Αφηρημένο

Ιστορικό

καρκίνος του παχέος εντέρου (CRC) είναι η κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο παγκοσμίως. Επιδημιολογικών παραγόντων κινδύνου για CRC περιλαμβάνεται η κατανάλωση αλκοόλ, η οποία κατά κύριο λόγο μεταβολίζεται σε ακεταλδεΰδη με την αλκοολική αφυδρογονάση και περαιτέρω οξειδώνεται σε οξικό από αφυδρογονάση αλδεΰδη? κατά συνέπεια, ο ρόλος των γονιδίων στα μονοπάτια του μεταβολισμού αλκοόλ έχει ιδιαίτερο ενδιαφέρον. Ο σκοπός της παρούσας μελέτης είναι να αναλύσει τη σχέση μεταξύ SNPs στο

ADH1B

και

ALDH2

γονιδίων και του κινδύνου CRC, καθώς επίσης και η κύρια επίδραση της κατανάλωσης αλκοόλ στον κίνδυνο CRC στον πληθυσμό της μελέτης.

Μεθοδολογία /Κύρια Ευρήματα

SNPs από το

ADH1B

και

ALDH2

γονίδια, που περιλαμβάνονται στο μονοπάτι μεταβολισμού της αλκοόλης, ο γονότυπος το 1694 περιπτώσεις CRC και 1851 μάρτυρες από τη μοριακή επιδημιολογία της μελέτης του καρκίνου του παχέος εντέρου. Πληροφορίες σχετικά με κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά, τον τρόπο ζωής και τις διατροφικές συνήθειες ελήφθησαν επίσης. Λογιστικής παλινδρόμησης και ανάλυση σύνδεσης διεξήχθησαν. Μια θετική συσχέτιση μεταξύ της κατανάλωσης αλκοόλ και του κινδύνου CRC παρατηρήθηκε σε άρρενες συμμετέχοντες από τη μοριακή επιδημιολογία της παχέος μελέτη για τον καρκίνο μελέτη (MECC) (OR = 1,47? 95% CI = 1,18 – 1,81). Επιπλέον, οι rs1229984 SNPs στο

ADH1B

γονίδιο βρέθηκε να σχετίζεται με CRC κινδύνου: κάτω από το υπολειπόμενο μοντέλο, το OR ήταν 1,75 για το A /A γονότυπο (95% CI = 1,21 – 2,52? P-value = 0,0025). Μια ανάλυση μονοπάτι που βασίζονται σε μοντέλο διαρθρωτικές εξίσωση έδειξε μια άμεση επίδραση του

ADH1B

πολυμορφισμών γονιδίων στην καρκινογένεση του παχέος εντέρου, αλλά και μια έμμεση επίδραση με τη μεσολάβηση της κατανάλωσης αλκοόλ.

Συμπεράσματα /Σημασία

Γενετικοί πολυμορφισμοί στις οδούς του μεταβολισμού αλκοόλ έχει δυνητικό ρόλο στην καρκινογένεση του παχέος, πιθανώς λόγω των διαφορών στο μεταβολισμό αιθανόλη και ακεταλδεϋδη οξείδωση αυτών των παραλλαγών ενζύμου

Παράθεση:. CROUS-Bou Μ, Rennert G, D Cuadras , Salazar R, Cordero D, Saltz Rennert H, et al. (2013) Οι πολυμορφισμοί στο μεταβολισμό του αλκοόλ Γονίδια

ADH1B

και

ALDH2

, Κατανάλωσης Αλκοόλ και Καρκίνος του παχέος εντέρου. PLoS ONE 8 (11): e80158. doi: 10.1371 /journal.pone.0080158

Επιμέλεια: Rui Medeiros, IPO, Inst Λιμάνι Ογκολογίας, Πορτογαλία

Ελήφθη: 13 του Ιουνίου, 2013? Αποδεκτές: 30 του Σεπτεμβρίου του 2013? Δημοσιεύθηκε: 25 Νοέμβρη 2013

Copyright: © 2013 CROUS-Bou et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από μια επιχορήγηση από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου [N01-CN43308 (ΟΕΙΜ), NCI R01-CA81488 (SBG)], University of Cancer Center επιχορήγηση για τη στήριξη του Μίτσιγκαν [5 P30 CA46592]. Επίσης, η καταλανική Ινστιτούτο Ογκολογίας και το Ιδιωτικό Ίδρυμα Ιατροβιολογικών Ερευνών Ινστιτούτο Bellvitge (IDIBELL), το Instituto de Salud Carlos III [επιχορηγήσεις PI08-1635, PI08-1359, PS09-1037], CIBERESP CB06 /02/2005 και το «Acción Εγκάρσια del Καρκίνου», η καταλανική κυβέρνηση DURSI [επιχορήγηση 2009SGR1489], και η AECC (Ισπανική Ένωση κατά του Καρκίνου) Επιστημονικό Ίδρυμα. USC Norris Cancer Center Grant υποστήριξης [NCI Ρ30 CA014089 (SBG). Δεν συγγραφείς έχουν οικονομική σύγκρουση συμφερόντων με αυτό το χειρόγραφο. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Καρκίνος του παχέος εντέρου (CRC) είναι η κύρια αιτία θανάτου σε όλο τον κόσμο, με πάνω από ένα εκατομμύριο νέες περιπτώσεις και μισό εκατομμύριο θανάτους σε όλο τον κόσμο κάθε χρόνο [1], [2]. Οι παράγοντες κινδύνου για CRC περιλαμβάνουν προχωρημένη ηλικία, το ιατρικό ιστορικό καλοήθους αδενωματώδεις πολύποδες και φλεγμονώδεις παθήσεις του εντέρου, το οικογενειακό ιστορικό CRC, χαμηλή πρόσληψη λαχανικών και φρούτων και υψηλή πρόσληψη διαιτητικού λίπους (ιδιαίτερα ζωικό λίπος) και επεξεργασμένο κρέας [3], [4 ], [5], [6]. Η χρόνια κατανάλωση μη-στεροειδή αντι-φλεγμονώδη φάρμακα, θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης και στατίνες είναι προστατευτικά [7], [8]. Ο ρόλος των άλλων παραγόντων του τρόπου ζωής όπως το κάπνισμα [9], [10] ή την κατανάλωση αλκοόλ [11], [12], [13], [14], [15], [16] παραμένει ασαφής. Η κατανάλωση αλκοόλ έχει αναφερθεί να σχετίζεται με μέτρια αυξημένο κίνδυνο CRC σε ορισμένες μελέτες [17], αλλά τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου μπορεί να διαφέρει από τον όγκο μοριακή υποτύπου και ανατομική περιοχή.

