Αφηρημένο

Ιστορικό

Πρόσφατα, έχει προταθεί μια νέα ταξινόμηση για καρκίνο του στομάχου (GC), με βάση για ιστολογία Lauren και επί ανατομική τοποθεσία του όγκου, τον εντοπισμό τρεις υποτύπους της νόσου: τύπου 1 (εγγύς μη διάχυτη GC), τύπου 2 (διάχυτη GC) και τύπος 3 (άπω μη διάχυτη GC). Σκοπός της ανάλυσης ήταν να συγκρίνουν το κλινικό αποτέλεσμα, σύμφωνα με διαφορετικούς υποτύπους GC (1,2,3) σε ασθενείς με μεταστατικό GC που λαμβάνουν χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής.

Ασθενείς και Μέθοδοι

Για προχωρημένους GC πόντους αντιμετωπίζονται με ένα συνδυασμό χημειοθεραπείας πρώτης γραμμής συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση μας. PTS χωρίστηκαν σε τρεις υποομάδες (τύπου 1, τύπου 2 και τύπου 3) όπως ορίζεται προηγουμένως

Αποτελέσματα

Ένα σύνολο από 248 προηγμένων pts GC συμπεριλήφθηκαν:. 45,2% ανήκε στον τύπο 2, 43,6% προς τον τύπο 3 και 11,2% προς τον τύπο 1. Οι ασθενείς έλαβαν μία χημειοθεραπεία βασισμένη σε φθοριοπυριμιδίνη δυάδα ή τρία φάρμακα σχήματα συμπεριλαμβανομένου ενός παραγώγου λευκόχρυσο και φθοροπυριμιδίνη με την προσθήκη ενός ανθρακυκλίνης, ένα ταξάνιο ή mytomicin C. RR ήταν υψηλότερο σε τύπου 1 PTS (RR = 46,1%) και τύπου 3 (34,3%) σε σύγκριση με τύπου 2 (20,4%), (p = 0,015). Τύπου 2 παρουσιάζεται μια μικρότερη PFS, διάμεση PFS = 4,2 μήνες, σε σύγκριση προς τον τύπο 1, mPFS = 7,2 μήνες, και τον τύπο 3, mPFS = 5,9 μήνες (p = 0,011), καθώς και μια μικρότερη OS (p = 0,022).

Συμπεράσματα

η ανάλυσή μας δείχνει ότι οι υπότυποι GC μπορεί να είναι σημαντικοί προάγγελοι του οφέλους από τη χημειοθεραπεία σε ασθενείς με προχωρημένο GC. Μελλοντικές κλινικές δοκιμές θα πρέπει να λάβει υπόψη αυτές τις διαφορές για μια καλύτερη διαστρωμάτωση των ασθενών

Παράθεση:. Bittoni Α, Scartozzi Μ, Giampieri R, Faloppi L, Bianconi M, Mandolesi A, et al. (2013) Κλινικές Αποδείξεις τρεις ξεχωριστοί γαστρικός καρκίνος υπότυποι: Ώρα για μια νέα προσέγγιση. PLoS ONE 8 (11): e78544. doi: 10.1371 /journal.pone.0078544

Επιμέλεια: Alejandro H. Corvalan, Pontificia Universidad Catolica de Chile, Ιατρική Σχολή, Χιλή

Ελήφθη: May 14, 2013? Αποδεκτές: 19 Σεπτέμβρη του 2013? Δημοσιεύθηκε: 12 του Νοεμβρίου του 2013

Copyright: © 2013 Bittoni et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Ιστορικό

Παρά την εμφάνιση της στην Ευρώπη και τη Βόρεια Αμερική έχει μειωθεί κατά τις τρεις τελευταίες δεκαετίες, γαστρικό καρκίνο (GC) εξακολουθεί να είναι η δεύτερη αιτία του καρκίνου που σχετίζονται με θανάτους παγκοσμίως [1], που αντιπροσωπεύει ένα δύσκολο πρόβλημα για τους ογκολόγους. Παρά το γεγονός ότι έχουν διαφορετική ιστολογική υπότυποι της GC έχουν εντοπιστεί, στην καθημερινή κλινική πράξη και για το σκοπό της ιατρικής διαχείρισης, GC είναι συνήθως θεωρείται ως μια ενιαία ασθένεια.

Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας και το σύστημα ταξινόμησης Lauren έχουν περιγραφεί δύο κύριες ιστολογικών τύπων καρκίνου του στομάχου, του εντέρου και διάχυτη υπότυπο, που αντιπροσωπεύουν δύο εντελώς διαφορετικές επιδημιολογικές και παθολογικές οντότητες. Η εντερική τύπου, που χαρακτηρίζεται από συνεκτική νεοπλασματικά κύτταρα οργανώνονται σε αδένα-όπως σωληνοειδείς δομές, είναι πιο κοινή στους άνδρες και τους ηλικιωμένους? συνήθως προκύπτει μετά από χρόνια λοίμωξη από

H. Pylori

με επακόλουθο χρόνιας φλεγμονής και ατροφική γαστρίτιδα [2], [3]. Από την άλλη πλευρά, διάχυτη GC, ιστολογικά χαρακτηρίζεται από διήθηση και πάχυνση του τοιχώματος του στομάχου, συμβαίνει πιο συχνά σε γυναίκες και νεαρούς ασθενείς? είναι συνήθως ανεξάρτητη από διεργασίες φλεγμονή και μπορεί να είναι κληρονομική, ως αποτέλεσμα της βλαστικής γραμμής μετάλλαξη του Ε-καδερίνης [4]. Ο καρκίνος της γαστρο-οισοφαγικής διασταύρωση (GEJ), που προκύπτουν από την εγγύς στομάχι, θεωρείται σήμερα ως τρίτη διακριτή οντότητα. Παρά τη συνολική μείωση της συχνότητας εμφάνισης GC, η συχνότητα εμφάνισης αδενοκαρκινώματος GEJ στις δυτικές χώρες έχει αυξηθεί κατά τις τελευταίες δεκαετίες. Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση και η παχυσαρκία θεωρούνται ως οι κύριοι παράγοντες κινδύνου για καρκίνο του GEJ και οισοφάγο Barrett αντιπροσωπεύει μια προκαρκινική βλάβη για αυτό το είδος του όγκου (Πίνακας 1).

Η

Η κατάταξη αυτή υποστηρίζεται επίσης από κλινικές διαφορές μεταξύ των υποτύπους GC. Ειδικότερα, είναι γνωστό ότι η εντερική και διάχυτες GC έχουν διαφορετικές μεταστατικό μοτίβο, με διάχυτο τύπο πιο πιθανό να εξαπλωθεί στο περιτόναιο σε σύγκριση με εντερική GC. [5]. Έχει επίσης αποδειχθεί ότι οι ασθενείς με εκτομή διάχυτη GC έχουν χειρότερη κλινική έκβαση, σε σύγκριση με το στάδιο-με-στάδιο, σε ασθενείς εντερικό GC [6].

Πρόσφατα, οι επιδημιολογικές, παθολογικά και κλινικά δεδομένα έχουν ενσωματώνεται για να καθορίσει μια νέα ταξινόμηση των GC που προσδιορίζει τρεις υποτύπους όγκου: τύπου 1, εγγύς μη διάχυτη GC, με το μεγαλύτερο μέρος του όγκου (& gt? 80%) βρίσκονται στο γαστρικό καρδιακό και χαρακτηρίζεται από ένα μη διάχυτο πρότυπο της διείσδυσης ? τύπου 2, διάχυτη GC, που βρίσκονται οπουδήποτε στο στομάχι με ένα εντελώς διάχυτο πρότυπο της διείσδυσης? τύπου 3, περιφερική μη διάχυτη GC, με το μεγαλύτερο μέρος του όγκου που βρίσκεται στο περιφερικό ή μέσα στο στομάχι και ένα κυρίαρχο πρότυπο εντερικού καρκινώματος τύπου [7]. Επιπλέον, Shah et al απέδειξαν ότι αυτές οι υπότυποι GC, ταξινομούνται βάσει της ιστολογίας και ανατομικά θέση, έχουν επίσης διακριτά προφίλ γονιδιακής έκφρασης, που υποστηρίζουν την υπόθεση ότι υποτύπους GC μπορεί να διακριθεί μοριακά [8].

Μία των κλινικών επιπτώσεις αυτής της ετερογένειας στην βιολογία GC είναι η πιθανή διαφορετική ευαισθησία στο χημειοθεραπεία μεταξύ των διαφόρων υποτύπων GC. Επί του παρόντος, η επιλογή της ιατρικής θεραπείας για την προηγμένη GC δεν λαμβάνει υπόψη την κλινική και παθολογική ετερογένεια της ασθένειας αυτής. Παρ ‘όλα αυτά, οι διαφορές σε ανταπόκριση στη θεραπεία μεταξύ των διαφορετικών υποτύπων έχουν αναφερθεί από μια ανάλυση υποομάδας της μελέτης FLAGS, η οποία έδειξε καλύτερη συνολική για τους ασθενείς με διάχυτη GC όταν έλαβαν θεραπεία με σισπλατίνη /S-1 σε σύγκριση με τη σισπλατίνη /5-FU [9].

