το ανθρώπινο γονίδιο

TP53

) είναι ίσως το πιο γνωστό από όλα τα καταστολείς των όγκων, και χαρακτηρίζεται από την ικανότητα να επάγει αναστολή του κυτταρικού κύκλου, την επιδιόρθωση του DNA, τη γήρανση, και την απόπτωση [5]. Μετάλλαξη ή λειτουργική αδρανοποίηση του p53 είναι μια σχεδόν καθολική χαρακτηριστικό του καρκίνου στον άνθρωπο, που παίζει καθοριστικό ρόλο στην ογκογένεση από το μεταλλαγμένο p53 μπορεί να αποκτήσει νέα ογκογόνο ιδιότητες [6] – [9]. Επιπλέον, σε αντίθεση με πρωτεΐνη ρ53 άγριου τύπου που αποικοδομείται ταχέως, μεταλλαγμένες μορφές έχουν ένα παρατεταμένο χρόνο ημιζωής, τα οποία ευνοούν intranuclear αποθήκευση, καθίσταται ανιχνεύσιμη ανοσοϊστοχημικά [10] – [12]. Η συσσώρευση της πρωτεΐνης ρ53 στην περίπτωση του καρκίνου του στομάχου έχει συνδεθεί με την πρόγνωση και την πρόβλεψη της αγωγής [13], [14]. Ωστόσο, σχετικές ρόλος και ο μηχανισμός της μέχρι τούδε παραμένει αμφιλεγόμενη [15], [16].

πρόσφατα ευρήματα μας ενοχοποιηθεί ότι JWA, επίσης γνωστή ως ARL6ip5, παρόμοιο με ρ53 σε ορισμένες απόψεις, είναι απαραίτητη για την επιβίωση των κυττάρων και αποτελεσματική επιδιόρθωση του DNA μετά την οξειδωτική βλάβη του DNA, καθώς και χημικά επαγόμενη απόπτωση των καρκινικών κυττάρων [17], [18]. Επιπλέον, JWA και ΧΚΧΧ1, μια άλλη πρωτεΐνη επιδιόρθωσης του DNA, μπορεί να είναι υποψήφιος προγνωστικός και προγνωστική βιολογικών δεικτών για τους ασθενείς με καρκίνο του στομάχου [19]. Επιπλέον, SNPs του

JWA

γονιδίου σχετίζεται με αυξημένη προδιάθεση για γαστρικού καρκινώματος σε ένα κινεζικό πληθυσμό [20]. Έτσι, είμαστε πολύ ενδιαφέρει αν JWA θα μπορούσε να λειτουργήσει ως συνεργάτης με p53 για τη βελτίωση της πρόβλεψης δραστικότητα σε καρκίνο του στομάχου.

Εδώ, έχουμε ως στόχο να αποσαφηνιστεί η μεταγραφική σημασία και να εντοπίσει τα πρότυπα έκφρασης του p53 σε τρεις μεγάλες ανεξάρτητες ομάδες των ασθενών με καρκίνο του στομάχου και να εξετάσει την πιθανή προγνωστική και προβλεπτική ρόλο αυτού του δείκτη. Πιο περίεργο, μια υπόθεση θα πρέπει να επικυρωθεί από το αν p53 και JWA θα μπορούσαν να συνδυαστούν ως νέο προγνωστικό με μεγαλύτερη ακρίβεια στην αξιολόγηση της επιβίωσης.

Υλικά και Μέθοδοι

Ασθενείς και δείγματα

Τρεις ανεξάρτητες αναδρομική ομάδες ασθενών μελετήθηκαν. Η εκπαίδευση της ομάδας και δοκιμές ομάδα συλλέχθηκαν σε Ναντόνγκ Αντικαρκινικό Νοσοκομείο, Nantong City, στο ανατολικό τμήμα της επαρχίας Jiangsu και η ομάδα επικύρωσης προσλήφθηκε στο Νοσοκομείο Yixing Λαϊκής, Yixing City, στο νότιο τμήμα της επαρχίας Jiangsu, Κίνα. Οι ιστοί ελήφθησαν από τις αντίστοιχες διαιρέσεις παθολογία. Τα κριτήρια ένταξης ήταν γαστρικού καρκινώματος αντιμετωπίζονται με ριζική γαστρεκτομή με ή χωρίς επικουρική χημειοθεραπεία. Τα κριτήρια αποκλεισμού ήταν ασθενείς με προηγούμενο γαστρικό καρκίνο ή καρκίνο δραστικές μη-γαστρικό. Επίσης, εκείνοι που έλαβαν προ-χειρουργική θεραπεία χημειοθεραπεία ή ακτινοβολία αποκλείστηκαν. Γραπτή συγκατάθεση λήφθηκε από κάθε ασθενή πριν από την απόκτηση ιστού και πριν από τη χειρουργική επέμβαση πραγματοποιήθηκε. Θεσμική έγκριση αποκτήθηκε από την Ηθική Επιτροπή Επανεξέτασης της Nanjing Ιατρικό Πανεπιστήμιο πριν από την εν λόγω μελέτη.

ασθενείς υπό θεραπεία με χειρουργική επέμβαση Μόνος

Η ομάδα εκπαίδευσης περιλαμβάνονται 103 ασθενείς που υποβλήθηκαν μόνο ριζική γαστρεκτομή σε Ναντόνγκ Αντικαρκινικού Νοσοκομείου από την 1

ης Μαΐου 1990 έως 1

ης Ιουνίου 1995. Ωστόσο, 20 δείγματα είχαν παραλειφθεί λόγω της έλλειψης στοιχείων και ένα δείγμα χάθηκε κατά τη διάρκεια της ανάκτησης αντιγόνου ή χωρίς καρκινικά κύτταρα που υπάρχουν στο πυρήνα, έτσι 82 ζεύγη ιστούς των ασθενών ήταν Τέλος αξιολογούνται για έκφραση p53.

