Αφηρημένο

Πρόσφατες μελέτες των επιπέδων 25-υδροξυβιταμίνης D (25 (OH) D) και του καρκίνου του παγκρέατος έχουν προτείνει έναν πιθανό ρόλο του μονοπατιού της βιταμίνης D στην αιτιολογία αυτής της θανατηφόρας νόσου. Παραλλαγές σε βιταμίνη-D σχετιζόμενα γονίδια είναι γνωστό ότι επηρεάζουν τα επίπεδα 25 (ΟΗ) D και λειτουργία και είναι άγνωστο αν οι παραλλαγές αυτές μπορεί να επηρεάσουν κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος. Η συσχέτιση μεταξύ 87 πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων (SNPs) σε 11 γονίδια που αξιολογήθηκε στο πλαίσιο της Μελέτης του Οντάριο Παγκρέατος Καρκίνος, μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων με βάση τον πληθυσμό. Παγκρέατος περιπτώσεων καρκίνου με επιβεβαιωμένο αδενοκαρκίνωμα παθολογία εντοπίστηκαν από το Αρχείο Καρκίνου του Οντάριο (n = 628) και τους ελέγχους εντοπίστηκαν μέσω τυχαίων ψηφίων κλήσης (n = 1193). Ηλικία και προσαρμόζονται σεξ πιθανότητες αναλογίες (OR) και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (CI) εκτιμήθηκαν με την πολυπαραγοντική λογιστική παλινδρόμηση. SNPs στο

CYP24A1

,

CYP2R1

, υποδοχέα αντίληψης του ασβεστίου (

CaSR

), πρωτεΐνη δέσμευσης βιταμίνης D (

GC

), ρετινοειδή Χ υποδοχέα άλφα (

ΚΧΚα

) και μεγαλίνης (

LRP2

) γονίδια που σχετίζονταν σημαντικά με τον κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος. Για παράδειγμα, ο κίνδυνος καρκίνου του παγκρέατος συσχετίστηκε αντίστροφα με την

CYP2R1

rs10741657 (ΑΑ έναντι GG, OR = 0,70? 95% CI: 0,51 – 0,95) και θετικά με

CYP24A1

rs6127119 (ΤΤ έναντι CC . Ή = 1,94? 95% CI: 1,28 – 2,94). Καμία από τις ενώσεις ήταν στατιστικά σημαντική μετά από προσαρμογή για πολλαπλές συγκρίσεις. παραλλαγές της βιταμίνης D γονίδιο μονοπατιού μπορεί να σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος και οι μελλοντικές μελέτες για να κατανοήσουμε τον ενδεχόμενο ρόλο της βιταμίνης D στην ογκογένεση και μπορεί να έχει συνέπειες για τις στρατηγικές του καρκίνου-πρόληψη

Παράθεση:. Anderson LN, Cotterchio Μ , Ιππότης JA, Borgida Α, Gallinger S, Cleary SP (2013) γενετικές παραλλαγές σε γονίδια οδού βιταμίνης D και του κινδύνου καρκίνου του παγκρέατος? Τα αποτελέσματα από μια βασισμένη στον πληθυσμό μελέτη ασθενών-μαρτύρων στο Οντάριο του Καναδά. PLoS ONE 8 (6): e66768. doi: 10.1371 /journal.pone.0066768

Επιμέλεια: Xiao-Ping Miao, MOE Βασικά Εργαστήριο Περιβάλλοντος και Υγείας, τη Σχολή Δημόσιας Υγείας, Tongji Medical College, Huazhong Πανεπιστήμιο Επιστήμης και Τεχνολογίας, η Κίνα

Ελήφθη: 19 του Μαρτίου 2013? Αποδεκτές: 10 Μαΐου, 2013? Δημοσιεύθηκε: 24, Ιουνίου 2013

