Αφηρημένο

Ιστορικό

Τα τελομερή διαδραματίζουν βασικό ρόλο στη διατήρηση της ακεραιότητας και της σταθερότητας των χρωμοσωμάτων, και τελομερών εμπλέκεται στην έναρξη και την εξέλιξη των κακοηθειών. Μια σειρά από επιδημιολογικές μελέτες έχουν εξετάσει τη σχέση μεταξύ μικρότερη τελομερή και τον κίνδυνο καρκίνου, αλλά τα ευρήματα παραμένουν αντικρουόμενες.

Μέθοδοι

Ένα σύνολο δεδομένων αποτελείται από 11.255 περιπτώσεις και 13.101 έλεγχοι από 21 δημοσιεύσεις συμπεριλήφθηκε σε μια μετα-ανάλυση για να αξιολογηθεί η σχέση μεταξύ συνολικού κινδύνου καρκίνου ή τον κίνδυνο καρκίνου ειδικά και το σχετικό μήκος των τελομερών. Ετερογένεια μεταξύ των μελετών και η μεροληψία δημοσίευσή τους περαιτέρω αξιολογήθηκαν από το χ

2-based δοκιμή Q στατιστική και τη δοκιμή Egger του, αντίστοιχα.

Αποτελέσματα

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η μικρότερη τελομερή συσχετίστηκαν σε σημαντικό βαθμό με τον κίνδυνο καρκίνου (OR = 1.35, 95% CI = 1,14 – 1,60), σε σύγκριση με περισσότερο τελομερή. Στο στρωματοποιημένη ανάλυση ανά τύπο όγκου, η συσχέτιση παρέμεινε σημαντική σε υποομάδες του καρκίνου της ουροδόχου κύστης (OR = 1,84, 95% CI = 1,38 – 2,44), ο καρκίνος του πνεύμονα (OR = 2.39, 95% CI = 1,18 – 4,88), σχετίζονται με το κάπνισμα καρκίνους (OR = 2.25, 95% CI = 1,83 – 2,78), καρκίνους του πεπτικού συστήματος (OR = 1.69, 95% CI = 1,53 – 1,87) και το ουρογεννητικό σύστημα (OR = 1.73, 95% CI = 1,12 – 2,67) . Επιπλέον, τα αποτελέσματα έδειξαν επίσης ότι η συσχέτιση μεταξύ της σχετικής μήκος των τελομερών και συνολικός κίνδυνος καρκίνου ήταν στατιστικά σημαντική σε μελέτες Καυκάσιους, Ασιάτες, αναδρομική σχέδια, οι έλεγχοι νοσοκομείο με βάση και τα μικρότερα μεγέθη του δείγματος. οικόπεδο χωνί και δοκιμή Egger πρότεινε ότι δεν υπήρχε μεροληψία δημοσίευση στο σημερινό μετα-ανάλυση (

P

= 0.532).

Συμπεράσματα

Τα αποτελέσματα αυτής της μετα-ανάλυσης υποδηλώνουν ότι η παρουσία μειωθεί τελομερών μπορεί να είναι ένας δείκτης για την ευαισθησία στον καρκίνο του ανθρώπου, αλλά μόνο μεγαλύτερο, είναι καλά σχεδιασμό προοπτικές μελέτες δικαιολογείται να επιβεβαιώσουν αυτά τα ευρήματα

Παράθεση:. Ma H, Zhou Z, Wei S, Liu Ζ, Pooley KA, Dunning AM, et al. (2011) Συντόμευση τελομερούς Μήκος σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου: Μια μετα-ανάλυση. PLoS ONE 6 (6): e20466. doi: 10.1371 /journal.pone.0020466

Συντάκτης: Amanda Ewart Toland, Πολιτειακό Πανεπιστήμιο του Οχάιο Medical Center, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 11 Μάρ 2011? Αποδεκτές: 26 Απρίλη του 2011? Δημοσιεύθηκε: 10 του Ιούνη 2011

Copyright: © 2011 Ma et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας χορηγεί R01 CA131274 και R01 ES011740 (Q. Wei) και Ρ30 CA016672 (Το Πανεπιστήμιο του Τέξας MD Anderson Cancer Κέντρο). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

τα τελομερή, μια σειρά από διαδοχικές επαναλήψεις TTAGGG νουκλεοτιδίων, το κάλυμμα των άκρων των χρωμοσωμάτων σε όλα τα ευκαρυωτικά κύτταρα [1] και διατηρούν την γονιδιωματική σταθερότητα απαγορεύοντας θανατηφόρα γεγονότα, όπως νουκλεολυτικήν αποικοδόμηση, χρωμοσωμικό άκρο σε άκρο σύντηξης και ακανόνιστα ανασυνδυασμού [2]. Ανθρώπινα τελομερή είναι περίπου 10-15 kb σε σωματικά κύτταρα και σταδιακά μειωθεί κατά περίπου 30 έως 200 bp μετά από κάθε κύκλο του μιτωτική διαίρεση, λόγω ατελούς αναδιπλασιασμού γραμμικών μορίων DNA και την απουσία ενός μηχανισμού για την επιμήκυνση των τελομερών [3]. Όταν τα τελομερή φτάσουν ένα κρίσιμο μήκος, τα Rb και σηματοδότησης p53 οδών ενεργοποιείται να ξεκινήσει είτε γήρανση των κυττάρων ή απόπτωση [4]. Έτσι, το μήκος των τελομερών έχει προταθεί ως «κυτταρική μιτωτική ρολόι» που καθορίζει τον αριθμό των κυτταρικών διαιρέσεων και διάρκεια ζωής κυτταρική [1], [5].