Αν και ο μηχανισμός με τον οποίο το αλκοόλ επηρεάζει CRC κίνδυνο επίσης δεν παραμένει πλήρως κατανοητή [18], διαφορετική υπόθεση έχουν προταθεί: ένα καρκινογόνο δράση των χημικών ουσιών, πλην της αιθανόλης υπάρχουν σε αλκοολούχα ποτά, όπως νιτροζαμίνες, μία δράση διαλύτη από διευκολύνει την απορρόφηση άλλων καρκινογόνων ουσιών, η αναστολή της μεθυλίωσης προκαλείται από αιθανόλη, ή καρκινογόνο και γενοτοξική ρόλο για την ακεταλδεΰδη, ο κύριος μεταβολίτης της αιθανόλης [19], [20]. υπάρχουν επαρκή αποδεικτικά στοιχεία για την καρκινογένεση της αιθανόλης σε πειραματόζωα, και είναι, επίσης, θεωρείται καρκινογόνο για τον άνθρωπο. Ιδιαίτερα, υπάρχουν αποδείξεις για το γεγονός ότι η κατανάλωση οινοπνευματωδών ποτών είναι αιτιολογικά σχετίζεται με καρκίνους της στοματικής κοιλότητας, του φάρυγγα, του λάρυγγα και του ήπατος (IARC Group1)? Ωστόσο, υπάρχει αμφιλεγόμενη αποδεικτικά στοιχεία σχετικά με την επίδραση της κατανάλωσης αλκοόλ σε γαστρικό ή καρκίνο του παχέος εντέρου [21]. Επιπλέον, αυξάνεται υπάρχουν ενδείξεις ότι η ακεταλδεΰδη, μια κυτταροτοξική, μεταλλαξιογόνες και καρκινογόνες μεταβολίτης της αιθανόλης, είναι υπεύθυνη για τις επιδράσεις ενίσχυση του όγκου που οδηγεί σε ανώμαλο κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Η ακεταλδεΰδη μπορεί επίσης να συνδέονται με το DNA, που οδηγεί στο σχηματισμό σταθερών προϊόντων προσθήκης DNA και την παραγωγή δραστικών ειδών οξυγόνου (ROS) που μπορεί να προκαλέσει σφάλματα αντιγραφής και μεταλλάξεις στα ογκογονίδια και ογκοκατασταλτικά γονίδια [19], [22], [23], [24], [25]. Επιπλέον, μερικές μελέτες έχουν αναφέρει επιγενετικές αλλοιώσεις από μεταβολίτες αλκοόλ, συμπεριλαμβανομένων επιλεκτική ακετυλίωση, μεθυλίωση και η φωσφορυλίωση των ιστονών που ρυθμίζουν τη γονιδιακή έκφραση κατά τη διάρκεια της παθογένειας της νόσου [26], [27], [28].

Το ποσό των ακεταλδεΰδη υπάρχουν σε διάφορους ιστούς μετά την κατάποση αιθανόλης δεν μπορεί να εξαρτάται μόνο από την ποσότητα αιθανόλης που καταναλώνεται, αλλά επίσης σχετικά με ειδικές αλληλόμορφα γονίδια που κωδικοποιούν για ένζυμα που μεταβολίζουν την αιθανόλη. Η αιθανόλη μεταβολίζεται σε ακεταλδεΰδη κυρίως από αλκοολική αφυδρογονάση (ADH) ένζυμο, και περαιτέρω οξειδώνεται σε οξικό με ακεταλδεΰδη αφυδρογονάσης (

ΑΙ_ϋΗ

) (Υποστηρικτικά αρχείο Σχήμα S1). Πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων (SNPs) του

ADH1B

και

ALDH2

, τα γονίδια που κωδικοποιεί τα βασικά ένζυμα στο μεταβολισμό της αλκοόλης, μπορεί να προκαλέσει μεταβολές στην ποσότητα της παραγωγής ή /και η οξείδωση των ακεταλδεΰδη μεταξύ ιδιωτών [18], [19], [29]. Ως εκ τούτου, οι πολυμορφισμοί σε γονίδια που εμπλέκονται στα μονοπάτια μεταβολισμού της αλκοόλης θα μπορούσε να επηρεάσει την ευαισθησία CRC.