Σκοπός της ανάλυσης ήταν να συγκρίνει την κλινική έκβαση, από την άποψη του ποσοστού ανταπόκρισης, RR, επιβίωση χωρίς εξέλιξη, PFS, και τη συνολική επιβίωση, OS σύμφωνα με διαφορετικούς υποτύπους GC (1,2,3) στην ασθενείς με προχωρημένο γαστρικό καρκίνο που λαμβάνουν πρώτης γραμμής με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία.

ασθενείς και Μέθοδοι

ασθενείς Επιλογή

Ο πληθυσμός της μελέτης επιλέχθηκε από μια κεντρική βάση δεδομένων συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με καρκίνο του στομάχου θεραπεία και ακολούθησε στο ίδρυμά μας. Κλινικά δεδομένα ανακτήθηκαν από ιατρικές διαγράμματα. Οι ασθενείς με ιστολογικά επιβεβαιωμένο, ανεγχείρητο τοπικά προχωρημένο, υποτροπιάζοντα ή μεταστατικό γαστρικό ή γαστροοισοφαγικής συμβολής αδενοκαρκίνωμα που έχουν λάβει χημειοθεραπεία συνδυασμού πρώτης γραμμής με δύο ή τρία φάρμακα αγωγή συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυσή μας. Οι ασθενείς ήταν επιλέξιμοι εάν είχαν μετρήσιμη ή μη μετρήσιμη νόσο? κατάσταση απόδοσης Eastern Cooperative Oncology Group 0-2? ηλικίας ≥18? Δεν κεντρικού νευρικού συστήματος μετάσταση. Οι ασθενείς με HER-2 θετικό καρκίνο του στομάχου, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τραστουζουμάμπη, εξαιρέθηκαν από την ανάλυση μας

Οι ασθενείς χωρίστηκαν σε τρεις υποτύπους όπως περιγράφηκε προηγουμένως:.

τύπου 1, εγγύς μη διάχυτη GC, με το μεγαλύτερο μέρος του όγκου (& gt? 80%) βρίσκονται στο γαστρικό καρδιακή, με πιθανή επέκταση στο άπω τμήμα του οισοφάγου, και χαρακτηρίζεται από ένα μη διάχυτο πρότυπο της διείσδυσης?

τύπος 2, διάχυτη GC, που βρίσκονται οπουδήποτε στο στομάχι με μια εντελώς διάχυτο πρότυπο της διείσδυσης χωρίς αδένα σχηματισμού, εντερική τύπο του καρκινώματος?

τύπος 3, περιφερική μη διάχυτη GC, με το μεγαλύτερο μέρος του όγκου που βρίσκεται στο περιφερικό ή μέσα μέρος του στομάχου και ένα κυρίαρχο μοτίβο του εντερικού καρκινώματος τύπου, με ή χωρίς συνιστώσες των κακώς διαφοροποιημένο καρκίνωμα

η

η γαστρική υποτύπων καρκίνου προσδιορίστηκαν εκ των υστέρων αναθεώρηση της παθολογικής έκθεση για κάθε ασθενή.

Ηθική Δήλωση

Αυτή η μελέτη εγκρίθηκε από επιτροπή δεοντολογίας AOU Ospedali Riuniti – Umberto I του ιδρύματός μας. Όλοι οι ασθενείς με την προϋπόθεση ενημέρωσε γραπτή συγκατάθεση

Θεραπεία και αντιμετώπιση αξιολογήσεις

χημειοθεραπευτικά σχήματα που χορηγούνται σε ασθενείς περιλαμβάνονται:. Φθοριοπυριμιδινών και διπλές πλατίνα βάση, όπως η σισπλατίνη + 5-φθοριοουρακίλη (5-FU), σισπλατίνη + καπεσιταβίνη, οξαλιπλατίνη + FU (FOLFOX) ή καπεσιταβίνη + οξαλιπλατίνη? 5-FU + ιρινοτεκάνη (FOLFIRI) ή 5-FU + mytomicin C συνδυασμούς? τρεις αγωγές φάρμακα συμπεριλαμβανομένων ανθρακυκλίνες (epirubicin, φθοριοπυριμιδινών και ένα παράγωγο της πλατίνας συνδυασμούς όπως ECF, EOX, πλούτος), ταξάνες (docetaxel, φθοριοπυριμιδινών και ένα παράγωγο της πλατίνας συνδυασμούς όπως TCF ή ΤΟΧ) και mytomicin C (mytomicin C, φθοριοπυριμιδινών και σε συνδυασμούς παράγωγα της πλατίνας ). Η φυσική εξέταση, πλήρη αιματολογικό και βιοχημικό δοκιμές διεξήχθησαν πριν από κάθε κύκλο θεραπείας. Ένα στήθος και στην κοιλιά Αξονική τομογραφία πραγματοποιήθηκε κάθε τρεις μήνες και όταν η εξέλιξη της νόσου ήταν κλινικά ύποπτα από τον θεράποντα ιατρό για να τεκμηριώσουν την έκταση της νόσου και για την αξιολόγηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία. Η ανταπόκριση αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας τα κριτήρια ανταπόκρισης Αξιολόγησης Στερεών Όγκων (RECIST) 1.0. Μετά το τέλος της θεραπείας, οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν κάθε τρεις μήνες με εργαστηριακές μελέτες και απεικόνισης, σύμφωνα με εσωτερικές οδηγίες μας. κατάσταση της νόσου κατά την τελευταία παρακολούθηση και την αιτία του θανάτου προσδιορίστηκαν από τις ιατρικές βεβαιώσεις εγγραφής και θάνατο.

