Αφηρημένο

Κανονική ανθρώπινα κύτταρα απαιτούν μια σειρά από γενετικές αλλαγές για να υποβληθεί σε κακοήθη εξαλλαγή. Απευθείας αλληλούχιση των ανθρώπινων όγκων έχει εντοπίσει εκατοντάδες μεταλλάξεις σε όγκους, αλλά πολλές από αυτές πιστεύεται ότι είναι περιττή και ένα αποτέλεσμα, όχι μια αιτία, ο όγκος. Ο ακριβής αριθμός των μεταλλάξεων για το μετασχηματισμό ενός φυσιολογικού ανθρώπινου κυττάρου σε ένα κύτταρο όγκου είναι άγνωστη. Εδώ δείχνουν ότι η ανδρική γοναδικών όγκων γεννητικών κυττάρων, η πιο κοινή μορφή καρκίνους των όρχεων, συμβαίνουν μετά από τέσσερις μεταλλάξεις. Συνάγω αυτό κατασκευάζοντας ένα μαθηματικό μοντέλο βασίζεται στην υπόθεση πολυ-hit και να συγκρίνεται με τα δεδομένα επίπτωσης ηλικία. Αυτό το αποτέλεσμα είναι σύμφωνο με το multi-hit υπόθεση, και υποδηλώνει ότι αυτοί οι καρκίνοι είναι γενετικά ή επιγενετικώς προκαθορισμένο κατά τη γέννηση ή την παιδική ηλικία

Παράθεση:. Brody JP (2011) Ηλικία-ειδική επίπτωση στοιχεία δείχνουν τέσσερις μεταλλάξεις είναι που απαιτούνται για τα Ανθρώπινα καρκίνους των όρχεων. PLoS ONE 6 (10): e25978. doi: 10.1371 /journal.pone.0025978

Συντάκτης: Amanda Ewart Toland, Πολιτειακό Πανεπιστήμιο του Οχάιο Medical Center, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 11 Ιούνη 2011? Αποδεκτές: 14, Σεπ, 2011? Δημοσιεύθηκε: 6η Οκτωβρίου, 2011

Copyright: © 2011 James P. Brody. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η έρευνα υποστηρίχθηκε από το Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

οι όγκοι προέρχονται από ένα μόνο κύτταρο μετά το κύτταρο συσσωρεύεται μια σειρά μεταλλάξεων [1] – [6], σύμφωνα με το μοντέλο πολλαπλών χτύπημα του καρκίνου [2], [3]. Αυτές οι μεταλλάξεις μπορούν να περιλαμβάνουν πολλούς διαφορετικούς τύπους αλλοιώσεων στο DNA, συμπεριλαμβανομένων μεθυλίωση, απλές αντικαταστάσεις βάσεων, και οι επαναλήψεις ή διαγραφές των χρωμοσωμάτων. Ο ακριβής αριθμός των μεταλλάξεων που απαιτούνται για το μετασχηματισμό ενός φυσιολογικού ανθρώπινου κυττάρου σε ένα κύτταρο όγκου είναι άγνωστος [7].

Άμεση ανάλυση αλληλουχίας DNA των όγκων έχει δημιουργήσει ένα ανώτατο όριο για τον αριθμό των μεταλλάξεων που απαιτούνται για το μετασχηματισμό ενός κυττάρου. Αλληλούχιση των καρκίνων του μαστού και του παχέος προσδιορίζονται περίπου 80 μεταλλάξεις σε ένα τυπικό όγκο [8]. Περαιτέρω στατιστική ανάλυση πρότεινε ότι λιγότερο από το 15 από αυτά τα 80 είναι αναγκαία [8]. Ένα δεύτερο πείραμα η αλληλουχία 623 γνωστά γονίδια σχετίζονται με τον καρκίνο σε ένα σύνολο 188 αδενοκαρκινώματα του πνεύμονα που εμφανίζουν περισσότερα από 1.000 σωματικές μεταλλάξεις. Περαιτέρω ανάλυση εντοπίστηκαν 26 γονίδια που είχαν συναφθεί να εμπλέκονται στην καρκινογένεση [9].