η ομάδα δοκιμής αποτελούνταν από όλες τις 640 χειρουργικές περιπτώσεις από την Ναντόνγκ Αντικαρκινικού Νοσοκομείου από την 1

ης Δεκεμβρίου 2000 1

ης Απριλίου 2005 και η ομάδα επικύρωσης περιλαμβάνονται όλα τα 1022 χειρουργική περιπτώσεις Νοσοκομείο Yixing Λαϊκής από την 1

ης Ιανουαρίου 1999 έως 31

ης Δεκεμβρίου 2006. οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με μόνο ή με μετεγχειρητική επικουρική χημειοθεραπεία χειρουργική επέμβαση (για λεπτομέρειες, βλέπε Εικ. S1). Οι κατανομές των δημογραφικών χαρακτηριστικών και οι επιλεγμένες κλινικοπαθολογική μεταβλητές των ασθενών μεταξύ των δύο περιοχών (Nantong και Yixing) έχουν περιγραφεί προηγουμένως [19]. Λόγω της έλλειψης στοιχείων επιβίωσης, μόνο 578 και συμπεριλήφθηκαν 998 από αυτούς τους ασθενείς. Επιπλέον, λόγω της απώλειας πυρήνων ή ανεπαρκή καρκινικών κυττάρων στον ιστό, 485 και 588 πυρήνες όγκου αναλύθηκαν για την έκφραση p53 στις δοκιμές και την επικύρωση ομάδα, αντίστοιχα.

ασθενείς σε θεραπεία με επικουρική χημειοθεραπεία

στην ομάδα εκπαίδευση, κανένας από τους ασθενείς έλαβαν οποιαδήποτε μορφή της επικουρικής θεραπείας. Από τους 485 ασθενείς που χρησιμοποιήθηκαν για την ανάλυση στην κοόρτη δοκιμή, 111 ασθενείς (22,9%) υποβλήθηκαν σε επεξεργασία με επικουρική χημειοθεραπεία μετά θεραπευτική εκτομή. Τα σχήματα που περιλαμβάνονται συνδυασμένη χημειοθεραπεία με φθοριοουρακίλη, λευκοβορίνη, και οξαλιπλατίνη (FLO) (6 περιπτώσεις)? μονοθεραπεία με μιτομυκίνη C (46 περιπτώσεις)? παράγωγα φθοριοουρακίλη (47 περιπτώσεις)? και άλλες θεραπείες (12 περιπτώσεις). Από τους 588 ασθενείς στην ομάδα επικύρωσης, η αγωγή για 223 ασθενείς (37,9%) με μετεγχειρητική χημειοθεραπεία περιλαμβάνονται συνδυασμένη χημειοθεραπεία με FLO (87 περιπτώσεις)? σε συνδυασμό χημειοθεραπείας με φθοριοουρακίλη, λευκοβορίνη, και πλαττνόλη (FLP) (79 περιπτώσεις)? σε συνδυασμό χημειοθεραπείας με φθοριοουρακίλη και πακλιταξέλη (FP) (11 περιπτώσεις)? σε συνδυασμό χημειοθεραπείας με ετοποσίδη, λευκοβορίνη, φθοριοουρακίλη και πλαττνόλη (ELFP) (28 περιπτώσεις)? και άλλες θεραπείες (18cases). Όσον αφορά τους ασθενείς με χειρουργήσιμο καρκίνο του στομάχου με τη χημειοθεραπεία, οι κατανομές των δημογραφικών χαρακτηριστικών και οι επιλεγμένες κλινικοπαθολογική μεταβλητές των ασθενών μεταξύ της ομάδας FLO και η ομάδα FLP ήταν παρόμοια (όλα

P

& gt? 0.05), εκτός από ιστολογικό τύπο (

P

= 0,001, Πίνακας S1). Επιπλέον, 7 επιβεβαίωσε παθολογικά καρκίνο του στομάχου και των αντίστοιχων μη-καρκινικές κατεψυγμένα γαστρικό βλεννογόνο των ιστών από τις πρόσφατες ασθενείς σε Nantong Αντικαρκινικό Νοσοκομείο ελήφθησαν για ανάλυση Western blot.

Η συνολική επιβίωση (OS) ήταν το πρωτεύον τελικό σημείο της η ανάλυση αυτή. χρόνος επιβίωσης επιβεβαιώθηκε από την ημερομηνία της χειρουργικής επέμβασης για την ημερομηνία του θανάτου ή έως την τελευταία παρακολούθηση. Ημερομηνία του θανάτου για κάθε περίπτωση λήφθηκε από τους φακέλους των ασθενών ή των οικογενειών των ασθενών μέσω της παρακολούθησης τηλεφωνικών κλήσεων και την περαιτέρω διπλό επαληθεύεται από τοπικό τμήμα πολιτικών υποθέσεων και το τμήμα δημόσιας ασφάλειας. λήφθηκε λεπτομερείς κλινικοπαθολογική πληροφορίες. κριτήρια Lauren είχαν χρησιμοποιηθεί για την ταξινόμηση των όγκων σε εντερικό τύπο ή διάχυτη τύπου [21] και ανέβασε σύμφωνα με τον όγκο, Κόμβος, Μετάσταση (TNM) κατευθυντήριες γραμμές [22].

Κατασκευή ιστών μικροσυστοιχιών (TMA) και ανοσοϊστοχημεία

παραφίνη-ενσωματωμένες αρχειακό υλικό ιστού των όγκων και των γύρω φυσιολογικό γαστρικό ιστό χρησιμοποιήθηκε για την κατασκευή TMA. TMAs παρασκευάστηκαν όπως προηγουμένως δημοσιευθεί [19]. Εν συντομία, εις διπλούν πυρήνες 1,0 χιλιοστά διάμετρος του ιστού από κάθε δείγμα αποκόπηκαν από παραφίνη μπλοκ του όγκου και της αντίστοιχης μη καρκινικών ιστών στην ομάδα κατάρτισης ή από τους πυρήνες των πρωτογενών βιοψιών όγκου σε ομάδες δοκιμές και την επικύρωση. Ως έλεγχος ιστού, τα βιοψίες των κανονικών ιστών γαστρικού επιθηλίου εισήχθησαν στις τέσσερις γωνίες και στο κέντρο κάθε slide.