Αρκετές μελέτες έχουν τεκμηριώσει συσχετίσεις μεταξύ συντομευθεί τελομερή και πολλαπλούς ανθρώπινους ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία, όπως η νόσος του Alzheimer [6], το έμφραγμα του μυοκαρδίου [7], η αγγειακή άνοια [8], η κίρρωση του ήπατος [9], η αρτηριοσκλήρωση [10], η ελκώδης κολίτιδα [11] και την πρόωρη σύνδρομα γήρανσης [12]. Επιπλέον, τελομερών εμπλέκεται στην έναρξη και την εξέλιξη των κακοηθειών σε μοντέλα ποντικών και λειτουργικές μελέτες [13], [14]. Για παράδειγμα, μικρή τελομερή προκαλεί αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης επιθηλιακών καρκίνων από το σχηματισμό του συμπλόκου μη αμοιβαίες μετατοπίσεις [15], [16], και τελομερή στα κύτταρα του όγκου και πρόδρομες βλάβες τους είναι σημαντικά μικρότερη από ότι σε περιβάλλοντα μη καρκινικά κύτταρα . [17], [18]

Αν και στοιχεία από λειτουργικές μελέτες και ζωικά μοντέλα υποστηρίζουν την υπόθεση ότι η βράχυνση των τελομερών συμβάλλει στην ανάπτυξη του όγκου, τα αποτελέσματα από τις μελέτες πληθυσμού παραμένουν αντικρουόμενες παρά πειστικές [19] – [44]. Για παράδειγμα, αρκετές μελέτες ασθενών-μαρτύρων έχουν ερευνήσει τη σχέση μεταξύ του μήκους των τελομερών στα λεμφοκύτταρα του περιφερικού αίματος και του κινδύνου καρκίνου του μαστού [21], [25], [29], [31], [35], [36], [38] ? μερικοί έδειξαν ότι μικρότερες τελομερή συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του μαστού [31], [38], ενώ άλλοι ανέφεραν αντίστροφο ή ασήμαντες ενώσεις [21], [25], [29], [35], [36]. Τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν ότι οποιαδήποτε από αυτές τις μεμονωμένες μελέτες μπορεί να έχει underpowered για την ανίχνευση της σύνδεσης μεταξύ του μήκους των τελομερών και τον κίνδυνο καρκίνου λόγω της περιορισμένης τους μεγέθη δείγματος. Επιπλέον, η υποκείμενη ετερογένεια μεταξύ διαφορετικών μελετών μπορούν να διερευνηθούν σε μια μετα-ανάλυση. Έτσι, πραγματοποιήσαμε μια συστηματική μετα-ανάλυση σε 21 σχετικές δημοσιεύσεις με 11.255 περιπτώσεις και 13.101 ελέγχων για την εκτίμηση του συνολικού κινδύνου καρκίνου ή καρκίνο του ειδικού κινδύνου που σχετίζεται με το μήκος των τελομερών και την αξιολόγηση των δυνητικών μεταξύ μελετών ετερογένεια αυτών των δημοσιευμένων μελετών.

Υλικά και Μέθοδοι

κριτήρια

στρατηγική αναζήτησης και επιλογής

Χρησιμοποιήσαμε δύο ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων (MEDLINE και EMBASE) για τον εντοπισμό όλων των μελετών ασθενών-μαρτύρων που δημοσιεύθηκε σε ημερομηνία κατά την ένωση μεταξύ του μήκους των τελομερών και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου (τελευταία ενημέρωση της αναζήτησης, το Νοέμβριο του 2010, με τη χρήση του όρους αναζήτησης «μήκος των τελομερών», «καρκίνος» ή «καρκίνωμα», και «κινδύνου»). Πρόσθετες μελέτες εντοπίστηκαν από ένα hands-on αναζήτηση των αναφορών των πρωτότυπων μελετών ή σχόλια σχετικά με αυτό το θέμα. Συγγραφείς επικοινώνησε επίσης άμεσα, αν κρίσιμα δεδομένα δεν αναφέρθηκαν σε πρωτότυπες εργασίες. Μελέτες που περιλαμβάνονται στο σημερινό μετα-ανάλυση έπρεπε να πληρούν τα ακόλουθα κριτήρια: γραμμένο στα αγγλικά? σχεδιασμός περίπτωση ελέγχου? επαρκείς πληροφορίες που απαιτούνται για την εκτίμηση αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% τους (ΠΙ)? ανεξάρτητος από άλλες μελέτες για να αποφευχθεί η διπλή στάθμιση στις εκτιμήσεις που προέρχονται από την ίδια μελέτη. Επιπλέον, έρευνες σε ασθενείς με καρκίνο επιρρεπείς διάταξη εξαιρέθηκαν από την ανάλυση.