Η στατιστική ανάλυση

Ο ασθενής, όγκου και μεταβλητών αγωγής συγκρίθηκαν μεταξύ των τριών υποομάδων χρησιμοποιώντας το chi-square για τις κατηγορικές μεταβλητές. Για στατιστική ανάλυση, η συνολική επιβίωση (OS) και χωρίς εξέλιξη της survivial (PFS) προσδιορίσθηκαν, αντιστοίχως, ως το διάστημα μεταξύ της πρώτης ημέρας του χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής μέχρι τη στιγμή της πρώτης εμφάνισης της εξέλιξης, θανάτου από οποιαδήποτε αιτία ή να η ημερομηνία της τελευταίας επίσκεψης παρακολούθησης και ως το διάστημα μεταξύ της πρώτης ημέρας της πρώτης γραμμής χημειοθεραπεία για την ημερομηνία του θανάτου ή από την ημερομηνία της τελευταίας επίσκεψης παρακολούθησης. μέθοδος Kaplan-Meier χρησιμοποιήθηκε για την εκτίμηση καμπύλες PFS και OS στις τρεις υποομάδες? PFS και OS συγκρίθηκαν χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία log-rank και χρησιμοποιήσαμε μοντέλα Cox-παλινδρόμησης για την επιβίωση πολυπαραγοντική ανάλυση. Δοκιμασμένο μεταβλητές που περιλαμβάνονται μεταξύ των φύλων, ECOG PS (0-1 vs 2), στάδιο (τοπικά προχωρημένη vs μεταστατική νόσο), χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής (τρία φάρμακα εναντίον δύο φάρμακα σχήμα), την προηγούμενη χρήση επικουρικό ή εισαγωγική θεραπεία, περιτοναϊκή carcinosis, ο αριθμός των μεταστατικές θέσεις (1 vs ≥2), η χρήση της δεύτερης γραμμής χημειοθεραπεία και υποτύπου ασθένειας (1, 2 ή 3), όπως τα προηγούμενα καθοριστεί. Συγκρίναμε τα ποσοστά συνολικής ανταπόκρισης (ORR) μεταξύ των δύο ομάδων, συμπεριλαμβανομένης της πλήρους ανταπόκρισης και μερική ανταπόκριση, χρησιμοποιώντας το τεστ chi-square.

Αποτελέσματα

χαρακτηριστικά των ασθενών

Ένα σύνολο από 248 ασθενείς με προχωρημένο γαστρικό καρκίνο που υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία, μεταξύ Ιανουαρίου 2003 και του Δεκεμβρίου 2011 είχαν συμπεριληφθεί στην ανάλυση μας. Οι ασθενείς χαρακτηριστικά συνοψίζονται στον Πίνακα 2. Η πλειονότητα των ασθενών ήταν άνδρες (65,3%)? συνέπεια με επιδημιολογικά δεδομένα, διαπιστώθηκε ότι το ποσοστό των γυναικών ασθενών να είναι υψηλότερη στην ομάδα 2. Το 11,3% των ασθενών (28 ασθενείς) παρουσιάζονται με εγγύς μη διάχυτη GC και ταξινομήθηκαν ως τύπου 1? 112 ασθενείς (45,2%) είχαν μια διάγνωση της διάχυτης GC και ταξινομήθηκαν ως τύπου 2, ενώ ο τύπος 3 GC, άπω-μη διάχυτη GC, περιλαμβάνονται 108 ασθενείς (43,5%).