Ένα κατώτερο όριο για τον αριθμό των μεταλλάξεων να μετατρέψει ένα κανονικό κύτταρο έχει καθιερωθεί στο εργαστήριο. Ένα ανθρώπινο κύτταρο όγκου συντέθηκε από φυσιολογικά ανθρώπινα κύτταρα (τόσο επιθηλιακά κύτταρα και ινοβλάστες), μεταβάλλοντας την έκφραση μόνο τρία γονίδια, τα οποία πραγματοποιούνται τέσσερα βιοχημικές οδούς [6], [10]. Αυτό το κύτταρο όγκου εμφανίζονται τα κλασικά χαρακτηριστικά ενός κυττάρου όγκου ανθρώπου:. Αγκύρωση-ανεξάρτητη ανάπτυξη και σχηματισμό όγκων σε γυμνούς ποντικούς

Πιστεύεται ευρέως ότι οι όγκοι του παχέος εντέρου απαιτεί τα τέσσερα να έξι μεταλλάξεων [11]. Αυτό βασίζεται σε σύγκριση της εξίσωσης Armitage και κούκλα, [12], με στοιχεία για την επίπτωση συγκεκριμένη ηλικία. Αλλά υπάρχουν πολλά προβλήματα με αυτό [13]: αποτυγχάνει να περιγράψει τα δεδομένα σε μεγαλύτερες ηλικίες? αυξάνει χωρίς ανώτατα όρια? και δεν ενσωματώνει κλωνική επέκταση.

όρχεων γονάδων καρκίνους των γεννητικών κυττάρων διαφέρουν από άλλους συμπαγείς όγκους σε μια σειρά από τρόπους. Κατ ‘αρχάς, η συχνότητα εμφάνισης των γονάδων όγκους γεννητικών κυττάρων είναι υψηλότερο σε περίπου 30 ετών και μειώνεται σε μόλις μια χούφτα των περιπτώσεων διαγιγνώσκεται στους άνδρες σε 70 τους. Σε σύγκριση, η συχνότητα εμφάνισης πολλών άλλων στερεών όγκων αυξάνει με την ηλικία. Δεύτερον, η χημειοθεραπεία συνδυασμού είναι ιδιαίτερα αποτελεσματική έναντι των όρχεων γοναδικών όγκων γεννητικών κυττάρων σε σύγκριση με άλλους στερεούς όγκους. Τέλος, οι περισσότερες συμπαγείς όγκους προέρχονται σε σωματικά κύτταρα, ενώ οι περισσότεροι καρκίνοι των όρχεων προκύψουν σε γεννητικά κύτταρα.

Η αιτία του ορχικού γοναδικών όγκων γεννητικών κυττάρων δεν είναι γνωστό [14], [15]. Δεν υπάρχουν γνωστές περιβαλλοντικοί παράγοντες επηρεάζουν την ανάπτυξη του [16]. Υπάρχει οικογενειακό δεσμό, ισχυρότερη αδέρφια από τον πατέρα και τους γιους [17]. Καρκίνους των όρχεων έδειξε την τρίτη υψηλότερη κληρονομικότητα, αλλά οι περισσότερες περιπτώσεις είναι σποραδικές [18]. Ηλικία τυποποιημένα ποσοστά καρκίνου των όρχεων έχουν αυξηθεί κατά τις τελευταίες δεκαετίες στις Ηνωμένες Πολιτείες [19] και σε άλλα μέρη του κόσμου [20].

Η ισχυρότερη συσχέτιση του καρκίνου των όρχεων με οποιεσδήποτε άλλες ιατρικές παθήσεις είναι με κρυψορχία, όπου οι όρχεις δεν κατεβαίνουν στο όσχεο κατά τη γέννηση. Περίπου 5 έως 10% των ατόμων που αναπτύσσουν καρκίνο των όρχεων είχαν κρυψορχία κατά τη γέννηση, σε σύγκριση με περίπου 2 έως 5% στο γενικό πληθυσμό [21]. Δεν είναι γνωστό αν η κρυψορχία προκαλεί καρκίνους των όρχεων ή αν και οι δύο προκαλούνται από ένα κοινό παράγοντα.

