Αφηρημένο

Το υπερβολικό βάρος και η παχυσαρκία συνδέονται στενά με τον καρκίνο του ενδομητρίου. Αρκετές ανεξάρτητες μελέτες συσχέτισης γονιδιώματος-ευρεία εντοπίστηκαν πρόσφατα δύο κοινών πολυμορφισμών,

FTO rs9939609

και

MC4R

rs17782313, που συνδέονται με την αύξηση του σωματικού βάρους και της παχυσαρκίας. Εξετάσαμε τη συσχέτιση των

FTO rs9939609

και

MC4R

rs17782313 με κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου σε μια συγκεντρωτική ανάλυση των εννέα μελέτες ασθενών-μαρτύρων στο πλαίσιο της Επιδημιολογίας του Καρκίνου του ενδομητρίου Consortium (E2C2). Αυτή η ανάλυση περιελάμβανε 3601 μη-ισπανόφωνοι λευκές γυναίκες με ιστολογικά επιβεβαιωμένο καρκίνο του ενδομητρίου και 5275 ελέγχους συχνότητα ταιριάζουν. Άνευ όρων μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκαν για να εκτιμηθεί η σχέση του

FTO rs9939609

και

MC4R

γονότυπους rs17782313 με τον κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου. Μεταξύ των γυναικών ελέγχου, τόσο η

FTO rs9939609

Μια

και

MC4R

rs17782313

C

αλληλόμορφα συσχετίστηκαν με αυξημένο κίνδυνο κατά 16% να είναι υπέρβαρα ( ρ = 0.001 και ρ = 0.004, αντίστοιχα). Σε αναλύσεις περίπτωση ελέγχου, φορείς του

FTO rs9939609

AA

γονότυπο είχαν αυξημένο κίνδυνο καρκινώματος του ενδομητρίου σε σύγκριση με τις γυναίκες με το

TT

γονότυπο [λόγος πιθανοτήτων (OR ) = 1,17? 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI): 1,03 – 1,32, p = 0,01]. Ωστόσο, αυτή η ένωση δεν ήταν πλέον εμφανής μετά την προσαρμογή για το δείκτη μάζας σώματος (ΒΜΙ), γεγονός που υποδηλώνει τη διαμεσολάβηση της επίδρασης του γονιδίου-ασθενειών μέσω του σωματικού βάρους. Η

MC4R

rs17782313 πολυμορφισμός που δεν σχετίζονται με κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου (ανά αλληλόμορφο OR = 0,98? 95% CI: 0,91 – 1,06? P = 0,68).

FTO rs9939609

είναι ένας δείκτης ευαισθησίας για λευκό μη-ισπανόφωνοι γυναίκες που βρίσκονται σε υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου. Παρά το γεγονός ότι

FTO rs9939609

μόνη της θα μπορούσε να έχει περιορισμένη κλινική ή τη δημόσια υγεία σημασίας για τον εντοπισμό των γυναικών που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο για καρκίνο του ενδομητρίου πέρα ​​από αυτό του πλεονάζοντος σωματικού βάρους, την περαιτέρω διερεύνηση της παχυσαρκίας που σχετίζονται με γενετικούς δείκτες θα μπορούσε να συμβάλει στον εντοπισμό των οδών που επηρεάζουν ενδομητρίου καρκινογένεση

Παράθεση:. Lurie G, Gaudet MM, Spurdle AB, Carney ME, Wilkens LR, Yang HP, et al. (2011) Η παχυσαρκία-Associated πολυμορφισμοί

FTO rs9939609

και

MC4R

rs17782313 και του ενδομητρίου κίνδυνο καρκίνου στο μη-ισπανόφωνοι λευκές γυναίκες. PLoS ONE 6 (2): e16756. doi: 10.1371 /journal.pone.0016756

Συντάκτης: Amanda Toland, Πολιτειακό Πανεπιστήμιο του Οχάιο Medical Center, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 5 Νοεμβρίου 2010? Αποδεκτές: 30 Δεκ 2010? Δημοσιεύθηκε: 8 του Φλεβάρη του 2011

Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της δήλωσης Creative Commons Public Domain που ορίζει ότι, μόλις τοποθετηθεί στο δημόσιο τομέα, το έργο αυτό μπορεί να αναπαραχθεί ελεύθερα, διανεμηθεί, μεταδοθεί, τροποποιηθεί, χτισμένο πάνω, ή ειδάλλως να χρησιμοποιηθεί από οποιονδήποτε για οποιονδήποτε νόμιμο σκοπό

Χρηματοδότηση:. Αυστραλιανό Εθνικό ενδομητρίου μελέτης του Καρκίνου (NHMRC ID # 339435, TCCQ ID # 4196615, TCCT αναγνωριστικά # 403031 και # 457636), οιστρογόνων, Διατροφή, Γενετική, και τη μελέτη του καρκίνου του ενδομητρίου, NJ, ΗΠΑ (ΝΙΗ R01CA38918), Fred Hutchinson Cancer Research Center case-control μελέτη, WA, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής (ΝΙΗ R35 CA 39779, R01 CA 75977, R03 CA 80636, N01 HD 23166, K05 CA 92002, R01 CA 105212, R01 CA87538 και κονδύλια από το Fred Hutchinson Cancer Research Center), Χαβάη ενδομητρίου μελέτης του Καρκίνου, Χαβάη, ΗΠΑ (ΝΙΗ P01CA33619, R01CA58598, N01CN67001, N01 PC35137), Μελέτη Υγείας Νοσηλευτριών (ΝΙΗ CAO82838, CA134958 ), Πολωνικά Μελέτη καρκίνο του ενδομητρίου (Τειχών Πρόγραμμα του NCI), Τορόντο υπόθεση Control-μελέτη για τον καρκίνο του ενδομητρίου (καναδικό Ινστιτούτο Έρευνας Υγείας, CIHR), Πολυεθνική μελέτη κοόρτης (ΝΙΗ CA63464, CA54281), Insights Γυναικών και κοινές εμπειρίες, PA, USA (ΝΙΗ P01-CA77596, Δρ Mia Gaudet (American Cancer Society, Atlanta, GA, USA). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Ένας από τους συγγραφείς, ο Δρ Mia Gaudet απασχολείται από την Αμερικανική Εταιρεία Καρκίνου ( από τον 4ο Οκτώβριος 2010). Ο Δρ Gaudet συνέβαλε τα δεδομένα για την πολωνική ενδομητρίου Μελέτης του Καρκίνου, που χρηματοδοτήθηκε από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου. τρέχουσα απασχόλησή της από την Αμερικανική Αντικαρκινική Εταιρεία δεν μεταβάλλει την τήρηση των συγγραφέων σε όλες τις PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών.