Η

Οι 3 ομάδες των ασθενών που είχαν ως αποτέλεσμα συγκρίσιμα για τα περισσότερα από τα αρχικά χαρακτηριστικά της κλινικής σημασίας (ηλικία, ECOG PS, το στάδιο, τον αριθμό των μεταστατικών σημείων). Οι περισσότεροι από τους ασθενείς (91,9%) είχαν μεταστατική νόσο, ενώ το υπόλοιπο 8,1% παρουσιάζονται με τοπικά προχωρημένο, ανεγχείρητο νόσο. Περισσότερο από το ήμισυ των ασθενών (58,1%) είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη επέμβαση για τη νόσο τους και το 20,9% των ασθενών που έλαβαν επίσης εισαγωγική ή επικουρική χημειοθεραπεία. Όπως ήταν αναμενόμενο, τύπου 2 ασθενείς GC, παρουσιάζοντας διάχυτη ιστολογία, είχαν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης της περιτοναϊκής carcinosis σε σύγκριση με άλλες ομάδες (50% έναντι 29,6% στο τύπου 3 και 28,6% στον τύπο 1).

Θεραπεία

εκατόν σαράντα επτά ασθενείς (59,3%) έλαβαν ένα σχήμα χημειοθεραπείας δύο φάρμακα βασισμένη σε φθοριοπυριμιδίνη ως θεραπεία πρώτης γραμμής. Οι περισσότεροι από τους ασθενείς έλαβαν ένα συνδυασμό που περιλαμβάνει ένα παράγωγο λευκόχρυσο και φθοροπυριμιδίνη (100 ασθενείς)? οι υπόλοιποι 47 ασθενείς έλαβαν φθοριοπυριμιδίνη και ιρινοτεκάνη (22 ασθενείς) ή mytomicin C (25 ασθενείς).

Εκατόν ένας ασθενείς (40,7%) έλαβε τρία φάρμακα αγωγή ως συνδυασμός χημειοθεραπείας πρώτης γραμμής, συμπεριλαμβανομένων ένα παράγωγο της πλατίνας, μια φθοριοπυριμιδίνη και ένα τρίτο φάρμακο? ειδικότερα, 35 ασθενείς έλαβαν ανθρακυκλίνες με βάση συνδυασμό, 27 ασθενείς έλαβαν ταξάνες σχήμα με βάση ενώ 39 ασθενείς έλαβαν μια τριπλέτα που περιέχει mytomicin. Δεν βρέθηκε σημαντική διαφορά μεταξύ των τριών ομάδων των ασθενών στην χρήση τριών ή δύο αγωγή φαρμάκων (p = 0.18). Τα σχήματα πρώτης γραμμής χορηγηθούν στις δύο ομάδες ασθενών συνοψίζονται στον Πίνακα 3. Ένα σύνολο 137 ασθενών (55,2%) έλαβαν μια δεύτερη χημειοθεραπεία γραμμή, χωρίς σημαντικές διαφορές μεταξύ των τριών υποτύπων GC. FOLFIRI (5-φθοριοουρακίλη, leucovorin και ιρινοτεκάνη) ήταν η πιο συχνά χρησιμοποιούμενη αγωγή σε αυτή τη ρύθμιση. Άλλες δεύτερη θεραπείες γραμμή περιλαμβάνονται ταξάνες (πακλιταξέλη ή ντοσεταξέλη) και FOLFOX (5-φθοριοουρακίλη, leucovorin και οξαλιπλατίνη).

Η

Αποτελεσματικότητα

Σε 223 ασθενείς με μετρήσιμη νόσο, το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης σε χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής σε ασθενείς ήταν 29,6%. Παρατηρήσαμε σημαντικές διαφορές στο ποσοστό απόκρισης σύμφωνα με υπότυπο της νόσου: το υψηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης αναφέρθηκε στην υποτύπου 1 (12/26 ασθενείς, 46,1%), ενώ το ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 34,3% σε υπότυπο 3 ασθενείς και 20,4% σε ασθενείς με τύπου 2 γαστρικό καρκίνου (p = 0,015), όπως περιγράφεται στον πίνακα 4. υπότυπος 2 ασθενείς με γαστρικό καρκίνο παρουσιάζονται μια μικρότερη PFS σε σύγκριση με άλλες υποομάδες με διάμεσο PFS 4,2 μήνες σε σύγκριση με ένα διάμεσο PFS 7,2 μήνες για τους ασθενείς τύπου 1 και 5,9 μήνες για τους τύπου 3 (ρ = 0,011) (Σχήμα 1). Αυτές οι διαφορές μεταφράζονται σε στατιστικά σημαντικές διαφορές στο OS. Ειδικότερα, η διάμεση επιβίωση ήταν 9,8 μήνες σε υπότυπο 2 ασθενείς σε σύγκριση με ένα διάμεσο OS 11,5 μήνες σε υπότυπο 1 και 11,0 μήνες σε υπότυπο 3 ασθενείς (p = 0,022) (Σχήμα 2). Κατά την επιβίωση πολυπαραγοντική ανάλυση, όταν θα εξεταστούν από κοινού τα δύο υποτύπους της νόσου με καλύτερο αποτέλεσμα (τύπου 1 και τύπου 3), τύπου 2 γαστρικό υπότυπο του καρκίνου βρέθηκε να αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα για το OS (HR = 1,41? 95% CI 1,02 έως 1,94, p = 0.038) μαζί με προηγούμενη χειρουργική επέμβαση (HR = 0,55? 95% CI 0,39 – 0,79, p = 0,0012), η χρήση του ανοσοενισχυτικού ή εισαγωγική θεραπεία (HR = 0,57? 95% CI 0,35 έως 0,90, ρ = 0,018) και η χρήση του δεύτερης γραμμής χημειοθεραπεία (HR = 0,53? 95% 0,39 έως 0,73, p = 0,0001)