Υπάρχουν

Δύο υποθέσεις για την προέλευση των όρχεων. Το πρώτο δείχνει ότι οι καρκίνοι των όρχεων καθορίζεται

στη μήτρα

ή σε νεαρή ηλικία [22], [23]. Ένα δεύτερο είναι ότι η περιβαλλοντική έκθεση σε καρκινογόνους παράγοντες όλη τη διάρκεια ζωής αυτών οδηγεί στην ανάπτυξη ενός όγκου, ενώ η γενετική τροποποιεί τη συγκεκριμένη περιβαλλοντικού κινδύνου [24]. Αν και αυτή η δεύτερη υπόθεση είναι ευρέως πιστεύεται, ελάχιστα στοιχεία υπάρχουν ότι οι περιβαλλοντικές μεταλλαξιογόνες να προκαλέσει οποιαδήποτε από τις σημειακές μεταλλάξεις που παρατηρείται σε καρκίνους του ανθρώπου [25].

Οι δοκιμές αυτών των υποθέσεων αναμειγνύονται. Μια αναδρομική μελέτη της σουηδικής άνδρες διαπίστωσαν ότι εκείνοι που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση πριν από την ηλικία των 13 ετών για να διορθώσει κρυψορχία είχαν ελαφρώς χαμηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου των όρχεων σε σχέση με όσους δεν είχαν υποβληθεί σε χειρουργική επέμβαση [21]. Αυτό υποδηλώνει ότι όρχεων δεν θα μπορούσε να είναι προκαθορισμένη κατά τη γέννηση. Ωστόσο, μια παρόμοια μελέτη που περιέχει σχεδόν το διπλάσιο αριθμό ατόμων στη Δανία δεν βρήκε καμία σημαντική αλλαγή στη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου των όρχεων μετά από χειρουργική επέμβαση για την κρυψορχία [26].

Δύο γονιδιώματος μεγάλη μελέτες συσχέτισης εντοπίστηκαν αρκετές μεταλλάξεις που προδιαθέτουν για την ανάπτυξη όγκων των όρχεων [27], [28]. Αυτές οι μεταλλάξεις βρίσκονται σε δύο γονίδια,

KITLG

και

SPRY4

, που είναι γνωστό ότι παίζουν ένα ρόλο στην ανάπτυξη των όρχεων. Το εκτιμώμενο ανά αναλογία πιθανοτήτων αλληλόμορφο για αυτά είναι από τα υψηλότερα που βρέθηκαν για οποιοδήποτε γονιδίωμα μελέτη ευρεία συσχέτιση του καρκίνου [29].

Προηγουμένως, άλλοι έχουν προσπαθήσει να κατανοήσουν την ηλικία ειδικά κρούσματα καρκίνου με διαφορετικές προσεγγίσεις. Συμπεριλαμβανομένης της χρήσης μιας κατανομής Weibull για τον καρκίνο του πνεύμονα [30], αναλύοντας την ηλικία ειδικά επιτάχυνση των καρκίνων [31], [32], τροποποιώντας την εξίσωση Armitage κούκλα άμεσα με διάρκεια απόσβεσης [33] – [35], και χρησιμοποιώντας μια πολυσταδιακή μοντέλο με την ηλικία εξαρτώμενη συμπεριφορά να εκτιμηθεί ο αριθμός των μεταλλάξεων που απαιτούνται για την ανάπτυξη του καρκίνου του μαστού [36]. Μια ανάλυση της Δανίας και της Νορβηγίας μητρώα καρκίνου υποδηλώνει ότι τα δεδομένα συχνότητα ηλικία ειδικά καρκίνο των όρχεων είναι καλύτερο να μοντελοποιηθεί με αποτέλεσμα την αδυναμία, όπου ένα μέρος του πληθυσμού είναι μη-ευαίσθητα στην ανάπτυξη του καρκίνου [37].

Η στόχος της παρούσας εργασίας είναι να προσδιορίσει πόσες μεταλλάξεις που απαιτούνται για την ανάπτυξη του καρκίνου των όρχεων. Η προσέγγιση είναι να συγκρίνει την αναμενόμενη ηλικία συγκεκριμένο περιστατικό, με βάση το μοντέλο πολλαπλών χτύπημα, με την μετρούμενη συγκεκριμένη ηλικία εμφάνισης για καρκίνους των όρχεων.

Αποτελέσματα

Η ηλικία-ειδική επίπτωση του όρχεων ακρίβεια περιγράφεται από την Εξίσωση (1), με τέσσερις μεταλλάξεις. Το Σχήμα 1 δείχνει μια σύγκριση μεταξύ εξίσωση (1) και τα δεδομένα για όλες τις οκτώ χρόνια. Αυτό συνεπάγεται επίσης ότι όρχεων αναπτύσσονται από ένα μονό προγονικό κύτταρο. Ο Πίνακας 1 δείχνει τις παραμέτρους και τις εκτιμήσεις σφάλματος, και p-value για μεμονωμένα έτη.