Ένα πρότυπο πρωτόκολλο χρησιμοποιήθηκε για την ανοσοχρώση του TMAs. Η λεπτομερής διαδικασία που περιγράφηκε προηγουμένως [19]. IHC πραγματοποιήθηκε με τη χρήση μονοκλωνικού αντισώματος DO7 (1:80? Dako, Carpinteria, CA), το οποίο ανιχνεύει το άγριου τύπου και μεταλλαγμένες μορφές του ρ53-πρωτεΐνη, μαζί με κιτ σούπερ HRP Elivision ™ (Maixin-Bio, Fujian, Κίνα) , εφαρμόζοντας διάφορες μεθόδους ανίχνευσης και ανάκτησης αντιγόνου. Η παράλειψη του πρωτογενούς αντισώματος χρησίμευσε ως αρνητικός έλεγχος. Οι βαθμολογίες χρώση των ελέγχων ιστού σε κάθε διαφάνεια microarray προ-αξιολογήθηκαν ως ποιοτικό έλεγχο του ανοσοχρώση.

Αξιολόγηση της ανοσοϊστοχημείας

Κατά την πρώτη, η χρώση του p53 στον ιστό βαθμολογήθηκαν ανεξαρτήτως από δύο παθολόγους τύφλωσε με τα κλινικά δεδομένα, με την εφαρμογή ενός ημι-ποσοτική βαθμολογία ανοσολογική αντίδραση (IRS) στην ομάδα κατάρτισης. Τα κριτήρια βαθμολόγησης για την IRS έχουν αναφερθεί αλλού [23]. Η ένταση της ανοσοχρώσης δείχθηκε στο Σχ. S2. Η συμφωνία για τη βαθμολογία χρώση IRS των p53 μεταξύ των δύο παθολόγους ήταν 74 (90%) σε 82 όγκους του σετ εκπαίδευσης? και οι λίγες διαφορές επιλύθηκαν με συναίνεση χρησιμοποιώντας ένα multihead μικροσκόπιο. Η μεταβλητότητα σε χρώση p53 ήταν 4 (5%) στις διπλούν πυρήνες 82 όγκων. Οι περιπτώσεις αυτές βάφτηκαν με ολόκληρο το slide IHC και περαιτέρω σημείωσε.

Η βέλτιστη τιμή αποκοπής του IRS λαμβάνεται με χαρακτηριστική ανάλυση δέκτη-χειριστή (ROC), και η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) σε διαφορετικές τιμές αποκοπής της ρ53 IRS για 1, 3 και 5 έτη συνολικό χρόνο επιβίωσης υπολογίστηκε. Η βέλτιστη τιμή των σημείων αποκοπής του p53 IRS στη Ναντόνγκ συνοικία ομάδα (συνδυασμένη ομάδα κατάρτισης και ομάδα δοκιμών) ήταν 4 οφείλεται στην προβλεπτική αξία αυτού του σημείου αποκοπής για το θάνατο ήταν το καλύτερο (Εικ. S3). Υπό αυτές τις συνθήκες, τα δείγματα με την IRS 0-4 και 5-12 IRS ταξινομήθηκε ως χαμηλή και υψηλή έκφραση του p53 σε όγκους, αντίστοιχα. Μετά τη θέσπιση των κριτηρίων αξιολόγησης ανοσοϊστοχημική στη συνοικία ομάδα Nantong, η έκφραση της p53 στο Yixing συνοικία ομάδα (επικύρωση ομάδα) βαθμολογήθηκε από τους ίδιους τους παθολόγους με τον ίδιο ακριβώς διαδικασία.

Δυτική Blotting

κηλίδωση Western διεξήχθη όπως περιγράφηκε προηγουμένως [19]. Μονοκλωνικό αντίσωμα ποντικού αντι-ρ53 (1:1000? Dako, Carpinteria, CA), και μονοκλωνικό αντίσωμα ποντικού αντι-β-ακτίνης (1:2000? Beyotime Biotechnology, Nantong, Κίνα) χρησιμοποιήθηκαν για το πρωτογενές αντίσωμα. Ανοσοαντιδραστικές ζώνες ανιχνεύθηκαν με κιτ ανίχνευσης στυπώματος Phototope-HRP Western (Cell Signaling Technology Inc, Beverly, ΜΑ, USA). Για πυκνομετρική ανάλυση, η πρωτεΐνη ρ53 ζώνες στα στυπώματα μετρήθηκαν με λογισμικό J εικόνας (έκδοση 1.44, Wayne Rasband, National Institutes of Health, USA), μετά από κανονικοποίηση προς το αντίστοιχο επίπεδο β-ακτίνης.