Ο σκοπός της παρούσας μελέτης είναι να εκτιμηθεί η σχέση μεταξύ SNPs σε γονίδια του μεταβολισμού αλκοόλ, ιδίως σε

ADH1B

και

ALDH2

γονίδια, και CRC, και η κύρια επίδραση της κατανάλωσης αλκοόλ στον κίνδυνο CRC στον πληθυσμό της μελέτης. Οι αναλύσεις που έχουν πραγματοποιηθεί μέσα σε μια μεγάλη μελέτη ασθενών-μαρτύρων με βάση τον πληθυσμό που διεξάγονται στο Ισραήλ, η Μοριακής Επιδημιολογίας του παχέος μελέτη για τον καρκίνο (MECC) μελέτη.

Μέθοδοι

Ασθενείς

Η μελέτη MECC έχει ήδη περιγραφεί λεπτομερώς [8], [30]. Εν συντομία, είναι μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων με βάση τον πληθυσμό του περιστατικού, παθολογικά επιβεβαίωσε, επεμβατική CRC διαγνώστηκαν μεταξύ 31 και Μαΐου 1998 και στις 31 Μαρτίου, 2004, οι οποίοι ζούσαν σε μια γεωγραφικά καθορισμένη περιοχή του Βορείου Ισραήλ.

έλεγχοι χωρίς προηγούμενο ιστορικό CRC προσδιορίστηκαν από τον ίδιο πληθυσμό πηγή χρησιμοποιώντας τη βάση δεδομένων Clalit υπηρεσιών Υγείας (CHS), που καλύπτουν περίπου 70% του ηλικιωμένου πληθυσμού. Έλεγχοι αντιστοιχήθηκαν σε περιπτώσεις με έτος γέννησης, το φύλο, την κύρια θέση κλινική, και την εβραϊκή ή αραβικό εθνότητα. Οι συμμετέχοντες παρέχεται έγγραφη συγκατάθεση κατά τη στιγμή της εγγραφής. Οι Institutional Review Boards στο Ιατρικό Κέντρο Carmel, το Πανεπιστήμιο του Μίσιγκαν, και το Πανεπιστήμιο της Νότιας Καλιφόρνιας ενέκρινε όλες τις διαδικασίες. Ο πληθυσμός της μελέτης περιελάμβανε 2100 ζεύγη. Για την ανάλυση αυτή, θα χρησιμοποιηθούν 1.780 περιπτώσεις και 1.864 μάρτυρες με διαθέσιμο DNA για γενετική ανάλυση. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά των ατόμων που δεν περιλαμβάνονται και δεν διαφέρουν από εκείνες που αναλύθηκαν (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

Πληροφορίες Life-style

Οι συμμετέχοντες ερωτήθηκαν πρόσωπο με πρόσωπο από εκπαιδευμένους οθόνες με μια ολοκληρωμένη επιδημιολογικές ερωτηματολόγιο που αξιολόγησε δημογραφικές πληροφορίες, προσωπική και οικογενειακή ιστορία του καρκίνου, το αναπαραγωγικό ιστορικό και το ιατρικό ιστορικό, τη χρήση φαρμάκων, τις συνήθειες υγείας και ένα ερωτηματολόγιο συχνότητας κατανάλωσης τροφίμων.

το βάρος του ασθενούς καταγράφηκε από την αυτο-έκθεση, όπως εκτιμάται μία χρόνο πριν από τη διάγνωση για τις περιπτώσεις και κατά το χρόνο της συνέντευξης για τους ελέγχους. Ο δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ) υπολογίστηκε ένα χρόνο πριν από τη διάγνωση από την αυτο-αναφερθεί το βάρος και το ύψος.

Ολοκληρωμένη διατροφικές συνήθειες ελήφθησαν με τη χρήση ενός επικυρωμένου ερωτηματολογίου συχνότητας κατανάλωσης τροφίμων τροποποιημένο για την ισραηλινή διατροφή. συχνότητα αλκοόλ καταχωρήθηκε ως κατανάλωση αλκοόλ για τα τελευταία πέντε έτη πριν από τη διάγνωση CRC? μπύρα, κρασί και άλλα σκληρά ποτά καταγράφηκαν ξεχωριστά (το ερώτημα ήταν ακριβώς «έχετε καταναλώσει ποτέ μπύρα ή /και το κρασί και /ή άλλα σκληρά ποτά τουλάχιστον μία φορά ένα αδύναμο για τουλάχιστον ένα χρόνο;»). Η κατανάλωση αλκοόλ μετατράπηκε σε μια κατηγορική μεταβλητή που περιλαμβάνει τρία επίπεδα κατανάλωσης: μη πότες, περιστασιακοί πότες (συμμετέχοντες, οι οποίοι πίνουν μόνο κρασί για την ευλογία) και πότες. Η επικράτηση της κατανάλωσης αλκοόλ στον πληθυσμό της μελέτης είναι χαμηλή, όπως και σε άλλες εβραϊκού πληθυσμού [31], [32]. Συνολική πρόσληψη λίπους και φυτικών εκτιμήθηκαν από το ερωτηματολόγιο χρησιμοποιώντας τοπικούς πίνακες σύνθεσης τροφίμων. Παρόμοιες εκτιμήσεις προϋπόθεση ότι η συνολική κατανάλωση ενέργειας.

Η σωματική δραστηριότητα καταγράφηκε για το μεγαλύτερο κατοχής, αλλά και ψυχαγωγικές σωματική άσκηση. Αυτά συνδυάζονται σε ένα τακτικό δείκτη κυμαίνονται από καθιστική ζωή σε έντονη σωματική δραστηριότητα.