Δεδομένα εξόρυξη

Δύο συγγραφείς (HM και ΖΖ) ανεξάρτητα εξαγόμενα δεδομένα και κατέληξαν σε συναίνεση για όλα τα στοιχεία . Οι ακόλουθες πληροφορίες προέρχονται από κάθε έκθεση: η πρώτη συγγραφέας, έτος δημοσίευσης, τη χώρα προέλευσης, την εθνικότητα, τον τύπο του καρκίνου, ο αριθμός των κρουσμάτων και των ελέγχων ομαδοποιούνται ανάλογα με το διάμεσο ή τεταρτημόρια της σχετικής μήκους των τελομερών (αναλογία Τ /S), το είδος της μελέτης , πηγή ελέγχου μεθόδους (βάσει πληθυσμού και το νοσοκομείο-based), η πηγή του DNA, και μέτρηση για το μήκος των τελομερών. Για τις μελέτες που συμπεριέλαβαν άτομα διαφορετικής φυλετικής καταγωγής, τα δεδομένα εξάγονται ξεχωριστά για κάθε εθνοτική ομάδα (που ανήκουν στην κατηγορία του Καυκάσου, της Ασίας ή άλλα). Όταν μια μελέτη δεν αναφέρει τι εθνοτικές ομάδες είχαν συμπεριληφθεί ή αν ήταν αδύνατο να διαχωρίσουμε τους συμμετέχοντες σύμφωνα με τα στοιχεία που παρουσιάστηκαν, το δείγμα ονομάστηκε ως «άλλους πληθυσμούς». Επιπλέον, οι αναφορές που εμπλέκονται σε διαφορετικές εθνοτικές ομάδες, διαφορετικών τύπων καρκίνου και διαφόρων θεσμικών οργάνων χωρίστηκαν σε δείγματα πολλαπλές μελέτη για τις αναλύσεις υποομάδων.

σύνθεση Ποσοτικά στοιχεία

Ο αριθμός των υποθέσεων και των ελέγχων ομαδοποιούνται από το διάμεση τιμή της σχετικής μήκους των τελομερών (αναλογία Τ /S) συλλέχθηκε από κάθε μελέτη για την αξιολόγηση του κινδύνου των καρκίνων (ΕΑΠ και 95% CI). Για κάθε μελέτη, μια διάμεση τιμή της σχετικής μήκους του τελομερούς (αναλογία Τ /S) σε ελέγχους θεωρήθηκε ως μία αποκοπή σημείο διαίρεσης όλα τα θέματα σε δύο ομάδες: την ομάδα πλέον τελομερών και της βραχύτερης ομάδα τελομερών. Η συσχέτιση μεταξύ της σχετικής μήκος των τελομερών (αναλογία Τ /S) και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου εξετάστηκε από ΕΑΠ και 95% πιστωτικών ιδρυμάτων με την ομάδα των πλέον τελομερή ως αναφορά. Οι αναλύσεις διαστρωμάτωση διεξήχθησαν επίσης από τον τύπο του καρκίνου (αν ένας τύπος καρκίνου διερευνήθηκε σε λιγότερο από τρεις μελέτες, θα πρέπει να συγχωνευθούν σε ομάδα των «άλλων καρκίνων»), τον τύπο της μελέτης (αναδρομικές και προοπτικές), η εθνικότητα (Καυκάσου, της Ασίας ή άλλους ), πηγή ελέγχου (νοσοκομείο-based και με βάση τον πληθυσμό) και το δείγμα μεγέθους (& lt? 500, 500-1000 και & gt? 1000). καρκίνοι σχετίζονται με το κάπνισμα ορίστηκαν ως εκείνες του πνεύμονα, της ουροδόχου κύστης, κεφαλής και λαιμού, νεφρού και παγκρέατος? και καρκίνοι του πεπτικού συστήματος περιλαμβάνονται εκείνα του στομάχου, του οισοφάγου και του παχέος εντέρου. Επιπλέον, οι καρκίνοι που προκύπτουν από την κύστη, τοποθεσίες των νεφρών και του προστάτη εξετάστηκαν καρκίνους του ουρογεννητικού συστήματος.

Ο χ

2-based δοκιμή Q διεξήχθη για να αξιολογηθεί μεταξύ μελετών ετερογένεια και θεωρείται σημαντική εάν

P

& lt? 0.05 [45]. Ετερογένεια και ποσοτικά με το

I

2 στατιστικό στοιχείο, μια τιμή που δείχνει το ποσοστό της συνολικής διακύμανσης μεταξύ των μελετών είναι πέρα ​​από την ευκαιρία, όπου το 0% υποδηλώνει καμία παρατηρούμενη ετερογένεια και μεγαλύτερες τιμές δείχνουν αυξανόμενη ετερογένεια [46 ]. Το μοντέλο σταθερών επιδράσεων και το μοντέλο τυχαίων δράσεων, με βάση την μέθοδο Mantel-Haenszel [47] και της Dersimonian και μέθοδος Laird [48], αντίστοιχα, χρησιμοποιήθηκαν για να συνδυάσουν τιμές από διάφορες μελέτες. Όταν

P

αξία του τεστ ετερογένειας ήταν ≥0.05, χρησιμοποιήθηκε το μοντέλο σταθερής αποτελέσματα, τα οποία αναλαμβάνει η ίδια την ομοιογένεια του μεγέθους επίδραση σε όλες τις μελέτες? Αλλιώς, το μοντέλο τυχαίων δράσεων ήταν πιο κατάλληλο, η οποία τείνει να παρέχει ευρύτερη διαστήματα εμπιστοσύνης, όταν τα αποτελέσματα των συνιστωσών μελέτες διαφέρουν μεταξύ τους. Για να αξιολογηθεί η επίδραση των μεμονωμένων μελετών στο συνολικό κίνδυνο του καρκίνου, αναλύσεις ευαισθησίας πραγματοποιήθηκαν αποκλείοντας κάθε μελέτη ξεχωριστά και εκ νέου υπολογισμό των ΕΑΠ και 95% CI. Επιπλέον, η ανάλυση ευαισθησίας πραγματοποιήθηκε επίσης κάθε αποκλείοντας τρεις μελέτες των οποίων οι πληροφορίες αντιστοίχισης δεν ήταν διαθέσιμος [21], [25], [35], δύο μελέτες των οποίων το DNA δεν ήταν από το αίμα [20], [34], καθώς και τρεις μελέτες που δεν χρησιμοποιούν ποσοτική PCR για να ελέγξετε σχετικό μήκος των τελομερών (αναλογία Τ /S) [19], [22], [36]. Οι ανεστραμμένες αγροτεμάχια χοάνη και δοκιμή Egger του (ανάλυση γραμμικής παλινδρόμησης) χρησιμοποιήθηκαν για τη διερεύνηση δημοσίευση προκατάληψη [49]. Όλη η ανάλυση έγινε με τη χρήση Κριτική Διαχείριση (v.5.0) και Stata 10.0. Όλα