Στατιστική Ανάλυση

Η συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης p53 και κλινικοπαθολογική παραμέτρους εκτιμήθηκε με την ακριβή δοκιμή του Fisher. Η διαφορική έκφραση του p53 σε πρωτοπαθείς όγκους και τα αντίστοιχα μη όγκοι τους αξιολογήθηκαν με τη δοκιμασία Wilcoxon (ομαδοποιημένα) και συσχέτιση Spearman rank-order (πρώτες βαθμολογίες). Η συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης της p53 και JWA ιδρύθηκε από τον Spearman rank συσχέτισης τάξης (πρώτες βαθμολογίες) και ακριβής δοκιμασία Fisher (ομαδοποιημένα). Πιθανότητα διαφορές στο OS ως συνάρτηση του χρόνου διαπιστώθηκε με τη χρήση της μεθόδου Kaplan-Meier, με ένα τεστ log-rank για σημασία. Μονοπαραγοντική ή πολυπαραγοντική ανάλυση παλινδρόμησης Cox εκτελέστηκε για την εκτίμηση των αργό αναλογίες κινδύνου (HR), ρυθμίζεται ώρες και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% τους (ΠΙ), με προσαρμογή για πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες. Στη συνέχεια αναλύσαμε την προγνωστική αξία των παραμέτρων με τη χρήση του χρόνου που εξαρτώνται από την ανάλυση της καμπύλης ROC για λογοκρίνονται δεδομένων και υπολογίζεται AUC των καμπυλών ROC. Αξιολογήσαμε τις επιδόσεις των διαφόρων βαθμολογιών από τη γραφική παράσταση (t, AUC [t]) για διαφορετικές τιμές του χρόνου παρακολούθησης (t). Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με το λογισμικό του Συστήματος Στατιστικής Ανάλυσης (έκδοση 9.1.3? SAS Institute, Cary, NC), STATA στατιστικού λογισμικού (έκδοση 10.1? StataCorp, College Station, TX), και το λογισμικό R (έκδοση 2.10.1? Ο R Ίδρυμα για στατιστικούς υπολογισμούς). Μια τιμή ρ & lt? .05 Θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική

Αποτελέσματα

αυξημένη έκφραση p53 σε γαστρικό καρκίνο Versus παρακείμενους ιστούς Κανονική

Επτά ζεύγη του ανθρώπινου γαστρικού δείγματα καρκίνου. , συμπεριλαμβανομένης της πρωτογενούς γαστρικού καρκινικούς ιστούς και συμφωνημένα φυσιολογικό γαστρικό βλεννογόνο επιλέχθηκαν να δοκιμαστεί η έκφραση πρωτεΐνης ρ53 με στύπωμα Western. Αυξημένα έκφραση του p53 εμφανίστηκαν σε 6 από 7 γαστρικών όγκων σε σύγκριση με το αντίστοιχο φυσιολογικό γαστρικό βλεννογόνο (Εικ. 1Α). Ανοσοϊστοχημική χρώση των γαστρικών μικροσυστοιχιών ιστού (TMA) χρησιμοποιήθηκε για να επιβεβαιωθεί περαιτέρω έκφραση ρ53 σε 82 ασθενείς με καρκίνο του στομάχου στην κοόρτη εκπαίδευσης. Δείχθηκε ότι η χρώση ρ53 εντοπίζεται κυρίως στον πυρήνα (Εικ. 1Β). Η κατανομή των διαφορών του IRS για έκφραση ρ53 σε όγκους και συμφωνημένα μη όγκων φαίνεται στο Σχ. 1C. Επιπλέον, η έκφραση της ρ53 ήταν σημαντικά αυξημένη σε 65 από 82 (79,2%) των γαστρικών καρκίνων σε σύγκριση με τα συμφωνημένα φυσιολογικό γαστρικό ιστούς (

P

& lt? 0.001, Wilcoxon τεστ? Εικ. 1 C). Σε όλες τις τρεις ανεξάρτητες ομάδες των ασθενών που έλαβαν μόνο με χειρουργική επέμβαση μόνο, η έκφραση του p53 σχετίστηκε αρνητικά με JWA στους καρκινικούς ιστούς (

P

& lt? 0,001 για όλες τις συσχετίσεις, Πίνακας 1).

(Α) τα επίπεδα πρωτεΐνης ρ53 σε 7 καρκινικούς ιστούς και αντιστοιχισμένο μη-καρκινικές φυσιολογικούς ιστούς των ασθενών με καρκίνο του στομάχου αναλύθηκαν με κηλίδωση Western. Το επίπεδο της κάθε πρωτεΐνης ομαλοποιήθηκε έναντι β-ακτίνης, και τα επίπεδα πρωτεΐνης σε καρκινικούς ιστούς υποδεικνύεται ως ποσοστό ζεύγη μη καρκινικές φυσιολογικούς ιστούς. Σημείωση: Ν, μη καρκινικά φυσιολογικό ιστό? Τ, όγκου των ιστών. (Β) Εκπρόσωπος ανοσοϊστοχημική χρώση για p53 σε TMA. Τ, γαστρικό καρκινικό ιστό? Ν, ζεύγη μη καρκινικά γαστρικό ιστό. Top πίνακα: κλίμακα bar, 250 μm? κάτω πίνακα: κλίμακα bar, 50 μm. (Γ) Η κατανομή της διαφοράς της χρώσης p53 (Δ IRS = IRS T-IRS Ν).

P τιμές

υπολογίστηκαν με τη δοκιμασία Wilcoxon. IRS, το σκορ ανοσολογική αντίδραση.

Η

Συσχέτιση μεταξύ p53 Έκφρασης και κλινικοπαθολογοανατομικές Χαρακτηριστικά σε ασθενείς υπό θεραπεία με χειρουργική επέμβαση Μόνος

Σε όλες τις τρεις ομάδες, που κατέθεσε ότι η έκφραση p53 σε καρκινικούς ιστούς ήταν συσχετίστηκε σημαντικά με λεμφαδένα μετάσταση (Ν-κατηγορία). Αυξημένη έκφραση του p53 ήταν στενά συνδεδεμένη με το ανώτερο στάδιο TNM στην κατάρτιση και ομάδες ελέγχου, αλλά χωρίς σημασία για την ομάδα επικύρωσης. Επιπλέον, αυξημένη έκφραση του ρ53 κυρίως σχετίζονται με άλλα κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά, όπως το βάθος της εισβολής (Τ-κατηγορία), μακρινή μετάσταση (Μ-κατηγορία), διάμετρος όγκου και ιστολογικού τύπου στις αντίστοιχες κοόρτη. Είναι ενδιαφέρον ότι, σε όλους τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με χειρουργική επέμβαση και μόνο (n = 817), βρήκαμε περισσότεροι ασθενείς εντερικού τύπου έδειξαν χαμηλές, ενώ περισσότεροι ασθενείς διάχυτη τύπου έδειξε υψηλή έκφραση p53 (

P

& lt? .001, Τα δεδομένα δεν εμφανίζονται ). Έκφραση του p53 δεν είχε καμία σχέση με την ηλικία και το φύλο (Πίνακας 1).