επιλογή SNP και του γονότυπου

SNPs σε δύο υποψήφια γονίδια που σχετίζονται με βασικές οδοί μεταβολισμού της αλκοόλης, ειδικά rs1229884 στο

ADH1B

γονιδίων και rs886205 στο

ALDH2

, επιλέχθηκαν για ανάλυση μέσα σε ένα μεγαλύτερο διερευνητικό πρόγραμμα συμπεριλαμβανομένων και των άλλων υποθέσεων. Τα SNPs επιλέχθηκαν ως μέγιστο ενημερωτικό htSNPs όταν οι περιοχές αναλύθηκαν με HaploTagger. SNPs γονότυπος χρησιμοποιώντας Illumina BeadStation και BeadExpress πλατφόρμες. Τα δεδομένα αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας μη επιβλεπόμενη Illumina BeadStation SNP καλώντας αυτοματοποιημένες ρουτίνες, και η κατανομή των γονότυπων ήταν σε σύγκριση με εκείνες που αναμένονται από την ισορροπία Hardy-Weinberg. Γονότυπους επιβεβαιώθηκαν επίσης με μια δεύτερη πλατφόρμα σε τουλάχιστον 1% των δειγμάτων.

Στατιστικές Μέθοδοι

Άνευ όρων λογιστικής παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκε για να εκτιμηθεί η συσχέτιση μεταξύ των γονότυπων και του κινδύνου CRC. Όλα τα μοντέλα περιλάμβαναν την ηλικία και το φύλο να λογοδοτήσουν για το σχεδιασμό ταιριάζουν και να αποφευχθεί η εξαίρεση ελλιπή ζεύγη λόγω DNA μη διαθεσιμότητα ή τις τιμές που λείπουν σε άλλες μεταβλητές. Ο συνολικός αριθμός των υποθέσεων και των ελέγχων και με τα δύο, τα στοιχεία του τρόπου ζωής και των γενετικών δεδομένων που διατίθενται για την ανάλυση αυτή ήταν 1694 και 1851, αντίστοιχα. Χαρακτηριστικά κατά την έναρξη δεν διέφερε σε ολόκληρο το σύνολο δεδομένων. Οι αναλύσεις σχετικά με το αλκοόλ περιοριστεί από τους άντρες λόγω του χαμηλού επιπολασμού της κατανάλωσης αλκοόλ μεταξύ του γυναικείου πληθυσμού.

Για να εκτιμηθεί το μέγεθος των ενώσεων, πολυμεταβλητή προσαρμοσμένο αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και τα αντίστοιχα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% τους (CI) υπολογίστηκαν για κάθε γονότυπο σε σύγκριση με εκείνους ομόζυγα για το κοινό αλληλόμορφο. Επίσης, ένα μοντέλο log-προσθέτου ήταν εφοδιασμένο (τεστ τάσης). Η γενετική ανάλυση πραγματοποιήθηκαν με το λογισμικό SNPstats ιστό [33] και η βιβλιοθήκη SNPassoc από τη συσκευασία R [34]. Μια ομάδα 300 ανώνυμων SNPs χρήσιμα για την ανάλυση πληθυσμού διαστρωμάτωση αναλύθηκε σε αυτά τα θέματα σε σχέση με άλλο έργο μεγαλύτερα γονότυπου. Δεν σχετικές δομή του πληθυσμού ταυτοποιήθηκε ότι δεν θα μπορούσε να εξηγηθεί από αναφερθεί εθνικότητα. Παρά το γεγονός ότι η πιθανή σύγχυση αυτής της μεταβλητής απορρίφθηκε μετά από μια ανάλυση ευαισθησίας (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται) έχει επίσης συμπεριληφθεί στα μοντέλα ως πιθανός παράγοντας σύγχυσης.

Ένα παγκόσμιο επίπεδο σημαντικότητας 5% ήταν επιθυμητό για τις αναλύσεις των SNPs. Όλες οι αναφερόμενες τιμές p είναι δύο-ουρά, και προσαρμοσμένο για την ηλικία, το φύλο, την εθνικότητα, την ενεργειακή πρόσληψη και τη σωματική δραστηριότητα. Άλλες μεταβλητές αξιολογήθηκαν ως πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες (δηλαδή, ο ΔΜΣ, η κατανάλωση λαχανικών, την πρόσληψη λίπους, κατανάλωση κόκκινου κρέατος), αλλά δεν είχαν συμπεριληφθεί στις καταστάσεις δεδομένου ότι δεν μετέβαλε σημαντικά τις προβλέψεις (τα αποτελέσματα δεν φαίνονται).

Για να ταυτόχρονα μελετήσει τις ενώσεις μεταξύ των SNPs, δυναμικό συγχυτικούς παράγοντες και CRC έχουμε επίσης εξοπλισμένα μοντέλα διαρθρωτικές εξίσωση (SEM) για να αξιολογήσει το άμεσο αποτέλεσμα των γενετικών πολυμορφισμών στο CRC (ανεξήγητη από τις υποψήφιες μεταβλητές), καθώς επίσης και έμμεσες επιπτώσεις τους, με τη μεσολάβηση παράγοντες που σχετίζονται με τον τρόπο ζωής, συμπεριλαμβάνοντας όλες τις μεταβλητές με το ίδιο μοντέλο για να εκτιμήσει τη συνολική ενώσεις. Αυτές οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση της βιβλιοθήκης μοντέλων δομική εξίσωση από τη συσκευασία R. SEM χρησιμοποιήθηκε για να ελεγχθεί το εννοιολογικό μοντέλο, δεδομένου ότι, σε αντίθεση με τις παραδοσιακές αναλυτικές διαδικασίες ως ανάλυση γραμμικής παλινδρόμησης, SEM επιτρέπει τη διάκριση μεταξύ των άμεσων και έμμεσων επιδράσεων και παρέχει πληροφορίες σχετικά με το βαθμό προσαρμογής για ολόκληρο το μοντέλο. Σε SEM η δομή συνδιασποράς που προκύπτει από το προτεινόμενο μοντέλο είναι εξοπλισμένο με την παρατηρούμενη συνδιακύμανση. Οι μέγιστες μεθόδου εκτίμησης πιθανότητας αποδόσεις εκτιμήσεις των συντελεστών παλινδρόμησης στο μοντέλο, τυπικά σφάλματα και μια συνολική καλοσύνη-of-fit test [35].