P

τιμές ήταν δύο όψεων.

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά Σπουδών

Όπως φαίνεται στο Σχ. 1, συνολικά 146 που δημοσιεύθηκε αρχεία ανακτήθηκαν χρησιμοποιώντας τις λέξεις κλειδιά που αναφέρθηκαν νωρίτερα στις Μεθόδους, εκ των οποίων 26 εξέτασαν τη σχέση μεταξύ του μήκους των τελομερών και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Μεταξύ αυτών των 26 εκδόσεων, πέντε αποκλείστηκαν είτε γιατί δεν παρέχουν τα διαθέσιμα στοιχεία για να εξαγάγετε το ΕΑΠ και το 95% CI [40], [41], [43], [44] ή τα άτομα ήταν καρκίνου επιρρεπείς προδιάθεση [42 ]. Τα υπόλοιπα 21 εκδόσεις των μελετών ασθενών-μαρτύρων που περιέχονται 29 (μελέτες Wu και Pooley είχε σύνολα δεδομένων των τεσσάρων διαφορετικών καρκίνων και McGrath και μελέτες Zheng είχε σύνολα δεδομένων από δύο διαφορετικές πηγές) [19], [23], [36], [38] . Οι ουσιώδεις πληροφορίες, συμπεριλαμβανομένου του πρώτου συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, τη χώρα, την εθνικότητα, τον τύπο του καρκίνου, τον αριθμό των περιπτώσεων και των ελέγχων, το είδος της μελέτης, πηγή έλεγχο και την πηγή DNA για όλες τις μελέτες που παρατίθενται στον Πίνακα 1. μετα-ανάλυση μας περιλαμβάνονται εννέα καρκίνο του μαστού μελέτες [21], [29], [31], [35], [36], [38], τέσσερις μελέτες της ουροδόχου κύστης [19], [20], [23], τρεις μελέτες για τον καρκίνο του πνεύμονα [19], [24 ], [34], δύο νεφρική μελέτες του καρκίνου [19], [22], δύο γαστρικών καρκίνων [27], [30], δύο καρκίνοι του παχέος εντέρου [38] και επτά μελέτες άλλων καρκίνων [19], [26], [ ,,,0],28], [32], [33], [37] (Πίνακας 1). Επειδή μερικοί ελέγχους σε μια δημοσίευση [19] μοιράστηκαν από διαφορετικούς καρκίνους, αυτό ορίστηκε ως τέσσερις μελέτες (κεφαλής και τραχήλου, ο καρκίνος της ουροδόχου κύστης, καρκίνο του πνεύμονα και καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων) στην ανάλυση ανά τύπο όγκου, αλλά ορίζεται ως μια μελέτη σε η συνολική ανάλυση και ανάλυση διαστρωμάτωση από την εθνικότητα, το είδος της μελέτης, πηγή ελέγχου και το μέγεθος του δείγματος. Συνολικά, 15 μελέτες χρησιμοποίησαν Καυκάσιους, τρεις χρησιμοποιούνται Ασιάτες, και οκτώ χρησιμοποιηθούν και άλλες εθνοτικές ομάδες? Επιπλέον, εννέα μελέτες ήταν προοπτικές και δεκαεπτά ήταν αναδρομική? 18 μελέτες ήταν βασισμένη στον πληθυσμό, επτά έγιναν νοσοκομείο με βάση, και ένας που βασίζονται στην οικογένεια [21]. Οι περισσότερες από τις μελέτες που προβλέπονται ταιριάζουν πληροφορίες από την ηλικία ή /και άλλες μεταβλητές, με εξαίρεση τρεις μελέτες [21], [25], [35]. Η ποσοτική PCR ήταν η πιο συχνά χρησιμοποιούμενη μέθοδος για τη μέτρηση της σχετικής μήκος των τελομερών (/δείκτης S T), ενώ τρεις μελέτες χρησιμοποίησαν άλλους προσδιορισμούς συμπεριλαμβανομένων νότιο κομμάτι κηλίδα περιορισμό των τελομερών (TRF) και ποσοτικές φθορισμού στις προσεγγίσεις υβριδισμού που βασίζεται situ (Q-FISH ) [19], [22], [36]. Επιπλέον, το αίμα ήταν η πιο κοινή πηγή του DNA, αν και εφαρμόστηκαν επίσης άλλες πηγές, όπως στοματική κύτταρα και πτύελα [20], [34].