Συσχέτιση της ρ53 έκφρασης και OS σε ασθενείς υπό θεραπεία με χειρουργική επέμβαση Μόνος

Στην ομάδα εκπαίδευσης, 82 δείγματα πρωτογενούς όγκου κατάλληλο για ανάλυση έδειξε μια στατιστικά σημαντική αρνητική συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης p53 και τη συνολική επιβίωση 5 ετών χρησιμοποιώντας καμπύλες επιβίωσης Kaplan-Meier (

P

& lt? .001). Αυτά τα ευρήματα επικυρώθηκαν σε δύο ανεξάρτητα και μεγαλύτερες ομάδες ασθενών με γαστρικό καρκίνο ελάχιστος χρόνος πέντε ετών ιατρικής παρακολούθησης (n = 374 και η = 365, αντίστοιχα) (Σχ. 2Α-C). Άλλες σημαντικές αρνητικές προγνωστικοί παράγοντες για την επιβίωση από την μονοπαραγοντική ανάλυση στις τρεις ανεξάρτητες ομάδες ήταν λεμφαδένες μετάσταση στους λεμφαδένες (Ν-κατηγορία,

P

& lt? .01 Για όλους, Πίνακας S2) και το στάδιο των κλινικών ΤΝΜ (

P

≤.001 για όλους, Πίνακας S2).

(Α-Γ) Kaplan-Meier καμπύλες που απεικονίζουν τη συνολική επιβίωση, σύμφωνα με πρότυπο έκφρασης του p53. καμπύλες (D-F) κατά Kaplan-Meier που απεικονίζει τη συνολική επιβίωση, σύμφωνα με το πρότυπο έκφρασης του p53 /JWA.

P τιμές

υπολογίστηκαν με τη δοκιμασία log-rank.

Η

Η πολυπαραγοντική ανάλυση παλινδρόμησης Cox έδειξε ότι η χαμηλή έκφραση p53 ήταν ένας ανεξάρτητος θετικό προγνωστικό παράγοντα για καρκίνο του στομάχου και στις τρεις ομάδες (

P

& lt? .001 για όλους, Πίνακας 2). Για την περαιτέρω αξιολόγηση της προγνωστικής αξίας της έκφρασης p53, πραγματοποιήσαμε μια εξαρτώμενη από το χρόνο ανάλυση ROC για τις λογοκρίνονται δεδομένων, η οποία έδειξε ότι ο συνδυασμός της βαθμολογίας κλινικής κινδύνου (στάδιο TNM, ιστολογικό τύπο και διάμετρο όγκου) και p53 συνεισφέρει πολύ περισσότερο από τις κλινικές παραμέτρους και μόνο τόσο στην κατάρτιση και ομάδες δοκιμών (Εικ. 3). Για παράδειγμα, στην ομάδα δοκιμής, η AUC κατά το έτος 5 ήταν 0,707 (95% CI = 0,653 – 0,761) για βαθμολογία κλινικού κινδύνου, ενώ αυξήθηκε σημαντικά σε 0,856 (95% CI = 0,818 – 0,894), όταν συνδυάζεται με κίνδυνο p53 σκορ. Ωστόσο, η επίδραση αυτή δεν ήταν σημαντική στην ομάδα επικύρωσης οφείλεται στο σχετικά υψηλότερο AUC (περίπου 0.8) των κλινικών προγνωστικούς παράγοντες (Εικ. S4).

(Α) Ο χρόνος που εξαρτώνται από ROC αναλύει στην ομάδα κατάρτισης. (Β) Ο χρόνος που εξαρτώνται από ROC αναλύει στην ομάδα δοκιμών. AUC = περιοχή κάτω από την καμπύλη.

Η

Συσχέτιση μεταξύ p53 Έκφραση και OS σε ασθενείς με επικουρική χημειοθεραπεία

Σε ομάδες δοκιμές και την επικύρωση, OS αναλύθηκε μεταξύ των ασθενών που έλαβαν επικουρική χημειοθεραπεία σε σχέση με εκείνους που δεν το έκανε. Τα δεδομένα έδειξαν καμία διαφορά στο OS μεταξύ χειρουργική επέμβαση μόνη ομάδα και οποιαδήποτε αγωγή της μετεγχειρητικής συμπληρωματικής χημειοθεραπείας (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται), εκτός από την ομάδα που έλαβε φθοροουρακίλη λευκοβορίνη-οξαλιπλατίνη (FLO) (n = 87, δοκιμασία log-rank,

P

= 0,032, σχ. 4). Μια πολυπαραγοντική ανάλυση παλινδρόμησης κατά Cox, συμπεριλαμβανομένων έξι μεταβλητές (ηλικία, φύλο, το στάδιο TNM, ιστολογικών τύπων, διάμετρος όγκου και χημειοθεραπεία) διεξήχθη για να δείξει το όφελος από τη χημειοθεραπεία σε OS. Υπήρξε μια στατιστικά σημαντικό όφελος για εκείνους που έλαβαν χημειοθεραπεία FLO μετά από τη λειτουργία πάνω από την ομάδα της μονοθεραπείας χειρουργική (HR = 0,55? 95% CI = 0,37 – 0,82, τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Αξίζει να σημειωθεί ότι, αυτή η επίδραση βρέθηκε μόνο σε ασθενείς με υψηλή έκφραση p53 όπου επικουρική FLO προφανώς αυξημένη OS σε σύγκριση μόνο με χειρουργική επέμβαση (HR = 0,56? 95% CI = 0,35 – 0,89, Πίνακας S3? Δοκιμασία log-rank,

P

= 0.014, Σχ. 4).