Εισαγωγή

καρκίνος του ενδομητρίου είναι η πιο κοινή επεμβατική γυναικολογικό καρκίνο στον ΗΠΑ γυναίκες με κατ ‘εκτίμηση 43.470 νέες περιπτώσεις αναμένεται το 2010 [1]. Η παχυσαρκία είναι ένα καλά τεκμηριωμένο παράγοντα κινδύνου για καρκίνο του ενδομητρίου μεταξύ των δύο προεμμηνοπαυσιακές και μετεμμηνοπαυσιακές [2] γυναίκες. Ενήλικες παχυσαρκία συνδέεται με μια 2- έως 5-φορές αύξηση του κινδύνου για καρκίνο του ενδομητρίου και μπορεί να ευθύνεται για το 40% του ενδομήτριου συχνότητας εμφάνισης καρκίνου [2], [3]. Αιτιολογικός μοντέλα ενδομητρίου καρκινογένεσης έχουν επικεντρωθεί κυρίως στο ρόλο των στεροειδών ορμονών, ειδικά η επίδραση της ανεπάρκειας σε προγεσταγόνο σε σχέση με τα οιστρογόνα για την ενδομήτρια κύτταρα [4], [5]. Σύμφωνα με την υπόθεση «ομόφωνα οιστρογόνα», οι μιτογόνες επιδράσεις των οιστρογόνων στο ενδομήτριο, ειδικά εάν δεν αντισταθμίζονται από προγεσταγόνο, αυξάνουν τον κίνδυνο κακοήθειας. Λιποκύτταρα είναι η κύρια πηγή οιστρογόνων σε γυναίκες μετά την εμμηνόπαυση, όταν η ωοθηκική παραγωγή οιστρογόνων έχει παύσει [6]. Η παχυσαρκία σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ενισχύει τα κυκλοφορούντα επίπεδα οιστρογόνου μέσω της αυξημένης παραγωγής και αρωματοποίησης ανδροστενοδιόνης στο λιπώδη ιστό, καθώς και μειωμένη παραγωγή ορμόνη του σεξ-σφαιρίνης δέσμευσης και μειωμένη 2-υδροξυλίωση της οιστραδιόλης [7]. Μεταξύ προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, η παχυσαρκία θεωρείται ότι συμβάλλει στην κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου μέσω μιας σύνδεσης με ανεπάρκεια προγεστερόνης κατά την ωχρινική φάση του έμμηνου κύκλου, με αποτέλεσμα τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και μειωμένη απολέπιση του ενδομητρίου [5], [7].

Πρόσφατα, πολλές ανεξάρτητες μεγάλης κλίμακας μελέτες συσχέτισης γονιδιώματος-ευρεία (GWAS) ανέφεραν μια ένωση του

λιπώδους μάζας και η παχυσαρκία συνδέονται (FTO? MIM: 610966)

και

μελανοκορτίνης-4 υποδοχέα (MC4R? MIM: 155541)

πολυμορφισμών του γονιδίου με την παχυσαρκία και το ΔΜΣ σε Καυκάσιους πληθυσμούς [8] – [12]. Οι ενώσεις του ΔΜΣ με κοινές παραλλαγές σε αυτές τις δύο θέσεις έχουν αναπαραχθεί σε πολλές μελέτες [13], [14]. Μεταφορά του

FTO rs9939609

Μια

και

MC4R

rs17782313

C

αλληλόμορφα εκτιμάται ότι αυξάνει τον κίνδυνο παχυσαρκίας κατά 31% [8] και 12% [11], αντίστοιχα

Η πρωτεΐνη που κωδικοποιείται από το

FTO

έχει περιγραφεί ως Fe (II) -. και οξυγενάσης 2-οξογλουταρικό εξαρτώμενη που θα μπορούσε να λειτουργήσει ως μια DNA διμεθυλάση. Το ανθρώπινο

FTO

γονίδιο εκφράζεται σε πολλούς ιστούς, συμπεριλαμβανομένων μεσεντερικής λίπος, το πάγκρεας, το ήπαρ και το λιπώδη ιστό, με τις υψηλότερες συγκεντρώσεις που βρέθηκαν στον υποθάλαμο [8], [15]. Μελέτες σε πειραματόζωα παρέχουν άμεση λειτουργική αποδείξεις ότι

FTO

κρύβεται πίσω από την παχυσαρκία [16]. Δύο μελέτες έχουν δείξει ότι

FTO

γονιδιακή έκφραση στον τοξοειδή πυρήνα του υποθαλάμου ρυθμίζεται από νηστεία [17], [18], υποδηλώνοντας ότι FTO μπορεί να είναι σημαντική για τον έλεγχο της ενέργειας ομοιόστασης. Η

MC4R

γονίδιο κωδικοποιεί το MC

4 πρωτεΐνη, μία πανταχού εκφραζόμενη G-πρωτεΐνη υποδοχέα που δεσμεύει α-ορμόνη διέγερσης μελανοκυττάρων (α-ΜδΗ) [19]. Πειραματικές μελέτες δείχνουν ότι

MC4R

αποτελεί βασικό ρυθμιστή της ενεργειακής ισορροπίας, που επηρεάζουν την πρόσληψη τροφής και την κατανάλωση ενέργειας μέσω λειτουργικά αποκλίνουσες κεντρική μελανοκορτίνης νευρωνικές οδούς [20].

Για να εξεταστεί η σχέση μεταξύ της παχυσαρκίας συναφείς

FTO rs9939609

και

MC4R

rs17782313 και κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου, χρησιμοποιήσαμε συγκεντρωτικά δεδομένα εντός της Επιδημιολογίας του καρκίνου του ενδομητρίου Consortium (E2C2) [21]. Αξιολογήσαμε επίσης τη σύνδεση αυτών των πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου (SNPs) με την ενδομητριοειδές ιστολογικό τύπο καρκινώματος του ενδομητρίου. καρκίνωμα ενδομητριοειδές περιλαμβάνει περίπου το 80% όλων των σποραδικών καρκίνων του ενδομητρίου [22]. Είναι ένα πρωτότυπο εξαρτώμενος από οιστρογόνο όγκου με μια ισχυρή, οριστική σύνδεση με την παχυσαρκία. Έτσι, υποθέσαμε μια ισχυρότερη ένωση του

FTO rs9939609

Μια

αλληλόμορφο και

MC4R

rs17782313 C αλληλόμορφο και τον κίνδυνο του τύπου ενδομητριοειδές καρκινώματος του ενδομητρίου ό, τι με nonendometrioid τύπους.