Η

Αποτελέσματα μετα-ανάλυση

Έχουμε λάβει τα δεδομένα των τελομερών του γονότυπου από 21 δημοσιεύσεις που αποτελείται από 11.255 περιπτώσεις και 13.101 ελέγχους. Όταν όλες οι επιλέξιμες μελέτες συγκεντρώθηκαν στη μετα-ανάλυση, βρήκαμε ότι μικρότερα τελομερή συσχετίστηκε σημαντικά με τον συνολικό κίνδυνο καρκίνου (OR = 1,35, 95% CI = 1,14 – 1,60,

P

& lt? 0,001 για την ετερογένεια δοκιμή,

I

2 = 88%? Εικ. 2). Στο στρωματοποιημένη ανάλυση ανά τύπο όγκου (Πίνακας 2), οι συγκρίσεις έδειξαν ότι τα άτομα με μικρότερα τελομερή είχαν αυξημένο κίνδυνο καρκίνου της ουροδόχου κύστης (OR = 1,84, 95% CI = 1,38 – 2,44,

P

= 0,88 για δοκιμή ετερογένειας,

I

2 = 0%) και του καρκίνου του πνεύμονα (OR = 2.39, 95% CI = 1,18 – 4,88,

P

= 0,009 για τη δοκιμή ετερογένειας,

έχω

2 = 79%)? αλλά όχι τον καρκίνο του μαστού (OR = 1,04, 95% CI = 0,77 – 1,40,

P

& lt? 0,001 για τη δοκιμή ετερογένειας,

I

2 = 92%). Βρήκαμε επίσης η συσχέτιση μεταξύ της σχετικής μήκος των τελομερών και συνολικός κίνδυνος καρκίνου ήταν στατιστικά σημαντική σε μελέτες Καυκάσιους (OR = 1,30, 95% CI = 1,06 – 1,61,

P

& lt? 0,001 για τη δοκιμή ετερογένεια,

I

2 = 90%), της Ασίας θέματα (OR = 2,08, 95% CI = 01.31 έως 03.30,

P

& lt? 0,001 για τη δοκιμή ετερογένειας,

I

2 = 75%), η αναδρομική του σχεδιασμού (OR = 1,44, 95% CI = 1,13 – 1,84,

P

& lt? 0,001 για τη δοκιμή ετερογένειας,

I

2 = 86%), οι έλεγχοι νοσοκομείο με βάση (OR = 2,01, 95% CI = 1,54 – 2,62,

P

= 0,01 για τη δοκιμή ετερογένειας,

I

2 = 62%) , και το δείγμα μικρότερο των 500 (OR = 1,51, 95% CI = 01.06 έως 02.16,

P

& lt? 0,001 για τη δοκιμή ετερογένειας,

I

2 = 83%). Επιπλέον, όταν οι καρκίνοι ομαδοποιήθηκαν σε τύπους site-specific (Εικ. 3), τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η ένωση παρέμεινε σημαντική για καρκίνους που σχετίζονται με το κάπνισμα (OR = 2.25, 95% CI = 1,83 – 2,78,

P

= 0.07 για τη δοκιμή ετερογένειας,

I

2 = 54%), καρκίνοι του πεπτικού συστήματος (OR = 1.69, 95% CI = 1,53 – 1,87,

P

= 0,14 για δοκιμή ετερογένειας,

I

2 = 42%) και στο ουρογεννητικό σύστημα (OR = 1,73, 95% CI = 1,12 – 2,67,

P

& lt? 0,001 για τη δοκιμή ετερογένεια,

I

2 = 78%).

μια Μερικοί έλεγχοι μοιράστηκαν στη μελέτη των Wu

et al

(2003) που περιελάμβανε ένα σύνολο 313 περιπτώσεις και 256 έλεγχοι

Η

(Α) καρκίνοι σχετίζονται με το κάπνισμα.? (Β) Καρκίνοι του πεπτικού συστήματος? (C) Καρκίνοι στο ουρογεννητικό σύστημα.

Η

Η ετερογένεια και αναλύσεις ευαισθησίας

Σημαντική ετερογένεια παρατηρήθηκε μεταξύ όλων των μελετών για το σχετικό μήκος των τελομερών και του καρκίνου του κινδύνου (χ

2 = 215.43,

P

& lt? 0.001, Σχήμα 2).. Ως εκ τούτου, αξιολογήσαμε την πηγή της ετερογένειας με βάση τον τύπο του όγκου, την εθνικότητα, την πηγή του ελέγχου, το είδος της μελέτης και το μέγεθος του δείγματος, και βρήκαμε ότι η πηγή τύπο και τον έλεγχο όγκου συνέβαλαν στη σημαντική ετερογένεια (χ

2 = 9.33,

P

= 0.025 για τον τύπο του όγκου και χ

2 = 9.88,

P

= 0,002 για την πηγή του ελέγχου, αντίστοιχα), αλλά όχι από την εθνικότητα (χ

2 = 3,90,

P

= 0,143), τον τύπο της μελέτης (χ

2 = 0,91,

P

= 0,340) και το μέγεθος του δείγματος (χ

2 = 1,21,

P

= 0,547). Η ανάλυση άδεια-one-out ευαισθησίας έδειξε ότι καμία μελέτη αλλάξει τις συγκεντρωτικές ΕΑΠ ποιοτικά (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Επιπλέον, η ανάλυση ευαισθησίας χωρίς τρεις μελέτες των οποίων οι πληροφορίες αντιστοίχισης δεν ήταν διαθέσιμος [21], [25], [35], δύο μελέτες των οποίων το DNA δεν ήταν από το αίμα [20], [34], ή τρεις μελέτες χωρίς τη χρήση της ποσοτικής PCR για δοκιμή σχετικό μήκος των τελομερών (αναλογία Τ /S) [19], [22], [36] δεν μετέβαλε τα αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης (OR = 1.48, 95% CI = 1,26 – 1,74,