Αποτελέσματα

Ο πληθυσμός της μελέτης περιελάμβανε 3545 συμμετέχοντες, 1694 περιπτώσεις και 1851 ελέγχους, με τα διαθέσιμα στοιχεία σχετικά με την επιδημιολογική συνεντεύξεις (συμπεριλαμβανομένης της κατανάλωσης αλκοόλ) και γενετική ανάλυση. Μια περιγραφή των χαρακτηριστικών των υποκειμένων »είναι στον Πίνακα 1. Οι περιπτώσεις είχαν μεγαλύτερο βάρος που δηλώθηκε και ΔΜΣ ένα χρόνο πριν από τη διάγνωση από τους ελέγχους. Περιπτώσεις που αναφέρθηκαν, επίσης, πιο οικογενειακό ιστορικό CRC και κάτω σωματική δραστηριότητα και λαχανικών από τους ελέγχους, και ήταν πιο συχνά από ό, τι Ασκενάζι Σεφαρδιτών.

Η

Αν και η ενεργειακή πρόσληψη ήταν παρόμοια για τις περιπτώσεις και τους ελέγχους, η συνολική πρόσληψη λίπους ήταν μεγαλύτερη για τις περιπτώσεις από τους ελέγχους. Μακροπρόθεσμη τακτική χρήση ασπιρίνης και στατίνες επίσης αντίστροφα με CRC κίνδυνο. καπνιστικές συνήθειες ήταν παρόμοιες στις περιπτώσεις και τους ελέγχους, ενώ μεγαλύτερο ποσοστό των περιπτώσεων που αναφέρθηκαν κατανάλωσης αλκοόλ για τα πέντε χρόνια πριν από τη διάγνωση από τους ελέγχους (ρ & lt? 0.001).

Μια περιγραφή των χαρακτηριστικών των υποκειμένων με τις κατηγορίες της κατανάλωσης αλκοόλ είναι σε Πίνακας 2. Μόνο το 17% των συμμετεχόντων ανέφεραν κατανάλωση αλκοόλ (εκτός από το κρασί για την ευλογία) για τα τελευταία πέντε χρόνια. Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές ως προς τις αναφερόμενες BMI, εθνικότητα, η μακροχρόνια χρήση της ασπιρίνης και στατίνες και το οικογενειακό ιστορικό CRC. πότες αλκοόλ ήταν κυρίως άνδρες, χριστιανική θρησκεία, και είχαν υψηλότερη πρόσληψη λαχανικών, λίπους και ενέργειας. Μια μεγάλη διαφορά της επικράτησης της κατανάλωσης αλκοόλ παρατηρήθηκε μεταξύ ανδρών και γυναικών. Δεδομένου ότι η επικράτηση της κατανάλωσης αλκοόλ στις γυναίκες ήταν πολύ χαμηλή (& lt? 5%), οι γυναίκες αποκλείστηκαν από την ανάλυση σύνδεσης. Χαρακτηριστικά κατά την έναρξη του πληθυσμού των ανδρών που περιλαμβάνονται στη μελέτη παρουσιάζεται στον Πίνακα 1, καθώς επίσης και από την κατανάλωση οινοπνεύματος στον Πίνακα 2.

Η

Η κατανάλωση αλκοόλ και CRC

κινδύνου

Αν και η επικράτηση της κατανάλωσης αλκοόλ στον πληθυσμό της μελέτης ήταν χαμηλή, και μόνο το 29% των ανδρών ανέφεραν κατανάλωση αλκοόλ (εκτός από το κρασί για την ευλογία) για πέντε χρόνια πριν από την CRC διαγνωστικών, η επικράτηση της κατανάλωσης αλκοόλ ήταν υψηλότερη σε αρσενικά περιπτώσεις από ό, τι στην ανδρική ομάδα ελέγχου (p & lt? 0,01) (Τραπέζι 1). Η αναλογία πιθανοτήτων (OR) προσαρμοσμένο για την ηλικία, την εθνικότητα, τη θρησκεία, την ενεργειακή πρόσληψη και τη σωματική δραστηριότητα ήταν 1,47 (95% CI = 1,18 – 1,81? P = 0,0004)

Αλκοόλ SNPs μεταβολισμό και CRC

κίνδυνο.