Αποτελέσματα

Η συχνότητα

FTO rs9939609

έλασσον αλληλόμορφο (

Α

) μεταξύ των συγκεντρωμένων ελέγχου ήταν 0,40 (εύρος από τη μελέτη: 0,39 – 0,47) (Πίνακας S1). Η

MC4R

rs17782313 έλασσον αλληλόμορφο (

C

) συχνότητας μεταξύ των ελέγχων ήταν 0,25 (εύρος: 0,23 – 0,28).

Τα ανήλικα αλληλόμορφα τόσο για

FTO

rs9939609 και

MC4R

rs17782313 συσχετίστηκαν με 16% ανά αλληλόμορφο αυξημένο κίνδυνο να είναι υπέρβαρα (p = 0,001 και p = 0,004, αντίστοιχα) (Πίνακας 1).

Η

η συγκεντρωτική ανάλυση, η

FTO rs9939609

AA

γονότυπος σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου (OR = 1,17? 95% CI: 1,03 – 1,32? p = 0,01) σε σύγκριση με τις γυναίκες με το

TT

γονότυπος (Πίνακας 2). Αριθ ετερογένεια των ενώσεων γονότυπου με καρκίνο του ενδομητρίου παρατηρήθηκε με μελέτη σε οποιοδήποτε από τα μοντέλα (Πίνακας S2 και Σχήμα 1). Εξαιρουμένων WISE μελέτη (με γονότυπους που αποκλίνουν από HWE) δεν μετέβαλε τη σύνδεση των SNPs με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του ενδομητρίου (OR = 1,15? 95% CI: 1,01 – 1,32? P = 0.04). Η

FTO rs9939609

συσχέτιση με τον κίνδυνο παρέμεινε συνεπής στην ανάλυση περιορίζεται στις περιπτώσεις περιστατικό στο οποίο εξαιρέθηκαν οι συμμετέχοντες στη μελέτη ΤΟΡΟΝΤΟ (OR = 1,18? 95% CI: 1,03 – 1,35? P = 0.02). Δεν ετερογένεια των αποτελεσμάτων παρατηρήθηκε μεταξύ της μελέτης και μελέτες ΤΟΡΟΝΤΟ συμπεριλαμβανομένων των περιπτώσεων περιστατικό μόνο (p = 0,78). Στην υποομάδα των γυναικών με τα στοιχεία ΔΜΣ διαθέσιμα, η ένωση του

FTO rs9939609

AA

γονότυπο με τον κίνδυνο παρέμεινε η ίδια (Πίνακας 3). Ωστόσο, η ένωση του

FTO rs9939609

Μια

αλληλόμορφο με κίνδυνο πλέον παρατηρήθηκε μετά την προσαρμογή ως προς το ΒΜΙ (Πίνακας 3) ή στην ανάλυση με ΔΜΣ στρώματα (Πίνακας S3). Η πλειοψηφία των περιπτώσεων είχαν διαγνωστεί με ενδομητριοειδές καρκινώματα (Ν = 1.419 περιπτώσεις? 63%). Στις αναλύσεις περιορίζονται στο ενδομητριοειδές ιστολογική υπότυπο, η

FTO rs9939609

AA

έναντι

TT

γονότυπο ήταν ελαφρώς ενισχυμένη (OR = 1,26? 95% CI: 1.04-1.52 ? p = 0.02) (Πίνακας 2), αλλά και πάλι εντελώς εξασθενημένος μετά την προσαρμογή ως προς το ΒΜΙ (Πίνακας 3). Δεν ενώσεις του

MC4R

πολυμορφισμού με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του ενδομητρίου βρέθηκαν σε κανένα από τα μοντέλα (Σχήμα 2, πίνακες 2, 3, S2 και S3).

Δάσος οικόπεδο των ΕΑΠ και 95% ΠΙ συγκρίνοντας τον κίνδυνο καρκίνο του ενδομητρίου για τις

FTO rs9939609

σπάνια ομοζυγώτες αλληλόμορφο (

AA

γονότυπου) έναντι ομοζυγώτες κοινό αλληλόμορφο (

TT

γονότυπος) για εννέα μελέτες που περιλαμβάνονται στο συγκεντρωτική ανάλυση. Η συγκεντρωτική

A ή για όλες τις μελέτες ήταν 1,17 [95% CI: 1,03 – 1,34? p (1 d.f.) = 0.01.] P για την ετερογένεια των αποτελεσμάτων από τη μελέτη = 0.87. Τα συγκεντρωτικά

Β ή για σπουδές, συμπεριλαμβανομένων των περιπτώσεων περιστατικό μόνο (με εξαίρεση τη μελέτη ΤΟΡΟΝΤΟ) ήταν 1,18 [95% CI: 1,03 – 1,35? p (1 d.f.) = 0.02]. P για την ετερογένεια των αποτελεσμάτων μεταξύ των μελετών περιπτώσεων περιστατικό εναντίον διαδεδομένες περιπτώσεις (Toronto) = 0.78. Ομαδοποίηση έγινε από το συνδυασμό όλων των δεδομένων με τη χρήση της μελέτης ως σταθερό και τυχαίων επιδράσεων (αποτελέσματα ήταν τα ίδια).

Η

οικόπεδο Δάσος των ΕΑΠ και 95% ΠΙ συγκρίνοντας τον κίνδυνο καρκίνο του ενδομητρίου για το

MC4R

rs17782313 σπάνια ομοζυγώτες αλληλόμορφο (CC γονότυπο) έναντι κοινή ομοζυγώτες αλληλόμορφο (

TT

γονότυπος) για οκτώ μελέτες που περιλαμβάνονται στη συγκεντρωτική ανάλυση. Η συγκεντρωτική

A ή για όλες τις μελέτες που συνδυάστηκαν ήταν 0,97 [95% CI: 0,81 – 1,18? p (1 d.f.) = 0.78]. P για την ετερογένεια των αποτελεσμάτων από τη μελέτη = 0,49. Τα συγκεντρωτικά

Β ή για σπουδές, συμπεριλαμβανομένων των περιπτώσεων περιστατικό μόνο (με εξαίρεση τη μελέτη ΤΟΡΟΝΤΟ) ήταν 0,99 [95% CI: 0,81 – 1,22? p (1 d.f.) = 0.94]. P για την ετερογένεια των αποτελεσμάτων μεταξύ των μελετών περιπτώσεων περιστατικό εναντίον διαδεδομένες περιπτώσεις (Toronto) = 0.68. Ομαδοποίηση έγινε από το συνδυασμό όλων των δεδομένων με τη χρήση της μελέτης ως σταθερό και τυχαίων επιδράσεων (αποτελέσματα ήταν τα ίδια).