P

& lt? 0,001 για τη δοκιμή ετερογένειας,

I

2 = 87%? OR = 1.34, 95% CI = 1,12 – 1,59,

P

& lt? 0,001 για τη δοκιμή ετερογένεια,

I

2 = 89%? και OR = 1,30, 95% CI = 1,08 – 1,55,

P

& lt? 0,001 για τη δοκιμή ετερογένειας,

I

2 = 89%?. αντίστοιχα)

προκατάληψη Δημοσίευση

Όπως φαίνεται στο Σχ. 4, τα σχήματα των οικοπέδων χοάνη φάνηκε συμμετρική, και δοκιμή Egger πρότεινε ότι δεν υπήρχε μεροληψία δημοσίευση στο σημερινό μετα-ανάλυση (

P

= 0,532). Αυτά ανέφερε ότι προκατάληψη από τις δημοσιεύσεις δεν θα μπορούσε να έχει σημαντική επίδραση στα αποτελέσματα της μας μετα-ανάλυση για τη σύνδεση μεταξύ του μήκους των τελομερών και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου.

Κάθε σημείο αντιπροσωπεύει μια ανεξάρτητη μελέτη για την υποδεικνυόμενη ένωση.

Συζήτηση

Σε αυτό το μετα-ανάλυση 11.255 περιπτώσεις καρκίνου και 13.101 έλεγχοι από τις 21 ανεξάρτητες εκδόσεις, βρήκαμε ότι μικρότερα τελομερή συσχετίστηκε σημαντικά με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, ιδιαίτερα των καρκίνων της ουροδόχου κύστης και του πνεύμονα , σχετίζονται με το κάπνισμα, το πεπτικό σύστημα και το ουρογεννητικό σύστημα. Επιπλέον, η ανάλυση διαστρωμάτωσης έδειξε επίσης ότι η συσχέτιση ήταν πιο εμφανή σε μελέτες Καυκάσιους, Ασιάτες, αναδρομική μελέτη, οι έλεγχοι νοσοκομείο με βάση και τα μικρότερα μεγέθη του δείγματος.

Οι μελέτες έχουν δείξει ότι τα τελομερή είναι κρίσιμες για τη διατήρηση γονιδιωματική ακεραιότητα και ότι η δυσλειτουργία των τελομερών ή βράχυνση είναι ένα πρώιμο, κοινή γενετική αλλαγή που αποκτήθηκαν στο πολυσταδιακή διαδικασία κακοήθους μετασχηματισμού [12], [50]. Επιπλέον, η δυσλειτουργία των τελομερών έχει βρεθεί ότι συνδέεται με μειωμένη ικανότητα επιδιόρθωσης του DNA και πολύπλοκες κυτταρογενετικές ανωμαλίες [51]. Και οι δύο μελέτες σε ζώα και κλινικές παρατηρήσεις έχουν δείξει ότι βραχύτερη τελομερή συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνων, όπως καρκίνων του επιθηλίου [52], [53], [54]. Ωστόσο, βράχυνσης των τελομερών μπορεί να διαδραματίσει αντικρουόμενες ρόλο στην ανάπτυξη του καρκίνου. Για παράδειγμα, η προοδευτική απώλεια του τελομερών επαναλήψεων με κάθε κυτταρική διαίρεση μπορεί να επάγει την κυτταρική γήρανση και να περιορίσει το πολλαπλασιαστικό δυναμικό ενός κυττάρου, λειτουργώντας έτσι ως καταστολέας όγκου [12], [55]. Αλλά, μόλις τα τελομερή φτάσουν ένα κρίσιμο μήκος, θα οδηγήσει σε ρήξη των χρωμοσωμάτων, προκαλώντας γονιδιώματος αστάθεια και την ενίσχυση πιθανότητα κακοήθους εξαλλαγής μέσω κύκλων σύντηξης-γέφυρα-θραύση [56]. Σε αυτή την μετα-ανάλυση, βρήκαμε ότι μικρότερα τελομερή συσχετίστηκε σημαντικά με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, που υποστηρίζουν την υπόθεση ότι η υπερβολική βράχυνση των τελομερών μπορεί να διαδραματίσει έναν ρόλο στην επιτάχυνση της εμφάνισης και εξέλιξης του όγκου.