________ τύπου 1 εγγύς μη διάχυτη GC (διάμεση PFS = 7,2 μήνες).. ———— Τύπου 2 διάχυτη GC (διάμεση PFS = 4,2 μήνες). ············· Τύπου 3 άπω μη διάχυτη GC (διάμεση PFS = 5,9 μήνες). P = 0,011.

Η

________ τύπου 1 εγγύς μη διάχυτη GC (διάμεση OS = 11,5 μήνες). ———— Τύπου 2 διάχυτη GC (διάμεση OS = 9,8 μήνες). ············· Τύπου 3 άπω μη διάχυτη GC (διάμεση OS = 11,0 μήνες). P = 0.022.

Η

Συζήτηση

Για προχωρημένους καρκίνο του στομάχου είναι μια επιθετική ασθένεια με υψηλό ποσοστό θνησιμότητας. Συνδυασμούς χημειοθεραπείας είναι η θεραπεία επιλογής για την προηγμένη GC, αλλά παρά την πρόσφατη πρόοδο στη θεραπεία του καρκίνου, την πρόγνωση των ασθενών παραμένει ζοφερή. Επί του παρόντος, ακόμα και αν η ετερογένεια GC είναι καλά αναγνωρισμένο, ιατρική διαχείριση του καρκίνου του στομάχου δεν επηρεάζεται από επιδημιολογικές, ιστολογική ή ανατομικών ιδιαιτεροτήτων. Η ανάλυσή μας έδειξε πώς κλινική έκβαση των ασθενών με προχωρημένο GC που υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία είναι διαφορετική από την άποψη της RR, PFS και OS, σύμφωνα με την ιστολογία και τη θέση του όγκου, με το εγγύς μη διάχυτη GC παρουσιάζοντας το πιο ευνοϊκό αποτέλεσμα.

Κλινική επιπτώσεις της GC βιολογική ετερογένεια όλο και περισσότερο προσδιορίζονται στην πρόσφατη δοκιμές. Σε μια ανάλυση υποσύνολο μιας φάσης II μελέτη αξιολόγησης bevacizumab με ένα τροποποιημένο σχήμα DCF (docetaxel, σισπλατίνη, 5-φθοριοουρακίλη) σε ασθενείς με προχωρημένο GC [10] διάχυτη GC έδειξε ότι έχει σημαντικά χειρότερη PFS και OS σε σύγκριση με άλλους υπότυπους.