Η

Η

Συζήτηση

Σε αυτή την συγκεντρωτική ανάλυση των μη Ισπανικός λευκών γυναικών από τις Ηνωμένες Πολιτείες, την Πολωνία, τον Καναδά και την Αυστραλία, βρήκαμε ότι οι μεταφορείς του

FTO rs9939609

AA

γονότυπο είχαν αυξημένο κίνδυνο καρκινώματος του ενδομητρίου. Αυτή η γενετική συσχέτιση φαίνεται να διαμεσολαβείται μέσω μιας σχέσης rs9939609 με το βάρος μιας γυναίκας, όπως χωρίς ανεξάρτητη επίδραση αυτού του SNP παρατηρήθηκε μετά αντιπροσωπεύοντας ΒΜΙ.

Πειραματικές ενδείξεις υποδεικνύουν ότι η παχυσαρκία σχετίζεται SNPs στο ιντρόνιο 1 του

FTO

γονίδιο σχετίζονται με την έκφραση μεταλλαγμένου γονιδίου [23]. Χρησιμοποιώντας εκκινητή ανάλυση επέκτασης, Berulava et al. [23] προσδιόρισαν την αναλογία των αλληλομόρφων

FTO

επίπεδα μεταγραφής σε μη συρραμμένο ετερογενή παρασκευάσματα πυρηνικού DNA από το αίμα και ινοβλάστες των ατόμων ετερόζυγο για rs9939609. Η

FTO

μεταγραφές που περιέχει το

Μια

( «κίνδυνος») αλληλόμορφο ήταν πιο πλούσια από ό, τι τα άτομα με Τ αλληλόμορφο (μέση τιμή 1,38? 95% CI: 1,31 – 1,44).

Η

FTO rs9939609

SNP σχετίζεται με το σωματικό βάρος μέσω ενός επιρροή στην πρόσληψη ενέργειας και του κορεσμού [18], [24] – [29]. Η rs9939609 Α αλληλόμορφο συσχετίστηκε με αυξημένη ενεργειακή πρόσληψη σε ενήλικες [25] και τα παιδιά [24], [26] – [28], [30] σε αρκετές επιδημιολογικές μελέτες. Den Hoed et al. [29] ανέφεραν ότι οι γυναίκες με

ΤΑ

και

AA

rs9939609 γονότυπους είχαν σημαντικά χαμηλότερα μεταγευματικά απαντήσεις σε πείνας και του κορεσμού σε σύγκριση με το

TT

φορείς. Wardle et al. [24] παρατήρησαν ότι τα παιδιά με δύο αντίγραφα του χαμηλότερου κινδύνου

FTO

αλληλόμορφα έτρωγαν λιγότερο από ό, τι τα άτομα με ένα ή δύο αλληλόμορφα υψηλού κινδύνου και κατέληξε στο συμπέρασμα ότι το Τ αλληλόμορφο είναι προστατευτική ενάντια υπερκατανάλωση τροφής, με την προώθηση της ανταπόκρισης σε εσωτερικά σήματα του κορεσμού. Επιπλέον, δύο μελέτες ανέφεραν μια ένωση του rs9939609

Μια

αλληλόμορφο με μειωμένη λιπόλυση [31], [32].

Η έλλειψη ενός ανεξάρτητου επίδραση του

MC4R

rs17782313 SNP ήταν απροσδόκητη και χρειάζεται περαιτέρω διερεύνηση. Αν και η δύναμη της μας

MC4R

ανάλυσης ήταν μέτρια, αναλογίες πιθανότητες ήταν κοντά στο ένα, δεν παρέχει καμία υπόδειξη της ένωσης αυτής SNP με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του ενδομητρίου μεταξύ των μη ισπανόφωνων λευκών γυναικών. Η περαιτέρω μελέτη των πρόσθετων γενετικών συσχετισμοί του σωματικού βάρους θα βοηθήσει στη διευκρίνιση εάν η

FTO

σχέση με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του ενδομητρίου είναι μοναδική μεταξύ των γονιδίων »παχυσαρκία συνδέεται».

Μια δύναμη αυτού του Συγκεντρωτική ανάλυση διαθέσιμη εντός του E2C2 το μεγάλο μέγεθος του δείγματος. Ένας μεγάλος αριθμός γενετικών παραλλαγών γονιδίων ποσοτικών χαρακτήρων που δυνητικά προδιαθέτουν στην παχυσαρκία έχουν αναφερθεί, αλλά μόνο λίγα έχουν επιβεβαιωθεί πειστικά σε πολλαπλές ανεξάρτητες έρευνες μεγάλης κλίμακας [33] και

FTO

παραμένει η ισχυρότερη γενετική καθοριστικός παράγοντας της κοινή παχυσαρκία χαρακτηρίζεται μέχρι σήμερα. Ένας περιορισμός αυτής της ανάλυσης ήταν ότι ιστολογία ήταν διαθέσιμο μόνο το 62% των γυναικών. Επιπλέον, δεν είχαμε λεπτομερείς πληροφορίες σχετικά με την εμμηνόπαυση χρήση ορμονών, το βάρος σε διαφορετικές περιόδους στη ζωή, κατανομή του σωματικού λίπους, ή άλλους παράγοντες που μπορεί να επηρεάσουν τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του ενδομητρίου [3]. Ωστόσο, καμία συσχέτιση του

FTO

γονότυπο με εμμηνοπαυσιακή κατάσταση ή τη χρήση της εμμηνόπαυσης ορμόνης παρατηρήθηκε στο υποσύνολο των γυναικών για τους οποίους οι εν λόγω πληροφορίες ήταν διαθέσιμες. Τέλος, η χρήση της αυτο-αναφερθεί το ύψος και το βάρος θα μπορούσε να έχει ως αποτέλεσμα nondifferential ταξινόμησης και έτσι υποεκτίμηση των πραγματικών αποτελεσμάτων.