SNPs σε 2 υποψήφια γονίδια που σχετίζονται με βασικές οδοί μεταβολισμού της αλκοόλης, ειδικά rs1229884 στο

ADH1B

γονιδίων και rs886205 στο

ALDH2

, ο γονότυπος στις περιπτώσεις CRC και τους ελέγχους και έχουν επιλεγεί για την παρούσα ανάλυση . Μια λεπτομερής περιγραφή των συχνότητες αλληλόμορφου και τον γονότυπο για την μελετήθηκε SNPs φαίνεται στο Στήριξη αρχείο πληροφοριών Πίνακα S1. Λεπτομέρειες της συσχέτισης μεταξύ

ADH1B

και

Οι ALDH2

πολυμορφισμοί και τον κίνδυνο CRC παρουσιάζονται στον Πίνακα 3. Εκτός από αυτά που αναφέρονται, ΕΑΠ προσαρμόστηκαν ως προς την ηλικία, την εθνικότητα, τη θρησκεία πρόσληψη ενέργειας και τη σωματική δραστηριότητα, και η ανάλυση σύνδεσης περιορίζεται στους άνδρες. Το μοντέλο της κληρονομικότητας παρουσιάζονται σε πίνακες επιλέχθηκε με βάση τη χαμηλότερη τιμή του κριτηρίου του Akaike του.

Η

Μια συσχέτιση παρατηρήθηκε μεταξύ rs1229984 πολυμορφισμού στο

ADH1B

και CRC κίνδυνο. Το A αλληλόμορφο αυτού του SNP συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο CRC. Σύμφωνα με το υπολειπόμενο μοντέλο, το multi-προσαρμοσμένη OR ήταν 1,75 για το A /A γονότυπο (95% CI = 1,21 – 2,52, p-value = 0,0025).

Δεν συσχέτιση μεταξύ rs886205 πολυμορφισμού στο

ALDH2

και τον κίνδυνο CRC παρατηρήθηκε. Σύμφωνα με το κυρίαρχο μοντέλο, το OR προσαρμοσμένο για πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες ήταν 0,94 για την T /C και C /C γονότυπους (95% CI = 0,76 – 1,17, p-value = 0,57). Καμία σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ

ADH1B

και

παρατηρήθηκε ALDH2

πολυμορφισμούς. (P = 0,89? Δεδομένα δεν παρουσιάζονται)

Αλκοόλ SNPs το μεταβολισμό και την κατανάλωση αλκοόλ

η συσχέτιση μεταξύ

ADH1B

και

ALDH2

πολυμορφισμών και η κατανάλωση αλκοόλ στους άνδρες ελέγχων παρουσιάζονται στον πίνακα 4. το υπολειπόμενο πρότυπο για rs1229984 πολυμορφισμό στο

ADH1B

έδειξε μια μη σημαντική συσχέτιση με την κατανάλωση οινοπνεύματος (OR = 1,79, 95% CI = 0,97 – 3,28, p = 0,068). Ωστόσο, rs886205 πολυμορφισμός στο

ALDH2

ήταν που δεν συνδέονται με την κατανάλωση οινοπνεύματος (OR = 1,06, 95% CI = 0,75 – 1,50, p = 0,75). Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές αλληλεπιδράσεις παρατηρήθηκαν μεταξύ

ADH1B

πολυμορφισμών και η κατανάλωση αλκοόλ ή μεταξύ

ALDH2

πολυμορφισμούς και η κατανάλωση αλκοόλ. (P = 0,73 και p = 0,81, αντίστοιχα? Δεδομένα δεν παρουσιάζονται)

ανάλυση Μονοπάτι των SNPs, η κατανάλωση αλκοόλ, η σωματική δραστηριότητα, η ενεργειακή πρόσληψη, την εθνότητα και CRC

Ο κύριος στόχος αυτής της ανάλυσης ήταν να εκτελέσει, πέρα ​​από τη μελέτη ένωση, μία συνδυασμένη ανάλυση όλων των παραγόντων μεταβολισμό της αλκοόλης. Ανάλυση διαδρομή χρησιμοποιώντας μοντέλα διαρθρωτικές εξίσωση (SEM) παρέχει ένα ενδιαφέρον εργαλείο για το σκοπό αυτό, δεδομένου ότι η ταυτόχρονη εκτίμηση των ενώσεων μπορεί να γίνει για έναν a priori προτεινόμενο μοντέλο. Χτίσαμε το μοντέλο από τις παρατηρούμενες συσχετίσεις στην πολλαπλές μονομεταβλητές αναλύσεις που περιγράφηκε προηγουμένως και προσπάθησε να χωρέσει SEM για τον εντοπισμό ισχυρή συσχέτιση ανθεκτικά στην προσαρμογή για έμμεσες επιδράσεις.

Το σχήμα 1 δείχνει το προτεινόμενο μοντέλο μειώνεται σε σχετικές ενώσεις. Οι συνεχείς βέλη δείχνουν τις ενώσεις που παραμένουν σημαντικές στο SEM. Ασυνεχής βέλη δείχνουν ενώσεις που δεν ήταν πλέον σημαντικές και θα μπορούσαν να θεωρηθούν ως έμμεσες επιπτώσεις. Αυτή η ανάλυση επιβεβαιώνει το άμεσο αποτέλεσμα των

ADH1B

για CRC, αλλά και μια έμμεση επίδραση αυτών των πολυμορφισμών μέσω της κατανάλωσης αλκοόλ. Συμπεριφορικές μεταβλητές, όπως η ενεργειακή πρόσληψη και η σωματική άσκηση, επίσης, παραμένουν σχετίζονται μεταξύ τους και συνδέονται με CRC

Συνεχής βέλη δείχνουν σημαντικές συσχετίσεις (p-value & lt? 0,01).. Και ασυνεχές βέλη δείχνουν μη σημαντικές συσχετίσεις