όγκων διάχυτη παρουσίασε επίσης το χειρότερο ποσοστό ανταπόκρισης 38% σε σύγκριση με το 56% του άπω /σώματος διάχυτη GC και το 85% του εγγύς μη διάχυτη GC. Είναι ενδιαφέρον ότι, σε αυτή τη δοκιμή γαστροοισοφαγικής όγκους, συνήθως θεωρείται πιο επιθετική και παρουσιάζουν μια χειρότερη πρόγνωση σε σύγκριση με τους όγκους που προκύπτουν από το υπόλοιπο του στομάχου [11], [12] είχε ένα μεγαλύτερο όφελος από τη θεραπεία. Συγγραφείς πρότειναν ότι η bevacizumab μπορεί να είναι πιο ενεργός σε αυτό το υποσύνολο, εγγύς μη διάχυτη GC, και μπορεί να βελτιώσει την κλινική έκβαση των ασθενών να ξεπεραστούν τα δυσμενή χαρακτηριστικά πρόγνωση. Μαζί με αυτά τα δεδομένα, η ανάλυση μας έχει δείξει μια δυσμενή πρόγνωση για 2 ασθενείς με προχωρημένο GC τύπου αντιμετωπίζονται με συνδυασμό χημειοθεραπείας. Παρ ‘όλα αυτά, το είδος των ασθενών 1 (εγγύς μη διάχυτη) GC στη μελέτη μας παρουσίασε ένα χαμηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης, περίπου 46%, σε σύγκριση με εκείνη που παρατηρήθηκε στη μελέτη φάσης ΙΙ από τον Shah et al. Μια πιθανή εξήγηση είναι ότι μια περισσότερο από το ήμισυ των ασθενών (59,3%) στη μελέτη μας δεν έλαβε τρία φάρμακα χημειοθεραπείας αγωγή, αλλά ένας συνδυασμός δύο φαρμάκων και κανένας από τους ασθενείς έλαβαν bevacizumab. Οι προτάσεις της μεταβλητής αποτελεσματικότητα της θεραπείας με βάση τον υπότυπο της νόσου σε GC έχουν παρατηρηθεί επίσης σε μεγάλες μελέτη φάσης ΙΙΙ, όπως είναι η ήδη αναφερθείσα σημαίες ή δίκη ToGA. Η δίκη ToGA ήταν μια διεθνής μελέτη φάσης ΙΙΙ που τυχαιοποιήθηκαν HER2 ασθενείς με προχωρημένο θετικό GC με σισπλατίνη και καπεσιταβίνη /φθοριοουρακίλη μαζί με trastuzumab ή με χημειοθεραπεία μόνο [13]. έκφραση HER2 είναι πιο συχνή στους όγκους του εντέρου τύπου από ό, τι σε άλλους υπότυπους [14] και πράγματι διάχυτη GC αντιπροσώπευαν μόνο το 9% του συνόλου των ασθενών που συμμετείχαν στη μελέτη. Μια ανάλυση υποσύνολο έδειξαν ότι η προσθήκη του trastuzumab στη χημειοθεραπεία σε αυτήν την υποομάδα ασθενών δεν είχε καμία επίδραση στην επιβίωση με HR για OS 1,07 (0,56 έως 2,05) έναντι ενός HR 0,69 (0,54 – 0,88) για τους ασθενείς εντερική τύπου GC.

το πιστοποιητικό διαφορετική απάντηση στη θεραπεία μεταξύ των υποτύπων GC έχουν αναφερθεί όχι μόνο σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο, αλλά και στην επικουρική θεραπεία. Συγκεκριμένα, σε πρόσφατη ενημέρωση του INT-0116 μελέτη, αξιολόγηση μετεγχειρητική χημειο-ακτινοθεραπεία σε ασθενείς με εκτομή GC, έχει αποδειχθεί ότι το όφελος του επικουρική θεραπεία είναι ελάχιστη σε ασθενείς με διάχυτη ιστολογία ενώ είναι σημαντική σε όλα τα άλλα υποσύνολα [15]. Παρόμοια ευρήματα έχουν παρατηρηθεί επίσης στη δοκιμή ITACA-S, μια πολυκεντρική μελέτη φάσης ΙΙΙ, συγκρίνοντας 5-φθοριοουρακίλη και λευκοβορίνη σε σχέση με ένα διαδοχικό θεραπευτικό σχήμα με ιρινοτεκάνη και 5-φθοριοουρακίλη ακολουθούμενη από σισπλατίνη και docetaxel στη θεραπεία ασθενών εκτομή GC. Σε μια ανάλυση υποομάδων της μελέτης, η οποία δεν μπορούσε να αποδείξει κάποιο όφελος για την εντατική θεραπεία έναντι του μονοθεραπείας φθοροουρακίλη, οι συγγραφείς συνέκριναν την έκβαση των ασθενών σύμφωνα με τον υπότυπο της νόσου, τη διαίρεση των ασθενών σε τύπου 1, τύπου 2 και τύπου 3, όπως ορίζεται από Shah et al. Ο υπότυπος 2, διάχυτη GC, παρουσίασε ένα χειρότερο αποτέλεσμα από την άποψη του OS σε σύγκριση με τον τύπο 3 (HR = 1,35? 95% CI 1,06 – 1,72, p = 0,016), ενώ καμία σημαντική διαφορά όσον αφορά την πρόγνωση βρέθηκε μεταξύ υποτύπου 1 και 3 . Κανένας από τους τρεις υποτύπους έδειξε ένα όφελος για την πειραματική βραχίονα σε σχέση με το βραχίονα 5-φθοριοουρακίλη [16].