Οι μαύροι κύκλοι αντιπροσωπεύουν τη μετρούμενη συχνότητα, οι γραμμές σφάλματος είναι διαστήματα εμπιστοσύνης 95%, και η πράσινη συνεχής γραμμή αντιπροσωπεύει τη συχνότητα που προβλέπεται από το μοντέλο πολλαπλών χτύπημα με τέσσερις μεταλλάξεις.

η

Σχήμα 2 συγκρίνει τις ταιριάζει καλύτερα για τα μοντέλα με τρεις, τέσσερις και πέντε μεταλλάξεις. Το μοντέλο με τέσσερις μεταλλάξεις ήταν η καλύτερη εφαρμογή. Τρεις μεταλλάξεις παρέχεται μία ελαφρώς χειρότερα ταιριάζει στην κλίμακα 15-20 και 65-75 ετών, ενώ πέντε μεταλλάξεις παρέχεται μια πολύ χειρότερη ταιριάζει στην περιοχή των 10-25 ετών, αλλά δεν μπορούσε να διακριθεί από 4 μεταλλάξεις στην περιοχή 50-75 ηλικίας.

Για να τονίσει τις διαφορές, μόνο περιοχές πριν από την ηλικία των 25 και μετά την ηλικία των 50 ετών φαίνονται. Και τα τρία μοντέλα δείχνουν στενή εφαρμογή στα δεδομένα μεταξύ 25 και 50 ετών. Τα μοντέλα με τέσσερις μεταλλάξεις και πέντε μεταλλάξεις είναι ταυτόσημα μετά την ηλικία των 50.

Η

μετράται η πιθανότητα προώθησης στο επόμενο στάδιο ετησίως. Αυτό μετρά μόνο η πιθανότητα μιας μετάλλαξης που θα προωθήσει την προκαρκινικών ιστών άλλο ένα βήμα προς την κατεύθυνση του καρκίνου, και δεν είναι άμεσα συγκρίσιμα με μετριέται ποσοστά μετάλλαξης. μεταλλάξεις ανθρώπινη βλαστική σειρά ποικίλλουν ανάλογα με το γονιδίωμα κατά τάξεις μεγέθους [38]? ένα ενιαίο ποσοστό μετάλλαξης δεν μπορεί να χαρακτηρίσει με ακρίβεια τη διαδικασία.

Συζήτηση

Η προσέγγιση που παρουσιάζεται εδώ σιωπηρά υποθέτει ότι η πιθανότητα προώθηση στην επόμενη φάση, η οποία θα μπορούσε να συσχετιστεί με ένα ποσοστό μετάλλαξης, είναι σταθερή . Η πολυπλοκότητα θα μπορούσε να προστεθεί στο μοντέλο, τροποποιώντας αυτήν την υπόθεση. Τουλάχιστον δύο διαφορετικούς μηχανισμούς θα μπορούσε να τροποποιήσει το ρυθμό μετάλλαξης σε ένα προ καρκινικό ιστό. Πρώτον, η υπόθεση φαινότυπο μεταλλάκτη προτείνει ότι ένα από τα πρώτα μεταλλάξεων στην πορεία προς έναν όγκο πρέπει να οδηγήσει σε ένα υψηλότερο ρυθμό μετάλλαξης [39]. Δεύτερον, η διαδικασία της κλωνικής διαστολής μπορεί να επεκτείνει το απόθεμα των κυττάρων σε ένα στάδιο, αυξάνοντας την πιθανότητα της προώθησης στο επόμενο στάδιο [40] – [42]. Από την πιο απλή υπόθεση, μια σταθερή πιθανότητα προώθησης, αρκούσε στην προκειμένη περίπτωση, δεν είχα επέκταση του μοντέλου ώστε να συμπεριλάβει ένα μεταβαλλόμενο ποσοστό πιθανοτήτων.

Οι μεταλλάξεις είναι πιο πιθανό χρωμοσωμικές προσθήκες ή διαγραφές, όχι μόνο μεταβολές βάσης . Κυτταρογενετική μελέτες σεμίνωμα και μη όρχεων καρκίνους έχουν δείξει συνεπή μεταβολές σε αρκετές χρωμοσώματα. Ειδικότερα, η ενίσχυση μιας περιοχής του χρωμοσώματος 12ρ περιέχουν διάφορα γνωστά γονίδια είναι συχνά παρόντες [43].