Συζήτηση

Έχουμε εξέτασαν τη σχέση μεταξύ της κατανάλωσης αλκοόλ, πολυμορφισμοί στα γονίδια μεταβολισμού της αλκοόλης και του κινδύνου CRC. Ένας αυξημένος κίνδυνος CRC παρατηρήθηκε σε πότες αλκοόλ. rs1229984 πολυμορφισμού στο

ADH1B

έχει βρεθεί να σχετίζεται άμεσα με CRC κινδύνου και δείχνει επίσης μια έμμεση επίδραση, με τη μεσολάβηση κατανάλωση αλκοόλ, ακόμα και όταν η ενεργειακή πρόσληψη, τη σωματική δραστηριότητα και τη θρησκεία περιλαμβάνονται στο μοντέλο ως πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες . Καμία συσχέτιση μεταξύ των

ALDH2

rs886205 πολυμορφισμού και του κινδύνου CRC παρατηρήθηκε, ούτε από την έμμεση επίδραση αυτών των πολυμορφισμών στην κατανάλωση αλκοόλ.

Στους ανθρώπους, τα μεγάλα ένζυμα που εμπλέκονται στα μονοπάτια μεταβολισμού αλκοόλ είναι αλκοόλ αφυδρογονάση-1Β (

ADH1B

) και αλδεΰδη αφυδρογονάση-2 (

ALDH2

).

ADH1B

, ότι εκφράζεται στο ήπαρ και υπάρχει στο γαστρεντερικό σωλήνα, μεταβολίζουν αιθανόλης σε ακεταλδεΰδη, που οξειδώνεται περαιτέρω σε οξικό με

ALDH2

[19]. Η δραστηριότητα αυτών των ενζύμων ποικίλλει μεταξύ των ατόμων, έτσι γενετικών πολυμορφισμών σε

ADH1B

και

ALDH2

γονίδια θα μπορούσαν να είναι υπεύθυνα για τις διαφορές στην έκφραση και τη δραστηριότητα των ενζύμων, καθώς και τις μετέπειτα μεταβολιτών που παράγονται από τα ένζυμα. Πολυμορφισμούς στα γονίδια υπεύθυνα για αυτά τα μονοπάτια μπορεί να επηρεάσει την ποσότητα του ακεταλδεΰδη και αντιδραστικά είδη οξυγόνου που παράγονται κατά τη διάρκεια της μεταβολικής διαδικασίας, μεταβάλλοντας τις επιδράσεις του αλκοόλ, και ενδέχεται να οδηγήσει σε καρκινογένεση [36], [37].

Έχει έχει αναφερθεί ότι μετά την απορρόφηση αλκοόλ, η συγκέντρωση της αλκοόλης στο κόλον είναι υψηλότερη από ό, τι στο αίμα. Σε πειράματα σε ζώα, η συγκέντρωση ακεταλδεΰδης στο βλεννογόνο του παχέος εντέρου θα μπορούσε να υπερβεί τη συγκέντρωση που θεωρείται ότι είναι μεταλλαξιογόνος. Επιπλέον, όταν δραστικότητα αφυδρογονάσης αλδεΰδης αναστάλθηκε, ογκογένεση παρατηρήθηκε στο παχύ έντερο των αρουραίων. Επιπλέον, τα βακτήρια στο παχύ έντερο μπορεί επίσης να μεταβολίζει το αλκοόλ σε ακεταλδεϋδη, αλλά δεν μεταβολίζουν ακεταλδεΰδη σε οξικό οξύ για την αποτοξίνωση, έτσι ώστε αυτή η κυτταροτοξική μεταβολίτης θα μπορούσαν να συσσωρευτούν και να φθάσουν υψηλές συγκεντρώσεις στο κόλον [19], [38], [39] , [40].

Προηγούμενες μελέτες έχουν αναφερθεί συσχετίσεις μεταξύ πολυμορφισμών του αλκοόλ ένζυμα μεταβολισμού και του κινδύνου CRC, κυρίως σε ανατολίτικο πληθυσμού, αλλά τα αποτελέσματα είναι ασαφή, δεδομένου ενώσεις που αναφέρθηκαν δεν είναι πάντα αναπαραχθεί από άλλες μελέτες [36], [ ,,,0],37], [41], [42], [43], [44], [45]. Οι πιο συχνά αναφερόμενες θέσεις είναι

ADH1B

Arg47His (rs1229984), επειδή η δραστηριότητα του

ADH1B

μειώθηκε κατά 40 φορές σε

ADH1B

/ιδιώτες Του Του, και em

ALDH2

Glu487Lys (rs671), η οποία επηρεάζει την Km του ενζύμου αυτού για το αλκοόλ με την απώλεια της ενζυμικής δραστηριότητας σε άτομα με το

ALDH2

Lys /Lys φαινότυπο. Ωστόσο, οι περισσότερες από αυτές τις μελέτες επικεντρώθηκαν στην λειτουργική τόπους που αναφέρθηκαν σε άλλες ασθένειες? μόνο η μελέτη των Yang et al, 2009 [36] ανέφερε μια μελέτη σύνδεσης tagSNP για τη διερεύνηση νέων τόπων που δεν έχουν αναφερθεί στο παρελθόν, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που αναλύονται στη μελέτη μας, rs1229984 SNP του

ADH1B

γονιδίων και rs886205 του

ALDH2

γονίδιο. Σε αυτή τη μελέτη ασθενών-μαρτύρων νοσοκομείο με βάση των 440 ασθενών CRC και 800 του καρκίνου χωρίς ελέγχους στα Νοτιοδυτική κινεζικού πληθυσμού, κανένα από αυτά τα 2 SNPs συσχετίστηκε σημαντικά με τον CRC κίνδυνο. Πρόσφατα, η Ferrari et al. [44] αξιολόγησε την επίδραση των πολυμορφισμών rs1229984 και CRC κίνδυνο σε μια μελέτη ένθετη-μαρτύρων (1269 περιπτώσεις και 2107 μάρτυρες) στην Ευρωπαϊκή Προοπτική Μελέτη για τον Καρκίνο και τη μελέτη Διατροφή (EPIC) και ίδρυσαν ότι το SNP σχετίζεται με μια μείωση της κατανάλωσης αλκοόλ, αλλά όχι με CRC κίνδυνο συνολικά στη Δυτική-ευρωπαϊκούς πληθυσμούς.