Αν και αυτή η μετα-ανάλυση έδειξε σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ μικρότερη τελομερή και το συνολικό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, μερικά αποτελέσματα από την ανάλυση διαστρωμάτωση μας θυμίζουν αντλώντας το συμπέρασμα με προσοχή. Η ανάλυση στρωματοποίησης με βάση το είδος του όγκου έδειξε ότι η συσχέτιση μεταξύ μικρότερη τελομερή και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου ήταν σημαντική στον καρκίνο της ουροδόχου κύστης, καρκίνο του πνεύμονα, καρκίνους που σχετίζονται με το κάπνισμα, και καρκίνων του πεπτικού συστήματος και του ουρογεννητικού συστήματος, αλλά όχι στον καρκίνο του μαστού. Επειδή η ανάλυση ετερογένεια μας έδειξε, επίσης, ότι ο τύπος του όγκου συνέβαλαν στη σημαντική ετερογένεια, αυτά τα αντιφατικά αποτελέσματα από τύπους καρκίνου μπορεί να περιλαμβάνει διάφορες καρκινογόνες μηχανισμούς που απορρέουν από συγκεκριμένες τελομερή σε συγκεκριμένους τύπους καρκίνου. Διαφορετικών βιολογικών οδών (όπως μεταβολισμό των ορμονών, καρκινογόνες ουσίες του καπνού και την επισκευή των βλαβών του DNA) θα μπορούσαν να αλληλεπιδράσουν με το μήκος των τελομερών, με αποτέλεσμα σε διάφορες προσπάθειες για την ευαισθησία του καρκίνου. Για παράδειγμα, αρκετές μελέτες διαπιστώθηκε ότι η επίδραση του συντομευθεί τελομερών σε κίνδυνο καρκίνου του μαστού ήταν σημαντική για ορισμένες υποομάδες, όπως προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και γυναίκες με κακή αντιοξειδωτική ικανότητα [31], αλλά όχι για τον συνολικό πληθυσμό της μελέτης [31], [36] ή μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες [29]. Η πιθανή εξήγηση μπορεί να είναι ότι η διαφορά στις ορμόνες, ιδιαίτερα τα οιστρογόνα, μπορεί να επηρεάσει τελομερών δυναμική μέσω των αντιοξειδωτικών ιδιοτήτων του και την ικανότητά του να διεγείρει την τελομεράση, το οποίο μπορεί να επιμηκύνει τα άκρα των τελομερών [57]. Επιπλέον, έχει αναφερθεί ότι η σύντομη τελομερή σε συγκεκριμένα όπλα χρωμόσωμα μπορεί να είναι πιο σημαντικό για τον κίνδυνο καρκίνου από το συνολικό μήκος των τελομερών σε ένα κύτταρο, και τα χέρια χρωμόσωμα με τη συντομότερη τελομερή ήταν πιο συχνά βρέθηκαν στα συντήξεις τελομερών, που οδηγεί σε χρωμόσωμα αστάθεια [58], [59]. Για τον καρκίνο του μαστού, οι συχνές χρωμοσωμικές ανωμαλίες συμβαίνουν κυρίως σε ορισμένα όπλα χρωμόσωμα, όπως τα κέρδη της 1q, 8q, 17q και 20q, και οι απώλειες των 8p, 9p, 16q, και 17p [60], [61], [62]. Έτσι, διάφορες ενώσεις μεταξύ του συνολικού μήκους των τελομερών και τον κίνδυνο των διαφόρων μορφών καρκίνου μπορεί να οφείλεται στη σύγχυση επίδραση του μεγάλου αριθμού των «άσχετο» τελομερή στη μέτρηση.

Επιπλέον, τα αποτελέσματα από την ανάλυση διαστρωμάτωση από άλλους παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της μελέτης τύπο, την πηγή του ελέγχου και το μέγεθος του δείγματος, έδειξαν ότι η συσχέτιση ήταν πιο εμφανή σε μελέτες με αναδρομική σχέδια, οι έλεγχοι νοσοκομείο με βάση και τα μικρότερα μεγέθη του δείγματος. Ωστόσο, οι μελέτες αυτές να υποφέρουν από διάφορα σημαντικά μειονεκτήματα, όπως η προκατάληψη πληροφορίες, μεροληψία της επιλογής και κάτω στατιστικής ισχύος, η οποία μπορεί να έχει μια ουσιαστική επίδραση στα αποτελέσματα των μελετών per se και ως εκ τούτου για μας μετα-ανάλυση, καθώς και. Ειδικά, η διαφορά μεταξύ των μελετών με αναδρομική σχέδια (τυχαίες επιδράσεις μοντέλο: OR = 1,44, 95% CI = 1,13 – 1,84? Ετερογένεια

P

& lt? 0.0001) και υποψήφιους σχέδια (τυχαίες επιδράσεις μοντέλο: OR = 1,21, 95% CI = 0,93 – 1,57? ετερογένεια

P

& lt? 0.0001) υποδεικνύει πιθανές αποκλίσεις σε αυτές τις μελέτες με αναδρομική σχέδια. Η πλειοψηφία των δημοσιευμένων μελετών σχετικά με το μήκος των τελομερών και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου ήταν μελέτες αναδρομική περίπτωση-ελέγχου, στην οποία τα δείγματα DNA από τις περιπτώσεις που συλλέχθηκαν μετά τη διάγνωση του καρκίνου. Αυτό θα μπορούσε ενδεχομένως να οδηγήσει σε αντίστροφη προκατάληψη αιτιώδη συνάφεια, όπου οι αλλαγές σε υποκατάστατο μήκος των τελομερών των ιστών μπορεί να είναι συνέπεια του καρκίνου και όχι μια αιτία. Πρόσφατα, μια μελέτη από Nordfjäll

et al

[63] αξιολόγησε το μήκος των τελομερών αίματος σε 959 άτομα κατά την έναρξη και μετά από 10 χρόνια ακολουθεί-up, και δεν βρήκε διαφορές στο μήκος των τελομερών (κατά την έναρξη ή κατά την παρακολούθηση up) μεταξύ των ελέγχων και εκείνων που αργότερα διαγνώστηκαν με καρκίνο, η οποία μπορεί να αμφισβητήσει την υπόθεση ότι η ατομική μήκος των τελομερών μπορεί να προβλέψει αργότερα την ανάπτυξη του όγκου. Ως εκ τούτου, τα ευρήματα μιας σύνδεσης μεταξύ μικρότερη τελομερή και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου σε αυτό το μετα-ανάλυση εξακολουθούν να απαιτούν περαιτέρω αντιγραφή σε ενιαίο μεγάλο προοπτικές μελέτες που αποφεύγουν ή προσεκτικά την αντιμετώπιση πιθανών προκαταλήψεις.