Αν και οι τέσσερις μεταλλάξεις που απαιτούνται για την ανάπτυξη των όρχεων, αυτές οι μεταλλάξεις μπορούν να μεταβάλλουν περισσότερα από τέσσερα γονίδια και βιοχημικά μονοπάτια . Επιπλέον, ενδέχεται να εμφανιστούν άλλες μεταλλάξεις που δεν έχουν βαθμολογήσουν περιοριστικά. περιορισμού του ρυθμού μεταλλάξεων μη, δεν θα αλλάξει τα δεδομένα συχνότητα συγκεκριμένη ηλικία.

Ένα πιθανό πρόβλημα με αυτή την ανάλυση είναι ότι δεν αναλαμβάνει καμία σημαντική μακροπρόθεσμη αλλαγή στο ρυθμό των όρχεων. Τα δεδομένα SEER-9 δείχνουν ότι ο όρχεων ποσοστό καρκίνου προσαρμοσμένη στην ηλικία έχει αυξηθεί κατά περίπου 7% ετησίως από το 1973 έως το 2008. Ο συνήθης τρόπος για την αντιμετώπιση χρονική διακύμανση στα ποσοστά καρκίνου είναι να αναλύσουμε πρώτα μοντέλα ηλικίας, τότε η ηλικία συν μετατόπιση, Στη συνέχεια ηλικία περίοδο ή /και την ηλικία-ομάδα, και, τέλος, τα μοντέλα ηλικία περίοδο-ομάδα [44], [45]. Κάθε προσθήκη πολυπλοκότητας απαιτεί πρόσθετες παραμέτρους και μειώνει τον αριθμό των βαθμών ελευθερίας. Από την ηλικία μοναδικό μοντέλο παρείχε μια καλή προσαρμογή στα δεδομένα, ακόμη πιο περίπλοκο αποφεύχθηκε. Ωστόσο, οι μελλοντικές εργασίες για την ηλικία ειδικά συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου των όρχεων πρέπει να διερευνήσει κατά πόσον αυτά τα πιο πολύπλοκα μοντέλα παρέχουν εναλλακτικές λύσεις.

Επιπλέον πολυπλοκότητα στο μοντέλο αυτό θα μπορούσε να προστεθεί με διάφορους τρόπους. Για να ληφθεί υπόψη για κληρονομικές μεταλλάξεις, το μοντέλο θα μπορούσε να αποτελείται από δύο ανεξάρτητα όρους παρόμοιους με την εξίσωση (1). Ο πρώτος όρος θα απαιτούσε μεταλλάξεις και ο δεύτερος όρος θα απαιτούσε μεταλλάξεις. Για να ληφθεί υπόψη πολλαπλές οδούς με τις οποίες θα μπορούσαν να αναπτύξουν καρκίνο των όρχεων, το μοντέλο θα μπορούσε να επεκταθεί με την προσθήκη ενός δεύτερου όρο με ανεξάρτητες παραμέτρους από το πρώτο. Καμία από αυτές τις προσθήκες είναι αναγκαίες, αλλά τα δεδομένα δεν αποκλείουν την πιθανότητα αυτών των πιο πολύπλοκες διαδικασίες.

Η συμφωνία μεταξύ των δεδομένων επίπτωση σε συγκεκριμένες ηλικιακές και Εξίσωση (1) συνεπάγεται ότι καρκίνους των όρχεων έχουν ένα ενιαίο δυναμικό προγονικών κύτταρο. Αυτό έρχεται σε αντίθεση με τους περισσότερους άλλους τύπους συμπαγών όγκων οι οποίοι πιστεύεται ότι έχουν πολλές, πολλές πιθανές προγονικών κυττάρων.

Τα δεδομένα συχνότητα συγκεκριμένη ηλικία συνεπάγεται ότι καρκίνους των όρχεων είναι προκαθορισμένα πριν από την ηλικία των 10 και πιθανώς κατά τη γέννηση είτε μέσω γενετικών ή επιγενετικών [46] προδιάθεση. Αυτά τα δεδομένα δεν συνάδει με μια υπόθεση όπου η έκθεση σε περιβαλλοντικά καρκινογόνα στην ώριμη άνδρες να οδηγήσει στην ανάπτυξη ενός όγκου των όρχεων.