Copyright: © 2013 Anderson et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από τη χρηματοδότηση από τον Robert Elliott και Παύλου Ταμείο Wilson, το καναδικό Ινστιτούτο Έρευνας Υγείας (MOP119412), τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (R01 CA97075, ως μέρος της κοινοπραξίας PACGENE), και το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας σύμφωνα με RFA αριθμό CA-95-011, το Μητρώο Οντάριο Μελετών της οικογενής καρκίνου του παχέος εντέρου (U01 CA074783), και μέσα από συμφωνίες συνεργασίας με τα μέλη του καρκίνου του παχέος εντέρου Οικογένεια μητρώου (CFRs) και Αρχή ερευνητές, και το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου του Καναδά ( χορηγεί αριθμό 13304). Το περιεχόμενο αυτού του χειρογράφου δεν αντανακλά απαραίτητα τις απόψεις ή τις πολιτικές του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου ή κάποιο από τα συνεργαζόμενα κέντρα στα CFRs, ούτε αναφορά εμπορικών επωνυμιών, εμπορικών προϊόντων ή οργανισμών υποδηλώνει την έγκριση από την κυβέρνηση των Ηνωμένων Πολιτειών ή το ΚΠΑ . Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

καρκίνος του παγκρέατος έχει κακή πρόγνωση με ποσοστό πενταετούς επιβίωσης λιγότερο από 6%. Τα λίγα καθιερωμένη παράγοντες κινδύνου για τον καρκίνο του παγκρέατος περιλαμβάνουν το οικογενειακό ιστορικό, το κάπνισμα και η παχυσαρκία [1] με λίγες προσφυγής στόχους για την πρόληψη των ασθενειών. Γενετικές μελέτες έχουν εντοπίσει σπάνιες εξαιρετικά διεισδυτικό μεταλλάξεις σε ορισμένα γονίδια, αλλά η γενετική βάση της πλειοψηφίας του καρκίνου του παγκρέατος είναι άγνωστος [2]. Πρόσφατες μελέτες συσχέτισης γονιδιώματος-ευρεία (GWAS) έχουν εντοπιστεί αρκετές θέσεις που σχετίζονται με τον κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος, των οποίων το ένα στο χρωμόσωμα 13q22.1 που έχει αποδειχθεί σε τόσο σε ευρωπαϊκό όσο και κινέζικα πληθυσμούς [3], [4].

η βιταμίνη D, από τη διατροφή και την έκθεση στον ήλιο, έχει συσχετιστεί με μειωμένο κίνδυνο πολλών μορφών καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του παχέος εντέρου, του προστάτη και του μαστού [5], [6], [7], [8]. Εργαστηριακές μελέτες παρέχουν στήριξη για βιολογική μηχανισμοί που εξηγούν πώς η βιταμίνη D μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου [9], [10], [11]? ως εκ τούτου, υπήρξε σημαντικό ενδιαφέρον στην βιταμίνη D ως στρατηγική καρκίνο πρόληψη. Η σχέση μεταξύ της βιταμίνης D και του καρκίνου του παγκρέατος είναι σε διένεξη με την πρόσφατη δημοσίευση δύο μεγάλες συγκεντρωτικές μελέτες? ένα γεγονός που υποδηλώνει αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος που σχετίζεται με υψηλά επίπεδα κυκλοφορούντων 25-υδροξυβιταμίνης D (25 (OH) D) [12] και το άλλο γεγονός που υποδηλώνει μια αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ 25 κινδύνου (ΟΗ) D και το πάγκρεας καρκίνος [13]. Μελέτες της διαιτητικής πρόσληψης βιταμίνης D [14], [15] και προέβλεψε τα επίπεδα της βιταμίνης D [16], [17] και του παγκρέατος κίνδυνο καρκίνου έχουν αποδώσει ασυνεπή αποτελέσματα.