Παρά το γεγονός ότι υπάρχουν σημαντικά κενά στην κατανόηση των μοριακών οδών που οδηγούν στην αύξηση του βάρους και της παχυσαρκίας, μας δεδομένων παρέχει νέα στοιχεία ότι η

FTO rs9939609

AA

γονότυπος σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου μεταξύ των μη ισπανόφωνων λευκών γυναικών. Καθώς οι πιο κοινές γενετικές παραλλαγές που συνδέονται με το υπερβολικό βάρος και την παχυσαρκία εντοπίστηκαν, αυτά μπορεί να συμβάλει στον εντοπισμό των οδών που επηρεάζουν ενδομητρίου καρκινογένεση.

Μέθοδοι

Δήλωση Ηθικής

Όλες οι συμμετέχουσες μελέτες ήταν εγκριθεί από τα διοικητικά συμβούλια αναθεώρηση και επιτροπές δεοντολογίας των μητρικών τους θεσμούς και συμμετέχουν τα νοσοκομεία, συμπεριλαμβανομένων Queensland Institute of Medical Research, Brisbane, της Αυστραλίας, για την Εθνική ενδομητρίου μελέτης του Καρκίνου της Αυστραλίας (ANECS)? το Διοικητικό Συμβούλιο Institutional Review (IRB) στο Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, NJ, USA, για το οιστρογόνο, Διατροφή, Γενετική και καρκίνος του ενδομητρίου (EDGE) μελέτη? η IRB της Έρευνας Καρκίνου Fred Hutchinson κέντρο, WA, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής, για τη Μελέτη Έρευνας Καρκίνου Fred Hutchinson Κέντρο υπόθεση-Control (FHCRC)? η IRB του Πανεπιστημίου της Χαβάης, HI, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής, για τη μελέτη του καρκίνου του ενδομητρίου Χαβάη (HAW)? οι IRBs των Πανεπιστημίων της Χαβάης και της Νότιας Καλιφόρνιας, για την Cohort Study Πολυεθνική (MEC)? η Επιτροπή σχετικά με τη χρήση ανθρώπινων υποκειμένων του Νοσοκομείου Brigham and Women της, MA, USA για τη μελέτη Nurses ‘Health (NHS)? το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου Κεντρική IRB, Bethesda, MD, USA, η επιτροπή δεοντολογίας του The Maria Sklodowska-Curie Memorial Κέντρο Καρκίνου και το Ινστιτούτο Ογκολογίας (Βαρσοβία, Πολωνία), και η επιτροπή βιοηθικής του Nofer Ινστιτούτου Ιατρικής της Εργασίας (Lodz, Πολωνία ) για το πολωνικό ενδομητρίου μελέτης του Καρκίνου (PECS)? το Διοικητικό Συμβούλιο Δεοντολογίας Ερευνών του Ινστιτούτου Γυναικών College Research, Toronto, ON, Καναδάς, για την ενδομητρίου Μελέτης του Καρκίνου Τορόντο Case-ελέγχου? η Επιτροπή μελέτες στις οποίες συμμετείχαν τα Ανθρώπινα Θέματα του Πανεπιστημίου της Πενσυλβάνια, PA, USA, για Insights των Γυναικών και μοιράστηκαν τις εμπειρίες Μελέτη (WISE).

Γραπτή ενημερωμένη συγκατάθεση λήφθηκε από όλους τους συμμετέχοντες.

μελέτη και Πληθυσμός

με βάση την επιδημιολογία του ενδομητρίου Ο καρκίνος consortium (E2C2) διαδικασίες, θα υποβληθεί επίσημη πρόταση που περιγράφει την υπόθεση και τις μεθόδους μας προς την οργανωτική επιτροπή και σε όλα τα μέλη της κοινοπραξίας. Γονοτυπική των προτεινόμενων SNPs πραγματοποιήθηκε στα επιμέρους εργαστήρια ερευνητές εκφράζουν ενδιαφέρον για συνεργασία, μετά από ένα παρόμοιο πρωτόκολλο. Όλα τα δεδομένα συνενώθηκαν στο κέντρο συντονιστικό E2C2. Εννέα μελέτες που συμμετέχουν σε αυτή τη συγκεντρωτική ανάλυση (Πίνακες 4 και S4) περιλαμβάνονται 3.601 γυναίκες με καρκίνωμα του ενδομητρίου πρωτογενές συμβάν και 5.275 γυναίκες που ήταν ελεύθεροι καρκίνου του ενδομητρίου και δεν έχουν ιστορικό υστερεκτομή. Έξι μελέτες ήταν μελέτες ασθενών-μαρτύρων με βάση τον πληθυσμό, δύο μελέτες ήταν μελέτες ασθενών-μαρτύρων ένθετα μέσα σε μια ομάδα, και μια μελέτη νοσοκομείο. Όλες οι μελέτες, εκτός από τη μελέτη ΤΟΡΟΝΤΟ περιλαμβάνονται αποκλειστικά περιπτώσεις περιστατικό καρκίνου του ενδομητρίου. Επιδημιολογικά δεδομένα συλλέχθηκαν με τη χρήση δομημένων ερωτηματολογίων. Όλα τα δεδομένα συνενώθηκαν στο κέντρο συντονιστικό E2C2. Ηλικία κατά τη διάγνωση για τις περιπτώσεις ή την ηλικία σε συνέντευξη για τους ελέγχους ήταν διαθέσιμη για όλους τους συμμετέχοντες στη μελέτη.

FTO

ήταν διαθέσιμα rs9939609 δεδομένα γονότυπου για 8728 γυναίκες (3561 περιπτώσεις και 5167 ελέγχους) και

MC4R

ήταν διαθέσιμα για 7895 γυναίκες (3120 περιπτώσεις και 4775 ελέγχους) δεδομένα γονότυπο rs17782313. Αυτο-αναφερόμενα δεδομένα ΔΜΣ ήταν διαθέσιμα για 7459 (84%) των γυναικών? στοιχεία έλειπαν για τις γυναίκες από τη μελέτη του Τορόντο (n = 1313? 14.5%) και για το 1,5% των γυναικών από άλλες μελέτες. δεδομένα ιστολογία ήταν διαθέσιμα για 2243 (62%) περιπτώσεις. Τα στοιχεία σχετικά με εμμηνοπαυσιακή κατάσταση ήταν διαθέσιμα για 907 περιπτώσεις και 885 μάρτυρες (20%) και τη χρήση οποιωνδήποτε εμμηνοπαυσιακές ορμόνες ήταν διαθέσιμα για 3050 περιπτώσεις και 3803 ελέγχους (77% των γυναικών).