Περιορισμοί

Κάποια άλλα πρέπει επίσης να αντιμετωπιστούν θέματα σε αυτή τη μετα-ανάλυση. Πρώτον, πολλές μεταβλητές μπορεί να επηρεάσουν την μήκος των τελομερών, όπως η ηλικία, το φύλο, την παχυσαρκία, το κάπνισμα, το οξειδωτικό στρες και τη χρόνια φλεγμονή [12], [64], [65], [66]. Ωστόσο, τα αποτελέσματα αυτής της μετα-ανάλυσης βασίστηκαν σε αδιόρθωτη εκτιμήσεις, επειδή είτε ΕΑΠ που προέρχονται από διαφορετικές μελέτες δεν προσαρμόστηκαν από τους ίδιους πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες ή μόνο ο αριθμός των κρουσμάτων και των ελέγχων δόθηκε χωρίς αναλυτικές πληροφορίες των άλλων μεταβλητών. Στην πραγματικότητα, δεν είχαμε προσπαθήσει να υπολογίσει τις συνοπτικές ΕΑΠ χρησιμοποιώντας τα διαθέσιμα ρυθμιστεί ΕΑΠ μόνον από εννέα πρωτότυπες εργασίες [21], [24], [26], [27], [28], [29], [31], [36 ], [39], και βρήκαμε ότι δεν υπήρξαν σημαντικές αλλαγές στις συγκεντρωτικές, ρυθμίζεται ΕΑΠ (OR = 1.41, 95% CI = 1,10 – 1,82,

P

& lt? 0,001 για τη δοκιμή ετερογένειας,

I

2 = 82,9%). Περαιτέρω, υπάρχουν κάποιες ενδείξεις ότι η κατάσταση της θεραπείας (χημειοθεραπεία ή ακτινοβολία) μπορεί να αλλάξει το μήκος των τελομερών [67], [68], και δεν μπορούμε να αποκλείσουμε την πιθανότητα ένα τέτοιο αποτέλεσμα, λόγω της μη διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με την κατάσταση της θεραπείας της νόσου από τις μελέτες χρησιμοποιήθηκαν στην ανάλυση. Μια πιο ακριβής ανάλυση θα πρέπει να διεξαχθεί, εάν ήταν διαθέσιμα ατομικά στοιχεία, που επιτρέπει την προσαρμογή ορισμένων συν-παραλλαγές και με εξαίρεση εκείνους τους ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε θεραπεία. Δεύτερον, διάφορες μέθοδοι χρησιμοποιήθηκαν για να μετρηθεί η σχετική μήκος των τελομερών σε αυτές τις μελέτες χρησιμοποιούνται σε μας μετα-ανάλυση, συμπεριλαμβανομένων των στυπώματος Southern, Q-FISH και προσδιορισμούς Q-PCR, η οποία κατέστησε δύσκολο να συγκριθούν άμεσα ή δεδομένα πισίνα από διαφορετικές μελέτες. Τρίτον, η συσχέτιση μεταξύ του μήκους των τελομερών και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου μπορεί να επηρεαστεί από τα είδη των υποκατάστατων ιστών. Σε μελέτες που περιλαμβάνονται σε αυτό το μετα-ανάλυση, χρησιμοποιήθηκε DNA από πολλαπλές πηγές, συμπεριλαμβανομένου του αίματος, στοματικά κύτταρα και πτύελα (Πίνακας 1). Αν και η πλειοψηφία των ενδο-ατομική διακύμανση του μήκους των τελομερών μπορεί να καθορίζεται γενετικά [69], και τα κύτταρα με διαφορετικές προελεύσεις δείχνουν μια καλή ενδο-ατομική συσχέτισης για το μήκος των τελομερών σε υγιή άτομα και σε άτομα περίπτωση [70], [71], το μπορεί να είναι αμφισβητήσιμη η χρήση των αιμοποιητικών κυττάρων να είναι ένα πληρεξούσιο του μέσου ατομικού μήκους των τελομερών, επειδή η μεταβολή του μήκους των τελομερών έχει παρατηρηθεί εντός υποσύνολα λευκοκυττάρων αλλά όχι άλλοι [72]. Ως εκ τούτου, οι συνεπείς μεθόδους μέτρησης και τη χρήση των υποκατάστατων ιστών δικαιολογούνται περαιτέρω μελέτες σχετικά με το μήκος των τελομερών, τα οποία μπορούν να παρέχουν συγκρίσιμα στοιχεία από διάφορες μελέτες.

Συμπεράσματα

μετα-ανάλυση μας παρέχονται στατιστικά στοιχεία για μια ένωση μεταξύ βραχύτερο μήκος των τελομερών και του κινδύνου καρκίνου του ανθρώπου, ιδιαίτερα για τον καρκίνο της ουροδόχου κύστης, καρκίνο του πνεύμονα, καρκίνους που σχετίζονται με το κάπνισμα, και καρκίνων του πεπτικού συστήματος και του ουρογεννητικού συστήματος. Ωστόσο, είναι λόγω των περιορισμών των πρωτότυπων μελετών που περιλαμβάνονται στις μετα-αναλύσεις, μεγαλύτερα, καλά σχεδιασμένες προοπτικές μελέτες για να επιβεβαιώσουν αυτά τα ευρήματα, τα οποία μπορούν να βοηθήσουν ξετυλίξουν των υποκείμενων μηχανισμών της βράχυνσης των τελομερών στην ανάπτυξη και εξέλιξη του καρκίνου.