Πολλά γονίδια που εμπλέκονται στη δραστηριότητα της βιταμίνης D, και GWAS έχουν εντοπιστεί πολυμορφισμοί συνδέονταν σημαντικά με 25 (ΟΗ) D συγκεντρώσεις [18], [19]. Κληρονομικότητα εκτιμήσεις για 25 (ΟΗ) D εύρος 28-77% [20], [21], [22]. Η βιταμίνη D έχουν γενετικές παραλλαγές που σχετίζονται διερευνηθεί σε σχέση με τον κίνδυνο άλλων καρκίνων, περιλαμβανομένων του προστάτη, του μαστού, του παχέος εντέρου και με αμφίβολα αποτελέσματα [23]. Δεδομένου ότι η γενετική παραλλαγή στα γονίδια που σχετίζονται βιταμίνη D επηρεάζει τα επίπεδα μακροπρόθεσμη βιταμίνης D στον ορό και έχουν διάφορες παραλλαγές συνδεθεί ανεξάρτητα με άλλες κακοήθειες, υποθέσαμε ότι η διακύμανση εντός γονίδια που σχετίζονται βιταμίνης D μπορεί να σχετίζεται με τον καρκίνο του παγκρέατος. Δεδομένου ότι δεν υπάρχουν προηγούμενες μελέτες έχουν αξιολογήσει παραλλαγές στα γονίδια μεταβολισμού της βιταμίνης D και του κινδύνου καρκίνου του παγκρέατος, χρησιμοποιήθηκαν στοιχεία από το Οντάριο Παγκρέατος μελέτη για τον καρκίνο [24] για την αξιολόγηση αυτών των ενώσεων.

Υλικά και Μέθοδοι

Δήλωση Ηθικής

αυτή η μελέτη εγκρίθηκε από την ερευνητική δεοντολογία Συμβούλια του δικτύου του Πανεπιστημίου Υγείας και Mount Sinai Hospital, στο Τορόντο του Καναδά.

μελέτη

τα στοιχεία για αυτή τη μελέτη συλλέχθηκαν ως μέρος της μελέτης του Οντάριο παγκρέατος Καρκίνος, μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων με βάση τον πληθυσμό. Η μελέτη για τον καρκίνο του Οντάριο Πάγκρεας είναι μέλος του καρκίνο του παγκρέατος υπόθεση-Control Consortium (PanC4) και είναι μία από τις επτά περιοχές που συμβάλλουν στην καρκίνο του παγκρέατος γενετικής επιδημιολογίας Consortium (PACGENE) [24], [25].

Πρόσληψη των υποθέσεων και έλεγχοι

Παθολογίας-επιβεβαιωμένα κρούσματα καρκίνου του παγκρέατος με μία πρώτη επιβεβαιωμένη αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος ή αδενοκαρκίνωμα μετάσταση στην επαρχία του Οντάριο εντοπίστηκαν από το Αρχείο καρκίνου του Οντάριο από το 2002-2009 με ταχείες διαπίστωση περίπτωση. Θήκες με νευροενδοκρινείς όγκους και άλλες ιστολογίες μη adenocaricoma αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Δεκαοκτώ συμμετέχοντες στη μελέτη είχαν ένα μέλος της οικογένειας στη μελέτη και 9 από αυτές τις περιπτώσεις αποκλείστηκαν τυχαία από κάθε οικογένεια για την εξάλειψη των σχετικών ατόμων. ελέγχους με βάση τον πληθυσμό προσλήφθηκαν ως μέρος του Οντάριο οικογενή καρκίνο του παχέος εντέρου Μητρώου (OFCCR) μέσω μεθόδων κλήσης τυχαίων ψηφίων και τη βάση δεδομένων του Υπουργείου Οικονομικών εκτίμησης ακινήτου κατά τη διάρκεια του 2002-2003. Έλεγχοι δεν είχε καμία προσωπική ιστορία του παγκρέατος ή του καρκίνου του παχέος εντέρου.