Τα αποτελέσματά μας έδειξαν άμεσο αποτέλεσμα του

πολυμορφισμών ADH1B

γονίδιο του παχέος καρκινογένεση καθώς επίσης και ένα αδύναμο έμμεση επίδραση αυτών των πολυμορφισμών με τη μεσολάβηση μέσω της κατανάλωσης αλκοόλ, συμπεριλαμβανομένης ακόμη και της ενεργειακής πρόσληψης και της σωματικής δραστηριότητας στα μοντέλα ως πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες. Δεδομένου ότι πολυμορφισμοί στο

ADH1B

γονίδιο συνέβαλαν στην αύξηση του κινδύνου CRC, ο ρόλος του ενζύμου αυτού σε ορθοκολικό καρκινογένεση θα μπορούσε να οφείλεται στην αποτελεσματικότητά της σε metabolization αιθανόλη και ακεταλδεϋδη αποτοξίνωση και με την ποσότητα της ακεταλδεΰδης που κατά συνέπεια οδηγούν συσσωρευμένη να παχέος καρκινογένεση.

Αυτή η μελέτη είναι μία από τις μεγαλύτερες που έχουν διεξαχθεί μέχρι στιγμής στην οποία πολυμορφισμών στα γονίδια του μεταβολισμού αλκοόλ έχουν μελετηθεί σε παγκόσμιο πλαίσιο της ενεργειακής πρόσληψης και φυσικής δραστηριότητας σε σχέση με το CRC. Ο σχεδιασμός περίπτωση ελέγχου βάσει πληθυσμού, αν και εκ των υστέρων, έχει αποκαλύψει χρήσιμο να προσδιορίσει μια σειρά ενώσεων που επιτρέπουν μια γενική εικόνα των βασικών παραγόντων. Μερικές από τις ενώσεις που αναφέρθηκαν είχαν προηγουμένως αναφερθεί σε μελέτες ειδικών παραγόντων, η οποία ενισχύει την αντοχή του προτεινόμενου μοντέλου. Η ανάλυση διαδρομή χρησιμοποιώντας μοντέλα διαρθρωτικών εξισώσεων, αν και δεν είναι μυθιστόρημα, είναι ένα καλό εργαλείο για να παρέχει μια ολοκληρωμένη ανάλυση όλων των παικτών στο υποθετικό μοντέλο συνάφειας. Η ανάλυση αυτή έχει εντοπίσει άμεσα και με τη μεσολάβηση επιπτώσεις των παραγόντων που σχετίζονται με το αλκοόλ και τον κίνδυνο CRC. Η μελέτη έχει επίσης ορισμένους περιορισμούς. Το πιο σημαντικό από αυτά είναι ότι η πρόσληψη αλκοόλ είχε εκτιμηθεί μόνο από το ερωτηματολόγιο αυτο-έκθεση, η οποία μπορεί να είναι υπεύθυνη για την υποβολή εκθέσεων προκαταλήψεις. Ο πληθυσμός της υπό μελέτη χαρακτηρίζεται από χαμηλό επιπολασμό της κατανάλωσης αλκοόλ, κυρίως σε σχέση με θρησκευτικές παραδόσεις μεταξύ Εβραίων και Αράβων. Αυτό έχει αντίκτυπο σε ένα μειωμένο μέγεθος του δείγματος στις κατηγορίες αλκοόλ εκτίθενται. Επίσης, οι πολυμορφισμοί που μελετήθηκαν έχουν μειωθεί στο ένα SNP ανά γονίδιο, το οποίο μπορεί να μην είναι αρκετή για να συλλάβει όλη την γενετική ποικιλότητα.

Συμπέρασμα

Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ένα ρόλο rs1229984 πολυμορφισμού στο

ADH1B

στην παχέος καρκινογένεση, αλλά έχουν αποτύχει να δείξουν τέτοια ένωση για rs886205 πολυμορφισμό στο

ALDH2

. Παρά το γεγονός ότι τα ευρήματά μας απαιτούν επικύρωση σε άλλες ανεξάρτητες πληθυσμού, περαιτέρω χαρακτηρισμό του

ADH1B

και

ALDH2

πολυμορφισμοί μπορεί να προσφέρει νέες γνώσεις σχετικά με τη συμβολή τους στη συχνότητα και την εξέλιξη της CRC.

Υποστήριξη πληροφορίες

Εικόνα S1.

ρόλος του

ADH1B

και

ALDH2

στο μεταβολισμό της αιθανόλης

doi:. 10.1371 /journal.pone.0080158.s001

(ΔΕΘ)

Πίνακα S1.

αλληλόμορφων και οι συχνότητες γονοτύπου για τις μελετηθεί SNPs

doi:. 10.1371 /journal.pone.0080158.s002

(DOCX)