Η

Γονοτυπικές

γονοτυπικός πραγματοποιήθηκε στα επιμέρους εργαστήρια που χρησιμοποιούν δοκιμασία 5 ‘νουκλεάσης TaqMan διάκριση αλληλόμορφων (TaqMan, Applied Biosystems) ακολουθώντας το ίδιο πρωτόκολλο. Χρησιμοποιήσαμε τα ακόλουθα κριτήρια για τη μέτρηση της αποδοχής των αποτελεσμάτων του γονότυπου: (1) Η ένταξη των διπλών δειγμάτων ≥3%, (2) Ποσοστό συμφωνία για δείγματα εις διπλούν ≥99%, (3) συνολικό ποσοστό κλήσεων από τη μελέτη ≥95% και ( 4) ανάμιξη των περιπτώσεων και ελέγχων σε κάθε πιάτο. Όλες οι μελέτες πληρούνται τα κριτήρια αυτά. ποιότητας γονοτυπική αξιολογήθηκε επίσης χρησιμοποιώντας δοκιμασίες για Hardy-Weinberg ισορροπία (HWE). Η κατανομή γονότυπων και για τις δύο SNPs μεταξύ ελέγχων ήταν σύμφωνο με HWE σε όλες εκτός από μία μελέτη (Wise, p = 0.01) για rs9939609 και μία μελέτη (NHS, p = 0.02) για rs17782313. Αποκλεισμός από αυτές τις μελέτες δεν επηρέασε σημαντικά τα αποτελέσματα.

MC4R

δεδομένων rs17782313 γονότυπο δεν ήταν διαθέσιμα για τη μελέτη PEC (417 περιπτώσεις και 407 έλεγχοι).

Η στατιστική ανάλυση

Όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν στο στατιστικό έκδοση του λογισμικού πακέτου SAS 9.2 (SAS Institute Inc., Cary, NC). καλοσύνη-of-fit δοκιμασία Fisher χρησιμοποιήθηκε για να εκτιμηθεί κατά πόσον κατανομές συχνότητας αλληλόμορφου μεταξύ έλεγχοι ήταν συνεπής με HWE. Άνευ όρων πολλαπλής λογιστικής παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκαν για τον υπολογισμό των πιθανοτήτων αναλογίες (ΕΑΠ) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΚΠ) για τη σύνδεση του γονότυπου με το κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου και ΔΜΣ, που υπολογίζεται ως ο λόγος του βάρους σε κιλά διαιρούμενο με το τετράγωνο του ύψους σε μέτρα . ΔΜΣ χρησιμοποιήθηκε ως συνεχή μεταβλητή, καθώς και κατηγορηματική με δύο επίπεδα: άπαχο γυναίκες (ΔΜΣ & lt? 25 kg /m

2) και υπέρβαρες γυναίκες (BMI ≥25 kg /m

2). Ο γονότυπος κάθε SNP υποβλήθηκε σε επεξεργασία ως μη διαταχθεί κατηγορική μεταβλητή για τη δοκιμή για την ετερογένεια και ως διατεταγμένο κατηγορική μεταβλητή (με τρία επίπεδα: 0, 1, 2? Ένας εκχωρηθεί σε κάθε γονότυπος) για τη δοκιμή για ένα αποτέλεσμα αλληλόμορφο δόσης. Ομόζυγο φορείς της κοινής

FTO rs9939609

και

MC4R

rs17782313

T

αλληλόμορφα χρησιμοποιήθηκαν ως ομάδα αναφοράς για τα μοντέλα αυτά. Ετερογένεια των αποτελεσμάτων από τη μελέτη εξετάστηκε χρησιμοποιώντας δύο διαφορετικές μεθόδους. Κατ ‘αρχάς, θα περιλαμβάνεται το site μελέτη ως σταθερό συμμεταβλητή αποτέλεσμα και αξιολογούνται ετερογένεια του σωματείου των γονότυπων με τον κίνδυνο από τη μελέτη, χρησιμοποιώντας μια δοκιμασία Wald του όρου αλληλεπίδρασης γονότυπου-μελέτη. Δεύτερον, συμπεριλάβαμε τοποθεσία μελέτη ως τυχαίο αποτέλεσμα χρησιμοποιώντας διαδικασία SAS GLIMMIX (τα αποτελέσματα ήταν τα ίδια). Για την αξιολόγηση πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες, οι κατανομές των γονοτύπων μεταξύ των ελέγχων εξετάστηκαν από παράγοντες που σχετίζονται με τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών (ηλικία, εμμηνοπαυσιακή κατάσταση, και η χρήση των εμμηνοπαυσιακών ορμονών) (Πίνακας S5). Ηλικία (συνεχής μεταβλητή) συμπεριλήφθηκε σε όλα τα μοντέλα να λογοδοτήσουν για υπολειπόμενη συγχυτική δράση από ατελή αντιστοίχιση. Μια δοκιμή Wald χρησιμοποιήθηκε για τη σύγκριση των ενώσεων των γονότυπων με κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου από τη μελέτη και BMI στρώματα. υπολογισμοί εξουσία πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του λογισμικού Quanto (http: hydra.usc.edu/gxe) και βασίστηκαν σε ποσοστά επίπτωσης του πληθυσμού του καρκίνου του ενδομητρίου 24,4 ανά 100.000 γυναίκες ετησίως. Αυτά τα ποσοστά βασίζονται σε περιπτώσεις διαγιγνώσκονται περίοδο 2001-2005 από 17 Επιτήρηση Επιδημιολογίας και τελικά αποτελέσματα (SEER) γεωγραφικές περιοχές [1]. υπολογίζονται ελάχιστη ανιχνεύσιμη ΕΑΠ (MDOR) παρουσιάζονται στον Πίνακα S6.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Πίνακα S1.

FTO rs9939609

και

MC4R

συχνότητες rs17782313 γονότυπο σε λευκό μη-ισπανόφωνοι γυναίκες από τη μελέτη και τη συνολική

doi:. 10.1371 /journal.pone.0016756.s001

(DOC)

Πίνακας S2.