P τιμές

υπολογίστηκαν με τη δοκιμασία log-rank. Σημείωση: S, χειρουργική επέμβαση και μόνο? FLO, φθοριοουρακίλη-λευκοβορίνης-οξαλιπλατίνη.

Η

Αναλύσαμε επίσης τη σημασία του άλλου με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία, φθοριοουρακίλη-λευκοβορίνη-πλαττνόλη (FLP) αγωγή (n = 79) σε χειρουργήσιμο καρκίνο του στομάχου. Τα αποτελέσματα δεν παρουσιάζουν σημαντική διαφορά επιβίωσης (δοκιμασία log-rank,

P

= 0.134, Σχ. S5), ενώ οι ασθενείς με χαμηλή έκφραση p53 λαμβάνει FLP σχήμα εμφανίζεται ακόμη χειρότερη επιβίωση σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν χειρουργική επέμβαση μόνο (

P

= 0.003, Σχ. S5). Επιπλέον, οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία FLP με υψηλή έκφραση p53 δεν είχε καμία σημαντική διαφορά επιβίωσης σε σύγκριση με αυτές που μόνο με χειρουργική επέμβαση (

P

= 0.648, Σχ. S5). Περαιτέρω πολυπαραγοντική ανάλυση διευκρινιστεί ότι παρατηρήθηκε υψηλότερο κίνδυνο για τη θνησιμότητα σε ασθενείς με χαμηλή έκφραση p53 λαμβάνει FLP μεταχείριση σε σχέση με τη χειρουργική επέμβαση μόνο (HR = 1,91, 95% CI = 1,08 – 3,36, Πίνακας S4).

συνεργιστική δράση του p53 με JWA Έκφραση σε OS σε ασθενείς υπό θεραπεία με χειρουργική επέμβαση μόνο ή επικουρική χημειοθεραπεία

Οι ασθενείς με χειρουργική επέμβαση και μόνο περαιτέρω κατηγοριοποιήθηκαν σε τρεις διακριτές ομάδες με βάση την χρώση για p53 και JWA: p53 υψηλό με JWA χαμηλή, p53 χαμηλή, με JWA υψηλό και τόσο υψηλά ή και τα δύο σε χαμηλά επίπεδα. Φάνηκε ότι οι ασθενείς με p53 χαμηλή και υψηλή JWA είχαν καλύτερη έκβαση της επιβίωσης σε αυτές τις τρεις ομάδες (

P

& lt? 0.001, δοκιμασία log-rank? Σχ. 2D-F). Η ανάλυση παλινδρόμησης Cox πολυμεταβλητής κατέδειξε ότι η συνδυασμένη έκφραση των χαμηλής και υψηλής p53 JWA ήταν ανεξάρτητη θετικό προγνωστικό παράγοντα για καρκίνο του στομάχου σε όλες τις τρεις ομάδες (

P

& lt? 0.001 για όλους, Πίνακας 2). Για την περαιτέρω αξιολόγηση της προγνωστικής αξίας των p53 συν έκφρασης JWA, πραγματοποιήσαμε μια άλλη φορά που εξαρτώνται από την ανάλυση ROC, η οποία έδειξε ότι ο συνδυασμός του κλινικού κινδύνου σκοράρει και p53 καθώς JWA συνέβαλε περισσότερο από τη συνεργασία της βαθμολογίας κλινικού κινδύνου με μόνο p53 και στις δύο κατάρτισης και ομάδες δοκιμών (Εικ. 3). Για παράδειγμα, στην ομάδα κατάρτισης, η AUC κατά το έτος 5 ήταν 0,568 (95% CI = 0,400 – 0,737) για βαθμολογία κλινικού κινδύνου συν βαθμολόγηση κινδύνου p53, ενώ αυξήθηκε σημαντικά σε 0,865 (95% CI = 0,786 – 0,944), όταν χρησιμοποιήθηκε ο συνδυασμός της βαθμολογίας κλινικής κινδύνου με p53 συν σκορ κινδύνου JWA. Ωστόσο, το αποτέλεσμα αυτό και πάλι δεν ήταν εμφανής στην ομάδα επικύρωσης οφείλεται στο λόγο που αναφέρεται παραπάνω (Εικ. S4).

Με βάση την συμβολή του επιπέδου έκφρασης p53 στην έκβαση της χημειοθεραπείας, εμείς στρωματοποιημένη τέτοιους ασθενείς σε συντονισμό με JWA ως εξής: ομάδα θεραπείας FLO με υψηλή έκφραση p53 χωρίστηκε σε p53 υψηλή με JWA χαμηλή και p53 υψηλή με JWA υψηλή? και FLP ομάδα θεραπείας με χαμηλή έκφραση p53 επίσης κατατάσσονται σε p53 χαμηλή, με JWA χαμηλά και p53 χαμηλή, με JWA υψηλή. OS ήταν επαναξιολογούνται μεταξύ αυτών των υποομάδων. Ωστόσο, δεν υπάρχει εμφανής διαφορά επιβίωσης παρουσιάστηκε σε συνεργικά μοτίβο με JWA (Εικ. S6).

Συζήτηση

γαστρικός καρκίνος είναι μια ετερογενής νόσος, όπου το αποτέλεσμα διαφέρει ακόμη και σε ασθενείς με παρόμοιες κλινικές και παθολογικές χαρακτηριστικά. Ακόμη και με την επέμβαση στα αρχικά στάδια, η πρόγνωση μπορεί να είναι μελαγχολική, και επικουρική χημειοθεραπεία είναι αποτελεσματική μόνο σε υποομάδες ασθενών. Τα νέα μοριακών δεικτών που απαιτούνται, όπως τα παραδοσιακά συστήματα στάσης για καρκίνο του στομάχου είναι ανεπαρκείς για την πρόβλεψη των αποτελεσμάτων [24]. Σε αυτή τη μελέτη, καταγράψαμε και απέδειξαν ότι η υψηλή έκφραση του p53 συσχετίστηκε σημαντικά με δυσμενείς κλινικοπαθολογική παραμέτρους και μειωμένη συνολική επιβίωση των ασθενών. Επιπλέον, οι ασθενείς με υψηλή έκφραση p53 στους όγκους αποκτήσει αξιοσημείωτη όφελος επιβίωσης από ανοσοενισχυτικό πρώτης γραμμής με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία (FLO ή FLP). Η συνέργεια μεταξύ των p53 και JWA στην πρόβλεψη έκβαση των ασθενών αποδείχθηκε, ενώ δεν παρατηρήθηκε καμία προφανή αυξημένη προγνωστική αξία όσον αφορά τη χημειοθεραπεία.