Μέθοδοι

Το μοντέλο multi-hit περιγράφει μια σειρά ανεξάρτητων δοκιμών Bernoulli. Ένας τυχαίος αριθμός σύρεται μεταξύ μηδέν και ένα. Αν ο αριθμός είναι μικρότερος από, δεν επέρχεται μετάλλαξη? αν είναι μεγαλύτερο από ό, τι, μια μετάλλαξη συμβεί. Η διαδικασία επαναλαμβάνεται περιοδικά. Όταν έχουν γίνει μεταλλάξεις, ένας όγκος αρχίζει να αναπτύσσεται. Ο όγκος αυξάνεται, μέσω κλωνική επέκταση, πάνω από ένα πρόσθετο χρόνο μέχρι να ανιχνεύεται ως καρκίνος. Ο χρόνος μπορεί επίσης να σχετίζονται με τη φυσιολογική αύξηση και ανάπτυξη. Αυτή η διαδικασία πραγματοποιείται σε ένα κλάσμα του πληθυσμού, που βρίσκεται κάπου μεταξύ 0 και 100%.

Βάσει των υποθέσεων αυτών, η κατανομή πιθανοτήτων για την ηλικία κατά την οποία γίνεται η διάγνωση θα πρέπει να δίνεται από την λύση ο καρκίνος των όρχεων σειρά ανεξάρτητων δοκιμών Bernoulli, η αρνητική διωνυμική κατανομή [47] (1) η ηλικία ειδικά επίπτωση μετρά την συνάρτηση κινδύνου, η οποία σχετίζεται με την εξίσωση (1), διαιρώντας με την αναλογία του συνολικού πληθυσμού προς τον πληθυσμό σε κίνδυνο. Οι άνδρες που έχουν προηγουμένως διαγνωστεί με καρκίνο των όρχεων αφαιρεθεί από το σύνολο του πληθυσμού για την παραγωγή του πληθυσμού που βρίσκονται σε κίνδυνο. Το αποτέλεσμα αυτού είναι το πολύ και να μπορεί να αγνοηθεί σε αυτήν την περίπτωση, δεδομένου ότι είναι συγκλονισμένοι από την κυρίαρχη δειγματοληπτικό σφάλμα.

Μια υπόθεση στην παραγωγή της εξίσωσης (1) είναι ότι υπάρχει μια ενιαία προγονικών κυττάρων στο ιστός. Εάν υπάρχουν πολλές προγονικά κύτταρα, όπως πιστεύεται ότι συμβαίνει στους περισσότερους ιστούς, τότε ο καρκίνος διαγιγνώσκεται όταν η πρώτη από αυτές πολλών κυττάρων αναπτύσσεται σε έναν όγκο. Στην περίπτωση αυτή, η πρώτη στατιστική σειρά, ή διανομή του ελάχιστου, της Εξίσωσης (1) είναι η κατάλληλη εξίσωση για σύγκριση με τα δεδομένα επίπτωσης ηλικία. Αυτό θα ακολουθούν μια κατανομή Weibull [30], [48].

Θα δοκιμαστεί η υπόθεση ότι τα στοιχεία για την επίπτωση της ηλικίας ειδικά για όρχεων όγκοι των γεννητικών κυττάρων γίνεται με ακρίβεια περιγράφεται από την εξίσωση (1). Πραγματοποίησα μια προσαρμογή ελάχιστων τετραγώνων για τον προσδιορισμό των παραμέτρων της εξίσωσης για οκτώ χρόνια στο σύνολο δεδομένων. Στη συνέχεια, θα υπολογιστεί το μειωμένο chi-τετράγωνο αξίας και τη σχετική τιμή p, δίνεται ο αριθμός των βαθμών ελευθερίας, 53. Η τιμή p, παρουσιάζονται στον Πίνακα 1, υποδηλώνει την πιθανότητα ότι η υπόθεση δεν θα πρέπει να απορριφθεί.