Συλλόγου το

FTO rs9939609

και

MC4R

rs17782313 SNPs με τον κίνδυνο ενδομήτριου καρκίνου μεταξύ των μη-ισπανόφωνοι λευκών γυναικών από τη μελέτη

doi:. 10.1371 /journal.pone.0016756. S002

(DOC)

πίνακα S3.

Σύλλογος

FTO rs9939609

και

MC4R

rs17782313 με ενδομητρίου κίνδυνο καρκίνου μεταξύ των λευκών-μη-ισπανόφωνοι γυναίκες με ΔΜΣ στρώματα

doi:. 10.1371 /journal.pone.0016756. S003

(DOC)

Πίνακας S4. .

Υπόθεση διαπίστωση και την επιλογή των ελέγχων

doi: 10.1371 /journal.pone.0016756.s004

(DOC)

Πίνακας S5.

κατανομή συχνότητας της ηλικίας, εμμηνοπαυσιακή κατάσταση, και η χρήση της εμμηνόπαυσης ορμονών από

FTO rs9939609

και

MC4R

γονότυπους rs17782313

doi:. 10.1371 /journal.pone.0016756.s005

(DOC)

Πίνακας S6.

Ελάχιστη ανιχνεύσιμη ΕΑΠ (MDORs) για

FTO rs9939606

και

MC4R

rs17782313 σε ισχύ 80%, το σφάλμα τύπου I = 0,05

doi:. 10.1371 /journal.pone.0016756 .s006

(DOC)

Ευχαριστίες

ευχαριστούμε τους συμμετέχοντες στη μελέτη και τα μέλη των ερευνητικών ομάδων των συμμετεχόντων μελετών για τη βοήθεια και την αφοσίωσή τους.

Η επιδημιολογία του ενδομητρίου Ο καρκίνος κοινοπραξίας. Amanda Β Spurdle, Πηνελόπη Μ Webb, Αυστραλιανό Εθνικό καρκίνο του ενδομητρίου Ομάδα Μελέτης, Η Κουίνσλαντ Ινστιτούτο Ιατρικής Έρευνας, Ταχυδρομείο Royal Brisbane Hospital, Brisbane? Tracy O’Mara, Η Κουίνσλαντ Ινστιτούτο Ιατρικής Έρευνας, Brisbane και η εξαρτώμενη από ορμόνη Ομάδα Καρκίνου, Ινστιτούτο Υγείας και Βιοϊατρικής Καινοτομίας, Queensland University of Technology, Brisbane (Αυστραλία)? Διαιθέρα Lambrechts, Vesalius Research Center, Φλάνδρα Διαπανεπιστημιακό Ινστιτούτο Βιοτεχνολογίας (VIB) και Κ.υ. Leuven (Βέλγιο)? Christine M. Friedenreich, Αλμπέρτα Υπηρεσίες Υγείας, Calgary, Alberta? Steven A. Narod, Ινστιτούτο Ερευνών Ακαδημίας των Γυναικών, του Πανεπιστημίου του Τορόντο, Τορόντο, Οντάριο (Καναδάς)? Peter Fasching, Pamela L. Strissel, Erlangen University Hospital, Erlangen, (ΓΕΡΜΑΝΙΑ)? Carlo La Vecchia, Istituto di Ricerche Farmacologiche «Mario Negri» Università degli Studi di Milano, Μιλάνο? Franco Berrino, Vittorio Krogh, Istituto Nazionale dei Tumori (IRCCS), Μιλάνο? Carlotta Sacerdote, Κέντρο για τον Καρκίνο Επιδημιολογίας και Πρόληψης (CPO Piemonte), Τορίνο (Ιταλία)? Piet A. van den Brandt, Τμήμα Επιδημιολογίας, CAPHRI Σχολή Δημόσιας Υγείας και Πρωτοβάθμιας Φροντίδας και να αναπτυχθούν Σχολής Ογκολογίας και Αναπτυξιακής Βιολογίας, Πανεπιστήμιο του Μάαστριχτ, Μάαστριχτ? Leo J. Schouten, Τμήμα Επιδημιολογίας, μεγαλώνουν Σχολής Ογκολογίας και Αναπτυξιακής Βιολογίας, Πανεπιστήμιο του Μάαστριχτ, Μάαστριχτ (Κάτω Χώρες)? Αλίσια Wolk, Elisabete Weiderpass, Μάγια Γ Purisai, Emilie Friberg, Ινστιτούτου Καρολίνσκα, στη Στοκχόλμη (Σουηδία)? Fabio Levi, ενωθείτε d’Epidemiologie du καρκίνο et Registres Vaudois et des neuchâtelois tumeurs, Institut de Ιατρικής sociale et προληπτική (IUMSP), νοσοκομειακό κέντρο Vaudois et Université de Lausanne, Λωζάνη, (Ελβετία)? Douglas F. Easton, Πανεπιστήμιο του Cambridge, Strangeways Ερευνητικό Εργαστήριο, Cambridge? Paolo Vineis, Τμήμα Επιδημιολογίας και Δημόσιας Υγείας, το Imperial College του Λονδίνου, Λονδίνο? Valerie Beral, Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης, Οξφόρδη (Ηνωμένο Βασίλειο)?

Leslie Bernstein, ο James V. Lacey Jr., Division of Cancer Αιτιολογία, Τμήμα Επιστημών Πληθυσμού, Beckman Ερευνητικό Ινστιτούτο του City of Hope, Duarte, CA? Pamela L. Horn-Ross, την πρόληψη του καρκίνου Ινστιτούτο της Καλιφόρνιας, Fremont, CA, Christoher Α Haiman, Claire L. Templeman, Veronica Wendy Setiawan, Πανεπιστήμιο της Νότιας Καλιφόρνιας, Λος Άντζελες, Καλιφόρνια? Giske Ursin, Τμήμα Προληπτικής Ιατρικής, Πανεπιστήμιο της Νότιας Καλιφόρνιας Keck School of Medicine, Λος Άντζελες, Καλιφόρνια (Ηνωμένες Πολιτείες) και του Τμήματος Διατροφής του Πανεπιστημίου του Όσλο, Όσλο (Νορβηγία)? Elizabeth Barrett-Connor, του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνια? San Diego, CA? Herbert Yu, Τμήμα Επιδημιολογίας και Δημόσιας Υγείας, του Yale Κέντρο Καρκίνου, Yale University School of Medicine, New Haven, CT? Alpa V. Patel, Marjorie L. McCullough, Mia Gaudet, Επιδημιολογίας Ερευνητικό Πρόγραμμα, American Cancer Society, Inc, Atlanta, GA? Marc Goodman, Galina Lurie, Cancer Epidemiology Πρόγραμμα, Cancer Research Center της Χαβάης, το Πανεπιστήμιο της Χαβάης, Χονολουλού, Χαβάη?