Αν και πιστεύουμε ότι τα αποτελέσματά μας είναι ενδιαφέρουσες και επίκαιρες, αναγνωρίζουμε ότι σε μερικά σημεία θα πρέπει να είναι μεγαλύτερη ακρίβεια συζητηθεί. Πρώτον, η ανάλυση μας αποκλείονται HER-2 ασθενείς θετική GC. Ακόμα κι αν πιστεύουμε ότι επίσης θετικές GC HER-2 απαιτεί την ταξινόμηση, αποφασίσαμε να αποκλείσει αυτούς τους ασθενείς από τη μελέτη μας σχετικά με τη διαφορετική βιολογία της νόσου αυτής, η πιθανή προγνωστική ρόλος της έκφρασης HER-2 και ο πιθανός παράγοντας διαψεύδοντας αντιπροσωπεύεται από τη θεραπεία trastuzumab . Η χρήση των διαφορετικά σχήματα χημειοθεραπείας στον πληθυσμό της μελέτης μπορεί να επηρεάσει τα αποτελέσματα, ωστόσο βρήκαμε καμία διαφορά στην χρήση δύο ή τρία φάρμακα σχήματα μεταξύ των τριών υποτύπων των ασθενών. Επιπλέον, ο αριθμός των ασθενών σε ορισμένες υποομάδες, ιδίως υπότυπο 1 ασθενείς, είναι χαμηλή και η διαφορά που παρατηρείται στο OS, αν και στατιστικά σημαντική, είναι στην πραγματικότητα μικρές και αμφιβόλου κλινική αξία. Παρ ‘όλα αυτά, στη μελέτη μας αυτή η διαφορά στο OS συνδέεται με μια σχετική διαφορά στο ποσοστό ανταπόκρισης και PFS μεταξύ των τριών υποομάδων των ασθενών. Η ανάλυσή μας δείχνει ότι διαφορετικοί υπότυποι GC μπορεί να παρουσιάσει διαφορετική ευαισθησία σε χημειοθεραπεία. Μελλοντικές κλινικές δοκιμές, την αξιολόγηση της χημειοθεραπείας σε ασθενείς με προχωρημένο GC, θα πρέπει να λάβει υπόψη αυτές τις διαφορές για μια καλύτερη διαστρωμάτωση των ασθενών. Πράγματι, μία από τις πιθανές εξηγήσεις για τα αρνητικά αποτελέσματα των πρόσφατων μελέτες φάσης ΙΙΙ αξιολόγηση νέων κυτταροτοξικά ή στόχο θεραπείες, όπως σημαίες ή AVAGAST [17] είναι ότι GC είναι μια ετερογενής νόσος με διαφορετική βιολογία που μπορεί να επηρεάσουν την ανταπόκριση στη θεραπεία. Στην πραγματικότητα, προκαταρκτικά αποδεικτικά στοιχεία έδειξαν ότι οι τρεις διακριτούς υποτύπους GC προσδιορίζονται ιστοπαθολογικές και ανατομικά κριτήρια, παρουσιάζουν διαφορετικά προφίλ γονιδιακής έκφρασης [7]. Κατά τα τελευταία λίγα χρόνια, αρκετές μελέτες έχουν αποδείξει ότι μοριακών δεικτών μπορεί να συσχετίζονται είτε απόκριση ή τοξικότητα σε συγκεκριμένα αντινεοπλασματικών φαρμάκων σε GC [18]. Διαφορική έκφραση των βιολογικών παραγόντων που εμπλέκονται στη δραστηριότητα χημειοθεραπεία, συμπεριλαμβανομένων των στόχων των χημειοθεραπευτικών παραγόντων, όπως θυμιδυλική συνθάση (TS) για 5-FU, αλλά επίσης και γονίδια που εμπλέκονται στο μεταβολισμό των φαρμάκων, μπορεί να εξηγήσει τη διαφορετική ανταπόκριση στη θεραπεία που παρατηρήθηκε στη μελέτη μας. Για παράδειγμα, μια μελέτη από Kamoshida S et al αξιολογείται έκφραση του TS, DPD (διυδροπυριμιδίνης αφυδρογονάση) και TP (φωσφορυλάση θυμιδίνης) επίπεδα σε διαφορετικούς τύπους όγκων, συμπεριλαμβανομένων εντερικής-τύπου και αδενοκαρκίνωμα στομάχου διάχυτη τύπου. Οι συγγραφείς διαπίστωσαν υψηλό επίπεδο έκφρασης της TS, η οποία μπορεί να σχετίζεται με φτωχή απόκριση σε 5-FU με βάση χημειοθεραπεία, σε διάχυτη GC ενώ TS δεν υπερεκφράζεται στην εντερική GC τύπου [19].

Στα συμπεράσματα, μας μελέτη δείχνει ότι η ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία μπορεί να είναι διαφορετική σε ασθενείς με προχωρημένο GC, σύμφωνα με την ιστολογία του όγκου και ανατομική θέση. Οι γενετικές και μεταφραστική μελέτες δικαιολογείται να βελτιωθεί η κατανόηση των μοριακών οδηγών και μονοπάτια διαφορετικών υποτύπου GC που μπορεί να βοηθήσει στον εντοπισμό προγνωστικών και προγνωστική βιολογικών δεικτών, καθώς και για τον προσδιορισμό συγκεκριμένων στόχων για θεραπεία.