Συλλογή δεδομένων

Θήκες και οι έλεγχοι ολοκληρωθούν ταχυδρομηθεί αυτοδιοικούμενα Προσωπική Ιστορία ερωτηματολόγια που συλλέχθηκαν πληροφορίες για ένα ευρύ φάσμα θεμάτων, συμπεριλαμβανομένων ιατρικό ιστορικό και παράγοντες του τρόπου ζωής . Ιδρύθηκε πάγκρεας παράγοντες κινδύνου του καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του καπνίσματος, ο δείκτης μάζας σώματος (ΒΜΙ) και το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του παγκρέατος, έχουν συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος σε αυτή την μελέτη [24]. Το αίμα συλλέχθηκε από αμφότερες τις περιπτώσεις και τους ελέγχους. DNA απομονώθηκε από λεμφοκύτταρα χρησιμοποιώντας εκχύλιση με φαινόλη-χλωροφόρμιο ή στήλες spin (Qiagen, Valencia, CA) και αποθηκεύτηκαν στους 4 ° C.

Gene υποψήφιες και Επιλογής SNP

οδός επιλεγέντα υποψήφιο της βιταμίνης D γονίδια από την εκτεταμένη βιβλιογραφία βιταμίνης D και δύο πρόσφατες GWAS [18], [19]. επιλέχθηκαν λειτουργικά υποψήφιος SNPs μέσα σε αυτά τα γονίδια για την ένταξη και επιπλέον ετικέτες SNPs ταυτοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας HapMap απελευθέρωση φάσης 3 2 δεδομένα. SNPs Tag επιλέχθηκαν για κάθε γονίδιο χρησιμοποιώντας τη μέθοδο κατά ζεύγη επιλογής στον πληθυσμό CEU και προσδιορίζοντας ελάσσονα συχνότητα αλληλίου (MAF) & gt? 10% και ανισορροπία σύνδεσης (LD) R

2 & lt? 0,80? υποψήφιο SNPs που προσδιορίζονται εκ των προτέρων έχουν καθοριστεί ως κριτήρια ένταξης στην επιλογή SNP ετικέτα. Συνολικά, 87 SNPs σε 11 γονίδια (Πίνακας 1) συμπεριλήφθηκαν σε αυτή τη μελέτη. Γονοτυπική διεξήχθη στο Clinical Genomics Κέντρο (Τορόντο, Καναδάς) με τη χρήση του MassARRAY® iPlex Gold Sequenom Πλατφόρμα (Sequenom, USA? Www.sequenom.com). Γονότυπους αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας το λογισμικό v3.4 Sequenom MassArray Typer και οπτική εκτίμηση των δεδομένων που χρησιμοποιούνται για την επιβεβαίωση. Δέκα συμμετέχοντες στη μελέτη είχαν αποκλειστεί ως γονοτυπική απέτυχε για & gt? 10% των SNPs. Όλες οι πλάκες που περιλαμβάνονται θετικός και αρνητικός έλεγχος και το 10% των δειγμάτων εις διπλούν γονότυπος ως εσωτερικοί έλεγχοι. Το ποσοστό συμφωνίας ήταν & gt?. 95% για όλες τις εις διπλούν

Η

Στατιστική Ανάλυση

Η ηλικία και το φύλο προσαρμοστεί πιθανότητες αναλογίες (OR) και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (CI) υπολογίστηκαν με τη χρήση υλικοτεχνικής οπισθοδρόμηση. Αξιολογήσαμε τις επιπτώσεις του αποκλεισμού μη-Καυκάσιους συμμετέχοντες στη μελέτη από την ανάλυση? Ωστόσο, δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στις εκτιμήσεις αποτελέσματος και ως εκ τούτου τα αποτελέσματα παρουσιάζονται για όλους τους συμμετέχοντες στη μελέτη συνδυασμό. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση R έκδοση 2.14.1 και ισορροπία Hardy Weinberg (HWE) αξιολογήθηκε με τη χρήση του πακέτου R Γενετικής [26]. Όλες οι στατιστικές δοκιμασίες ήταν δύο όψεων με ένα στατιστικό επίπεδο σημαντικότητας p & lt?.. 0.05

Αυτή η μελέτη εγκρίθηκε από την ερευνητική δεοντολογία Συμβούλια του Δικτύου του Πανεπιστημίου Υγείας και Mount Sinai Hospital, Τορόντο, Καναδάς