Στην παρούσα μελέτη, βρήκαμε προφανώς αυξημένη έκφραση της πρωτεΐνης p53 σε γαστρικό καρκινικούς ιστούς έναντι συμφωνημένα κανονική βλεννογόνου, γεγονός που υποδηλώνει μια δυνητικά σημαντική ιδιότητα του p53 σε γαστρική καρκινογένεση. Σύμφωνα με πληροφορίες, ο

p53

γονίδιο είναι μεταλλαγμένο σε σχεδόν 50% όλων των ανθρώπινων όγκων συμπεριλαμβανομένων γαστρικού καρκίνου [25] και της μεταλλαγμένης πρωτεΐνης παραμένει εντός των κυττάρων για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα, επιτρέποντας την ανίχνευση με ανοσοϊστοχημεία [26], [27 ]. Ως εκ τούτου, είναι γενικά αποδεκτό ότι η θετική χρώση αντιπροσωπεύει κυρίως τις μεταλλαγμένες μορφές της ρ53, ενώ πρωτεΐνη ρ53 άγριου τύπου αποικοδομείται ταχύτερα και εμφανίζεται αδύναμος ή αρνητική χρώση [10], [26]. Τα δεδομένα μας ήταν σύμφωνα με τις μελέτες από άλλους ερευνητές, η οποία αποκάλυψε ότι η θετική έκφραση p53 συνδέθηκε με δυσμενή κλινικοπαθολογική χαρακτηριστικά και κακή πρόγνωση των ασθενών με γαστρικό καρκίνο που έχουν υποβληθεί σε θεραπευτική γαστρεκτομή [28] – [30]. Αξίζει να σημειωθεί ότι υπάρχουν ορισμένες διαφορές στην κλινικοπαθολογική χαρακτηριστικά μεταξύ Ναντόνγκ και Yixing ομάδες. Από Nantong Νοσοκομείο καρκίνος είναι ένας καρκίνος ειδικό νοσοκομείο, ενώ Νοσοκομείο Yixing Λαϊκής είναι μια ολοκληρωμένη μία, οι ασθενείς στην πρώην συχνά σε πιο προχωρημένο στάδιο σε σύγκριση με το τελευταίο. Κατά συνέπεια, οι ασθενείς σε Nantong ομάδα έδειξε χειρότερα κλινικοπαθολογική χαρακτηριστικά. Επιπλέον, ρ53 και έκφραση JWA ανιχνεύθηκαν μόνο σε ιστούς εδώ, αλλά όχι στο αίμα ή στον ορό των ασθενών με καρκίνο του στομάχου, λόγω δεν εκκρίνονται πρωτεΐνες. Είναι ενδιαφέρον ότι, μια προηγούμενη μελέτη έδειξε μια ισχυρή συσχέτιση μεταξύ αυτο-αντισωμάτων υψηλής ρ53 στον ορό των ασθενών αδενοκαρκίνωμα στομάχου και κακή πρόγνωση, λεμφαδένα μετάσταση και χαμηλή διαφοροποίηση [31]. Επιπλέον, αποδείχθηκε ότι η έκφραση της ρ53 σε γαστρικό καρκινικούς ιστούς συσχετίζονται με τα αντισώματα του ορού p53 [32]. Δεν είχαμε ορούς που συλλέχθηκαν για μια παρόμοια ανάλυση, αλλά αυτό θα ήταν πολύ ενδιαφέρον, καθώς μια εξέταση αίματος είναι απλούστερη και ίσως περισσότερο να αναπαραχθούν από immonohistochemistry. Όσο για JWA, μια δοκιμή ορός εξακολουθεί να εκκρεμεί και πρέπει να αποδειχθεί στο μέλλον.