Rayna Κ Matsuno, Cancer Epidemiology Πρόγραμμα, Cancer Research Center της Χαβάης, το Πανεπιστήμιο της Χαβάης, Χονολουλού , HI και Johns Hopkins Bloomberg Σχολή Δημόσιας Υγείας, Βαλτιμόρη, MD? Susan E. Hankinson, Νοσοκομείο Brigham και Γυναικών, του Harvard School of Public Health, Boston, MA? Όλγα Provost, Harvard School of Public Health, Boston, MA?

Monica McGrath, Immaculata De Vivo, Jennifer Prescott, Τμήμα Επιδημιολογίας, Πρόγραμμα στη Μοριακή και Γενετική Επιδημιολογία, Harvard Σχολή Δημόσιας Υγείας και Channing Εργαστήριο, Τμήμα Ιατρικής, Νοσοκομείο Brigham and Women, το Harvard Medical School, Boston, MA? Dana Κ Christo, Τμήμα Επιδημιολογίας, Johns Hopkins Bloomberg Σχολή Δημόσιας Υγείας, Βαλτιμόρη, MD? Louise Α Brinton, Μονσερά Γκαρσία-Closas, Michael F. Leitzmann, Catherine Schairer, Britton Trabert, Νικολά Wentzensen, Hannah P. Yang, Division of Cancer Epidemiology και Γενετικής, το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας, Υπουργείο Υγείας και Ανθρωπίνων Services, Bethesda, MD? Leah Ε μηχανικός, Leah Β Sansbury, Daniela Seminara, Διεύθυνση Ελέγχου Καρκίνου και Πληθυσμιακών Επιστημών, Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας, Υπουργείο Υγείας και Ανθρωπίνων Υπηρεσιών, Bethesda, MD? Lisa B. Signorello, Διεθνές Ινστιτούτο Επιδημιολογίας, Rockville, MD? Kathy Helzlsouer, Πρόληψη και Ερευνητικό Κέντρο, Mercy Medical Center, Βαλτιμόρη, MD? Michele Λ Cote, Πολιτειακό Πανεπιστήμιο Wayne, Ann Arbor και Karmanos Ινστιτούτο Καρκίνου, Detroit, MI? Kristin Anderson, Πανεπιστήμιο της Μινεσότα, Minneapolis, MN? Elisa Bandera, ο καρκίνος Ινστιτούτο του New Jersey, Robert Wood Johnson Medical School, New Brunswick και της Σχολής Δημόσιας Υγείας του Πανεπιστημίου Ιατρικής και Οδοντιατρικής του Νιου Τζέρσεϋ, Piscataway, NJ? Linda Cook, Πανεπιστήμιο του Νέου Μεξικού Cancer Center, Albuquerque, NM? Anne Zeleniuch- Jacquotte, Τμήμα Περιβαλλοντικής Ιατρικής, Νέα Υόρκη Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου και του Πανεπιστημίου Ινστιτούτο Καρκίνου της Νέας Υόρκης, Νέα Υόρκη, Νέα Υόρκη? Sara Η Olson, Ειρήνη ΟγΙομ, Xiaolin Liang, Radhai Rastogi, Τμήμα Επιδημιολογίας και Βιοστατιστικής, Memorial Sloan-Kettering, στη Νέα Υόρκη, NY? Thomas E. Rohan, Marc J. Gunter, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY? Susan E. McCann, Τμήμα Πρόληψης Καρκίνου και Ελέγχου, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY? Malcom Γ Pike, Τμήμα Επιδημιολογίας και Βιοστατιστικής, Memorial Sloan-Kettering, στη Νέα Υόρκη, Νέα Υόρκη και το Τμήμα Προληπτικής Ιατρικής, Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles, CA? Faina Linkov, Τομέας Πρόληψης του Καρκίνου και Επιστημών Πληθυσμού, Πανεπιστήμιο του Πίτσμπουργκ Ινστιτούτου για τον Καρκίνο, Pittsburgh, PA? Timothy R. Rebbeck, University of Pennsylvania School of Medicine και Abramson Κέντρο Καρκίνου, Philadelphia, PA? Guillermo Tortolero, Ελέγχου Καρκίνου και Πληθυσμιακών Επιστημών, Πανεπιστήμιο του Πουέρτο Ρίκο Comprehensive Cancer Center, Σαν Χουάν, Πουέρτο Ρίκο? Xiao Ou Shu Τμήμα Επιδημιολογίας, Τμήμα Ιατρικής, Vanderbilt Επιδημιολογίας Κέντρο και Vanderbilt-Ingram Κέντρο Καρκίνου του Πανεπιστημίου Vanderbilt, Nashville, TN? Sandra L. Deming, Τμήμα Ιατρικής, Vanderbilt Επιδημιολογίας Κέντρο, Vanderbilt-Ingram Κέντρο Καρκίνου, Vanderbilt University School of Medicine, Νάσβιλ, TN? Charles E. Matthews, Asha R. Kallianpur, Vanderbilt University Medical Center, Νάσβιλ, TN? Τσου Τσεν, Τμήμα Ωτορινολαρυγγολογία: Χειρουργικής Κεφαλής και Τραχήλου, της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου και του Τμήματος Επιδημιολογίας της Σχολής Δημόσιας Υγείας του Πανεπιστημίου της Ουάσιγκτον και Έρευνας Καρκίνου Fred Hutchinson κέντρο, Seattle, WA? Noel S.Weiss, Πρόγραμμα στην Επιδημιολογία, Τμήμα Επιστημών Δημόσιας Υγείας, Έρευνας Καρκίνου Fred Hutchinson του Κέντρου και του Τμήματος Επιδημιολογίας της Σχολής Δημόσιας Υγείας του Πανεπιστημίου της Washington, Seattle, WA? Polly Α Newcomb, Jennifer Anne Doherty, Έρευνας Καρκίνου Fred Hutchinson κέντρο, Seattle, WA?