Αποτελέσματα

ο Πίνακας 2 περιγράφει τον πληθυσμό της μελέτης. Οι έλεγχοι ήταν σύμπτωση ηλικίας και φύλου στις περιπτώσεις και η μέση ηλικία των δύο υποθέσεων και ελέγχων ήταν 64 ετών και 52% ήταν άνδρες. Μεταξύ των ελέγχων 94% ήταν Καυκάσιοι έναντι 84% των περιπτώσεων. Τόσο ΔΜΣ και το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του παγκρέατος ήταν σημαντικά σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος. Η MAF και δοκιμή για HWE μεταξύ ελέγχους μόνο, φαίνονται στον Πίνακα 3 για κάθε SNP? σημαντική απόκλιση από HWE (P & lt? 0.05) ανιχνεύθηκε για τέσσερις VDR SNPs (rs1989969, rs2238136, rs2238135 και rs2853564) και ένα CYP2R1 SNP (rs11023374) και αυτό δεν αλλάζει όταν οι αναλύσεις περιορίστηκαν μόνο σε Καυκάσιους? Ως εκ τούτου, αποκλείσαμε αυτά τα πέντε SNPs από όλες τις επόμενες αναλύσεις.

Η

Τα αποτελέσματα φαίνονται στον πίνακα 3 για την ανάλυση χρησιμοποιώντας ένα log-προσθετικό μοντέλο. Χρησιμοποιώντας ένα log-προσθετικό μοντέλο, αρκετά SNPs σε CYP24A1 (rs4809958, rs6013905 και rs6127119) και CYP2R1 (rs10741657, rs12794714, και rs2060793) και ένα SNP τόσο CaSR (rs3804592) και LRP2 (rs3944004) σχετίστηκαν με σημαντικές αλλαγές στο πάγκρεας τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου (Πίνακας 3)? οι αδιόρθωτη p-τιμές για αυτές τις ενώσεις κυμαίνεται 0,011 έως 0,050. Μετά από προσαρμογή για πολλαπλές συγκρίσεις, καμία από τις ενώσεις ήταν στατιστικά σημαντικές σε ρ & lt?. 0.05

Ο Πίνακας 4 παρουσιάζει τα αποτελέσματα της ανάλυσης από τις κατηγορίες γονότυπο, δεν υποθέτοντας ένα πρόσθετο μοντέλο, για κάθε SNP, όπου τουλάχιστον ένα γονότυπο (ετεροζυγώτες ή ήσσονος σημασίας ομοζυγώτη) είχαν 95% CI που δεν επικαλύπτονται 1.0. Όταν αναλύονται με γονότυπο υπήρχαν σημαντικές ενώσεις για 23 από τους 87 SNPs που αξιολογήθηκαν, περισσότερο από ότι θα αναμενόταν από τύχη και μόνο σε ρ & lt? 0,05, ακόμη και δεδομένου ότι μερικά από τα SNPs βρίσκονται σε LD. Επίσης, η συμμετοχή των 7 από τα 11 γονίδια, τα οποία προφανώς είναι ανεξάρτητες, είναι υψηλότερο από ό, τι θα αναμενόταν από την τύχη. Αυτές οι ενώσεις συνέβη στο

CaSR, CYP24A1, CYP2R1, GC, LRP2, ΚΧΚα

, και

VDR

γονίδια. Συνεπής με τα ευρήματα από τα μοντέλα log-πρόσθετο, αρκετές SNPs στο

CYP24A1

και

CYP2R1

συσχετίστηκε σημαντικά με τον κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος, συμπεριλαμβανομένων των

CYP24A1

rs6127119 (ΤΤ έναντι CC . Ή = 1,94? 95% CI: 1,28 – 2,94) και

CYP2R1

rs10741657 (ΑΑ έναντι GG, OR = 0,70? 95% CI: 0,51 – 0,95). Τέσσερις SNPs σε LRP2, συμπεριλαμβανομένων rs3944004 (ΦΕΚ έναντι ΤΤ, OR = 1,93? 95% CI: 1,25 – 2,97), ήταν επίσης σημαντικά που συνδέονται με τον κίνδυνο. Δεν σημαντικές συσχετίσεις παρατηρήθηκαν στο

CUBN, CYP27B1, DHCR7

, και

NADSYN1

γονίδια.