στις Ηνωμένες Πολιτείες, την επιτήρηση, την επιδημιολογία, και τα τελικά αποτελέσματα (SEER) Πρόγραμμα του Εθνικού Ινστιτούτου καρκίνου (NCI) συλλέγει στοιχεία σχετικά με τις περιπτώσεις καρκίνου. Θεωρείται το χρυσό πρότυπο για την ποιότητα των δεδομένων για τα μητρώα καρκίνου. Συλλέγει στοιχεία από 17 διαφορετικές γεωγραφικές περιοχές που καλύπτουν μόλις πάνω από το 26% του πληθυσμού των Ηνωμένων Πολιτειών [49]. Τα δεδομένα αυτά σε συνδυασμό με τα στοιχεία της Απογραφής των ΗΠΑ για τον πληθυσμό, ως συνάρτηση της ηλικίας, στις 17 αυτές γεωγραφικές περιοχές για τον υπολογισμό της ηλικίας συγκεκριμένη συχνότητα.

Θα λαμβάνονται στοιχεία για την επίπτωση ηλικία ειδικά όρχεων γεννητικών κυττάρων όγκου χρησιμοποιώντας SEER * Stat (έκδοση 6.6.2) [50]. SEER * Stat επιτρέπει σε κάποιον να αναζητούν εύκολα τα αρχεία περίπτωση SEER. Ρώτησα τη βάση δεδομένων που δημοσιεύθηκε τον Νοέμβριο του 2009, ο μάντης 17 βάση δεδομένων συχνότητα με ενιαίο ηλικίας έως 85 [49]. Αυτή ήταν η πιο πρόσφατη διαθέσιμη. Έχω επιλέξει όλα αναφερθεί όγκοι που ήταν στα αρσενικά, που βρίσκεται στους όρχεις, και ταξινομούνται ως γεννητικών κυττάρων ή τροφοβλαστικά όγκους ή νεοπλάσματα του γονάδες, συνολικού ύψους 16.291 περιπτώσεις. Θα εξαιρούνται καρκίνους των όρχεων διαγνωστεί πριν την ηλικία των 13 ετών, επειδή ήταν πιθανόν να οφείλεται σε ένα διαφορετικό μηχανισμό, αποκλείστηκαν 88 περιπτώσεις. Αυτοί που διαγιγνώσκονται πριν από την ηλικία των τεσσάρων είναι πιθανώς όγκοι sac τεράτωμα-κρόκο [43]. Αυτά αντιπροσωπεύουν μόνο ένα μικρό κλάσμα (0,5%) του συνόλου των όρχεων. (Από 2000-2007, ο SEER-17 μητρώα καταγράφονται 88 όρχεων γεννητικών κυττάρων σε ασθενείς κάτω των 13, 72 αυτών των καρκίνων διαγνώστηκαν κατά τους πρώτους 36 μήνες της ζωής.)

I σε σύγκριση εξίσωση (1) προς στοιχεία για την επίπτωση συγκεκριμένη ηλικία που συλλέγονται από τις SEER-17 μητρώα καρκίνου, από το 2000-2007 σχετικά με την επίπτωση των όρχεων, δύο σεμινώματα και μη σεμινώματα. I σε σύγκριση αυτές τις εξισώσεις με τα δεδομένα από τις ηλικίες 13 έως 70 ετών και με τον αριθμό των μεταλλάξεων,, που κυμαίνονται από τρεις έως πέντε. Αυτή η σύγκριση έγινε με την ελαχιστοποίηση της μειωμένης chi-τετράγωνο αξίας [51] χρησιμοποιώντας την Γενικευμένη Μειωμένη αλγόριθμο ντεγκραντέ. Ο αλγόριθμος αυτός είναι κατάλληλος για την ελαχιστοποίηση των μη-γραμμικές συναρτήσεις. Θα χρησιμοποιηθεί πολλαπλά σημεία εκκίνησης για να εξασφαλιστεί ότι η λύση που δόθηκε ήταν το ολικό ελάχιστο και όχι τοπικά ελάχιστα.

υπολόγισα εκτιμήσεις σφάλματος με τη μέτρηση των παραμέτρων και για οκτώ επιμέρους έτη (2000-2007) και τη λήψη της τυπικής απόκλισης αυτών των οκτώ τιμών. Η αβεβαιότητα στην παράμετρο, η οποία αντιπροσωπεύει τον αριθμό των μεταλλάξεων που απαιτούνται για την ανάπτυξη ενός όγκου, μετρήθηκε με τη σύγκριση των μοντέλων για τρεις, τέσσερις, πέντε και μεταλλάξεις, όπως φαίνεται στον Πίνακα 2.

Η