Μια συναρπαστική και σημαντική ερώτηση προσέλκυση μας πιο είναι ο λόγος που θα μπορούσε υψηλή έκφραση του p53 παίζουν ακριβώς απέναντι από ρόλους σε προγνωστικά και προγνωστική ισχύ. Αυτό το φαινόμενο θα μπορούσε να αποδοθεί σε διάφορες μορφές της ρ53 και ξεχωριστές ιδιότητες τους στη βιολογία του καρκίνου και αντίσταση θεραπεία. Είναι ευρέως γνωστό μεταλλαγμένες πρωτεΐνες ρ53 είναι εντόνως εκφρασμένα σε πολλούς καρκίνους και συμβάλλουν στην κακοήθη μετασχηματισμό, τον πολλαπλασιασμό και τη μετάσταση εν μέρει από την αναστολή της ρ53 άγριου τύπου, καθώς και άλλα μέλη της οικογένειας p53 [6], [33]. Mouse μοντέλα έδρανο knock-in μεταλλάξεις ρ53 έδειξε ότι οι μεταλλαγμένες πρωτεΐνες ρ53 μπορεί να οδηγήσει σχηματισμό όγκου, εισβολή και μετάσταση μέσω κυρίαρχη αρνητική αναστολή του άγριου τύπου ρ53, μαζί με την αύξηση του κύκλου λειτουργίας ή «neomorphic δραστηριότητες που μπορούν να αναστείλουν ή να ενεργοποιήσετε τη λειτουργία άλλων πρωτεϊνών [34], [35]. Ομοίως στη μελέτη μας, η υψηλή έκφραση p53 σε γαστρικών όγκων συσχετίζεται με μετάσταση λεμφαδένα, υψηλότερο στάδιο TNM και άλλες δυσμενείς κλινικοπαθολογική χαρακτηριστικά, οδηγώντας σε μια πιο επιθετική φαινότυπο με χειρότερη πρόγνωση όταν χωρίς θεραπεία. Σε αντίθεση, η θετική προγνωστική επίδραση της υψηλής έκφρασης p53 στην επιβίωση και στις δύο πλατίνα θεραπεία ασθενείς μπορεί να υποδηλώνει διπλό ρόλο της ρ53 σε χημειο-αντίσταση. Επί του παρόντος, ένα σημαντικό εμπόδιο στη χημειοθεραπεία πλατίνα είναι η επισκευή του λευκόχρυσου-κατεστραμμένο DNA που οδηγεί σε αυξημένη αντίσταση, μειωμένη απόπτωση, και τελικά αποτυχία της θεραπείας. Άγριου-τύπου ρ53 μπορεί να παίζει μερικώς έναν τέτοιο ρόλο κατά τη διάρκεια αυτής της διαδικασίας μέσω διακοπή του κυτταρικού κύκλου και μετά από επισκευή των ζημιών που προκαλούνται από χημικούς παράγοντες [36] – [39]. Αντίθετα, οι μεταλλαγμένες πρωτεΐνες p53 δεν είναι σε θέση να λειτουργήσουν στο DNA αποκατάστασης των ζημιών όπως άγριου τύπου ομόλογό τους, όπου οι ασθενείς γίνονται πιο ευαίσθητα στις χημικές ουσίες [36], [40], [41]. Ωστόσο, η λεπτομερής μηχανισμός μεταλλαγμένο p53 στη θεραπεία πλατίνα πρέπει να διερευνηθεί περαιτέρω. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι οι ασθενείς έλαβαν περισσότερο όφελος επιβίωσης από FLO παρά από FLP, η οποία μπορεί να οφείλεται εν μέρει σε αυτό το FLO μειώνει την τοξικότητα σε σύγκριση με την FLP όπως σημειώθηκε πριν [19].

JWA είναι μια τυπική αντίδραση στο στρες γονίδιο καθώς και ένα καταστολέα όγκου [18], [42]. In vitro και in vivo μελέτες επιβεβαίωσαν ότι η απώλεια του JWA κατέστειλε την διαφοροποίηση των κυττάρων και την αυξημένη μετανάστευση των κυττάρων και τη μετάσταση [42] – [44]. τελευταία αποτελέσματα μας εκδηλώνεται χαμηλή έκφραση JWA στο γαστρικών όγκων συσχετίζεται με δυσμενείς κλινικοπαθολογική δεικτών, αλλά καλύτερο αποτέλεσμα χημειοθεραπεία [19]. Στην παρούσα μελέτη, διαπιστώσαμε ότι JWA βελτίωσε την προγνωστική αξία της ρ53, υποδηλώνοντας ότι η απώλεια του JWA σε συνδυασμό με μετάλλαξη ρ53 μπορεί να αυξήσει την επιθετικότητα του όγκου και της μετάστασης, η οποία πιθανώς επειδή JWA είναι επίσης μέλος της οδού επιδιόρθωσης DNA και πιθανώς παίζουν αμοιβαία ρόλο σε γαστρικό καρκινογένεση. Περιέργως, ακόμη και αν οι δύο δείκτες χωριστά προδικάζουν την θεραπεία πλατίνα, ο συνδυασμός δεν βελτίωσε την προγνωστική αξία, αλλά το αποτέλεσμα αυτό παρεμποδίζεται από μικρή ομάδα ασθενών στις υποομάδες. Ένας μεγαλύτερος αριθμός των ασθενών που έλαβαν με βάση την πλατίνα χημειοθεραπευτικά σχήματα θα πρέπει να συμπεριληφθούν στο μέλλον μελέτη μας για την περαιτέρω επικύρωση των αποτελεσμάτων μας. Επιπλέον, καμία άμεση ρυθμιστική δράση επιδείχθηκε μεταξύ ρ53 και JWA (τα δεδομένα δεν φαίνονται), ίσως δρουν σε διαφορετικές οδούς επιδιόρθωσης [17], [18], [45] – υπάρχει [48] και έμμεση σχέση μεταξύ τους κάτω από ορισμένες καταστάσεις. Επιπλέον, ρ53 και JWA μπορεί συνεργικά ρυθμίζουν τα ίδια μόρια ή πορείες σήμα το οποίο πρέπει να διευκρινιστεί σε περαιτέρω μελέτες.

Συνοψίζοντας, αποκάλυψε μια συνδυασμένη αξία των καρκινικών ρ53 με JWA ως αποτελεσματική προγνωστικοί παράγοντες για πρώτη φορά , για το καλύτερο της γνώσης μας. Αν και είναι ακόμη να αποδειχθεί μια οριστική συν-δράση αυτών των δύο πρωτεϊνών, μπορεί να προβλέψει τις πιθανές προγνωστικούς παράγοντες για την επικουρική χημειοθεραπεία με σχήμα με βάση την πλατίνα.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1. διάγραμμα

Consort για τη μελέτη των μικροσυστοιχιών ιστού

doi:. 10.1371 /journal.pone.0052348.s001

(ΔΕΘ)

Εικόνα S2.

Αντιπροσωπευτικές εικόνες χρώσης ανοσοϊστοχημικής ρ53 στον ανθρώπινο γαστρικό καρκίνο. Α, αρνητική χρώση? Β, αδύναμη θετική χρώση? C, μέτρια θετική χρώση? D, ισχυρή θετική χρώση (Α-Δ: κλίμακα bar, 25 μm)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0052348.s002

(ΔΕΘ)

Εικόνα S3.