Η

Συζήτηση

Τα ευρήματα της παρούσας μελέτης υποδεικνύουν ότι πολυμορφισμοί στα γονίδια οδού που σχετίζονται με τη βιταμίνη D μπορεί να σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος. Έχει ευρέως υποτεθεί ότι η βιταμίνη D μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, αν και με βάση την πρόσφατη δημοσιευμένα δεδομένα η συσχέτιση μεταξύ της βιταμίνης D και του παγκρέατος κινδύνου καρκίνου του είναι ασαφής [27]. Ευρήματα από μια μεγάλη συγκεντρωτική μελέτη της 25 (OH) D και του κινδύνου καρκίνου του παγκρέατος έχουν εκφράσει την ανησυχία ότι τα υψηλά επίπεδα της βιταμίνης D μπορεί να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος [12]? Ωστόσο, οι αρνητικές συσχετίσεις παρατηρήθηκαν σε μεταγενέστερη συγκεντρωτική μελέτη των 25 (ΟΗ) D [13], καθώς και ορισμένες μελέτες της διατροφικής πρόσληψης βιταμίνης D [14] και η προβλεπόμενη κατάσταση της βιταμίνης D [16], [17]. Παρά αυτά τα αντικρουόμενα ευρήματα, υπάρχουν προηγούμενες μελέτες έχουν αξιολογήσει τη συσχέτιση μεταξύ των γενετικών παραλλαγών που μπορεί να επηρεάσουν 25 (OH) D στον ορό και τον κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος.

Παρά το γεγονός ότι κανένας από τους συλλόγους μας ήταν σημαντική μετά από προσαρμογή για πολλαπλές συγκρίσεις, ήσσονος σημασίας ομοζυγώτες σε αρκετές SNPs στο

CYP2R1

γονίδιο, συμπεριλαμβανομένων rs10741657, rs2060793, rs12794714, συνδέθηκαν με μια αλλαγή 20-30% του κινδύνου καρκίνου του παγκρέατος. Αυτοί οι SNPs CYP2R1 σχετίζονταν σημαντικά με 25 επίπεδα (OH) D σε δύο ανεξάρτητες GWAS [18], [19]. Σε συμφωνία με την υπόθεση την πρόληψη του καρκίνου της βιταμίνης D, την ελάσσονα ομοζυγώτη του rs10741657 σχετίζεται με αυξημένα επίπεδα 25 (ΟΗ) D και μειωμένου κινδύνου 25 (ΟΗ) D ανεπάρκεια [18], συνδέθηκε με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος σε αυτή τη μελέτη (ΑΑ έναντι GG, OR = 0,70? 95% CI: 0,51 – 0,95). Επτά από τους 18 SNPs αξιολογηθεί στο

CYP24A1

γονιδίων, που εμπλέκονται στην κατανομή της 25 (OH) D και του ενεργού 1,25-διυδροξυβιταμίνης D, συσχετίστηκαν με τον κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος. Για παράδειγμα,

CYP24A1

rs6127119 ΤΤ έναντι CC γονότυπο συσχετιζόταν θετικά με τον κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος (OR = 1,94? 95% CI: 1,28 – 2,94). Λίγα SNPs στο γονίδιο του υποδοχέα της βιταμίνης D σχετίστηκαν με τον κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος? Ωστόσο, όλα ήταν οριακά σημαντική. Η ετεροζυγώτες ενός

GC

SNP σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος. (Βιταμίνη δεσμευτική πρωτεΐνη D)

Άλλα γονίδια με πολυμορφισμούς σημαντικά σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος που περιλαμβάνονται

LRP2, CaSR

και

ΚΧΚα

. Η

LRP2

(μεγαλίνης) γονίδιο εμπλέκεται στην κυτταρική πρόσληψη των βιταμινών [28], συμπεριλαμβανομένης της βιταμίνης D, και παραλλαγές σε

LRP2

έχουν προηγουμένως συσχετιστεί με τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη [29]? αν και αυτός ο μηχανισμός μπορεί να οφείλεται σε τροποποιημένη πρόσληψη των ανδρογόνων [29]. Η

LRP2

rs3944004 ανήλικος ομοζυγώτες ήταν σημαντικά σχετίζεται με σχεδόν διπλασιασμό σε κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος (ΦΕΚ έναντι ΤΤ, OR = 1,93? 95% 1,25 έως 2,97).

LRP2

knockout ποντίκια εμφανίζουν ανεπάρκειας βιταμίνης D και των οιστρογόνων [30], αλλά καμία μελέτη δεν έχει αξιολογηθεί εάν

LRP2

τροποποιεί τη σχέση μεταξύ της βιταμίνης D και του καρκίνου του παγκρέατος. Όταν αναλύονται με γονότυπο, λίγα SNPs στο

CaSR

και

ΚΧΚα

συσχετίστηκαν με τον κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος? Ωστόσο, μόνο μία ήταν σημαντική στα μοντέλα log-πρόσθετο. Πολυμορφισμών στο γονίδιο του υποδοχέα αντίληψης του ασβεστίου [19], [31], [32] και ΚΧΚα [33] έχουν συσχετιστεί με κίνδυνο ορθοκολικού καρκίνου, αλλά με τις γνώσεις μας δεν προηγούμενες μελέτες έχουν αξιολογήσει αυτά τα γονίδια σε σχέση με τον κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος.

Έχουμε παρουσιάσει τα αποτελέσματα της μελέτης μας αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας τόσο συνδεθείτε προσθετική μοντέλο και από τις κατηγορίες γονότυπο. Είναι άγνωστο αν οι βιολογικές επιπτώσεις των SNPs που μελετήθηκαν ακολουθούν ένα μοντέλο πρόσθετης ύλης και, συνεπώς, είναι αβέβαιο εάν η πίεση αυτή είναι κατάλληλη? λαμβάνοντας υπόψη ότι το γενικό μοντέλο γονότυπος δεν κάνει καμία παραδοχές σχετικά με τον τρόπο κληρονομικότητας. Όταν αναλύονται με γονότυπο, σημαντικές αποδόσεις παρατηρήθηκαν για ετεροζυγώτες της διάφορες παραλλαγές, αλλά όχι για τις δευτερεύουσες αλληλόμορφο ομοζυγώτες. Τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν ότι ένα μοντέλο πρόσθετο δεν μπορεί να είναι ένα αγαθό κατάλληλο για όλες τις εκδόσεις. Ενώ είναι πιθανό ότι υπάρχει μια βιολογική επίδραση των ετεροζυγωτών, φαίνεται πιθανό ότι μικροί αριθμοί μεταξύ των ήσσονος σημασίας ομοζυγώτες αλληλόμορφο που παρατηρείται σε πολλές παραλλαγές περιορισμένη ικανότητά μας να εντοπίζουμε σημαντική ενώσεις σε αυτές τις γονότυπους.

Ο μηχανισμός με τον οποίο η μεταβλητότητα στην γονίδια βιταμίνη D μπορεί να επηρεάσει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του παγκρέατος είναι αβέβαιη. Οι παραλλαγές μπορεί να τροποποιήσει κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος μέσω διαμόρφωσης των επιπέδων βιταμίνης D στον ορό ή μεταβάλλοντας την κυτταρική δραστηριότητα των μελετών βιταμίνης D. Laboratory έχουν δείξει ότι η κυτταρική ανάπτυξη συλλήψεις βιταμίνης D όγκων και επάγει την απόπτωση εκτός από τα άλλα χημειοπροληπτική μηχανισμών [8]. Η επίδραση του περιβάλλοντος που προέρχεται από τη βιταμίνη D για τα ευρήματα αυτά δεν μπορεί να αποκλειστεί και μεγαλύτερες μελέτες που θα χρειαστούν για να εξετάσει αλληλεπιδράσεων γονιδίων-περιβάλλοντος. Αν και παρουσιάζουμε τα αποτελέσματα πολλών νέων συλλόγων, δεν μπορούμε να αποκλείσουμε την πιθανότητα ότι μερικές από αυτές τις ενώσεις μπορεί να οφείλεται στην τύχη, καθώς και τη δυνατότητα της γενετικής πλειοτροπίας και ανισορροπία σύνδεσης. Οι μελλοντικές μελέτες απαιτούνται με ένα μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος για να επιβεβαιωθούν τα αποτελέσματα που παρουσιάζουμε εδώ. Επιπλέον, ήμασταν σε θέση να προσαρμόσει για τη γενετική καταγωγή στη μελέτη μας και παρόλο που τα αποτελέσματά μας δεν αλλάζουν ουσιαστικά όταν μη-Καυκάσιους αποκλείστηκαν, μελλοντικές μελέτες θα πρέπει να εξετάσει περαιτέρω τη δυνατότητα διαστρωμάτωσης του πληθυσμού.

Αυτή η μελέτη είναι η πρώτη για την αξιολόγηση των ενώσεων μεταξύ των γονιδίων που εμπλέκονται στον κίνδυνο καρκίνου του D μονοπάτι βιταμίνη και το πάγκρεας. Τα ευρήματά μας υποδεικνύουν ότι τα γονίδια είναι γνωστό ότι σχετίζονται με 25 (ΟΗ) D σχετίζονται με τον κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος και ότι οι πολυμορφισμοί σε αρκετά γονίδια που εμπλέκονται στη δραστηριότητα της βιταμίνης D μπορεί να σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος. Είναι πιθανό ότι οι τελευταίες γενετικές παραλλαγές τροποποιούν τη συσχέτιση μεταξύ 25 αλληλεπιδράσεις (ΟΗ) D και το πάγκρεας κίνδυνο καρκίνου και γονιδίων-περιβάλλοντος μπορεί να εξηγήσει τις προηγούμενες ασυνεπής ευρήματα. Παραλλαγές σε γονίδια βιταμίνης D συνδέονται μπορεί να επηρεάσουν τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του παγκρέατος με τροποποίηση μακροπρόθεσμη ορού 25 (OH) D επίπεδα ή με μεταβολή των επιπέδων έκφρασης σε βιταμίνη D γονίδια που αποκρίνονται μέσω μεταβολών στην κυτταρική δραστηριότητα της βιταμίνης D. Πολλά κοινούς καρκίνους έχουν δείξει αυξημένο κίνδυνο με χαμηλά επίπεδα βιταμίνης D, που οδηγεί πολλούς να προτείνουν συμπληρώματα βιταμίνης D ως στρατηγική για τη μείωση του κινδύνου αυτών των κακοηθειών. Με την πρόσφατη πρόταση ότι τα υψηλά επίπεδα της βιταμίνης D μπορεί να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος, η διαλεύκανση των γενετικών επιδράσεων της δραστηριότητας της βιταμίνης D και του καρκίνου του παγκρέατος μπορεί να είναι ζωτικής σημασίας για την κατανόηση αυτής της σύνδεσης και μπορεί να έχει σημαντικές συνέπειες για τις στρατηγικές καρκίνου πρόληψη επίκεντρο βιταμίνης D.

Ευχαριστίες

Οι συγγραφείς θα ήθελαν να ευχαριστήσω Darshana Daftary στο Οντάριο οικογενή καρκίνο του παχέος εντέρου Μητρώο και η Τερέζα Selander στο Biospecimen Repository, Mount Sinai Hospital, Τορόντο, για τη βοήθειά τους στα δεδομένα τη συλλογή και την εξαγωγή του δείγματος.