Αφηρημένο

Ο Σύλλογος του κινδύνου των ωοθηκών καρκίνωμα με τις rs1271572 πολυμορφισμό στο

βήτα υποδοχέα οιστρογόνου

(

eSR2

) γονίδιο εξετάσθηκε σε 4946 γυναίκες με πρωτοπαθή διηθητικό καρκίνωμα των ωοθηκών και 6582 ελέγχους σε μια συγκεντρωτική ανάλυση των δέκα μελέτες ασθενών-μαρτύρων στο πλαίσιο του καρκίνου των ωοθηκών Association Consortium (OCAC). Όλοι οι συμμετέχοντες ήταν μη-ισπανόφωνοι λευκές γυναίκες. αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ) εκτιμήθηκαν με τη χρήση άνευ όρων λογιστικής παλινδρόμησης με προσαρμογή για την περιοχή και την ηλικία. Οι γυναίκες με το

TT

γονότυπο είχαν αυξημένο κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών σε σύγκριση με φορείς του

G

αλληλόμορφο (OR = 1,10? 95%? CI: 01.01 – 01.21? P = 0,04)? το OR ήταν 1,09 (CI: 0,99 – 1,20? p = 0.07), μετά την αφαίρεση των δεδομένων από το κέντρο (Χαβάη), που προτάθηκε αυτό το SNP για OCAC τον προσδιορισμό του γονότυπου Μια ισχυρότερη σύνδεση των rs1271572

TT

έναντι

GT /GG

με κίνδυνο παρατηρήθηκε μεταξύ των γυναικών ηλικίας ≤50 ετών έναντι των ηλικιωμένων γυναικών (OR = 1,35? CI: 1,12 – 1,62? p = 0,002? p αλληλεπίδρασης = 0,02), η οποία παρέμεινε στατιστικά σημαντική μετά την αφαίρεση των στοιχείων Χαβάη (OR = 1,34? CI: 1,11 – 1,61? p = 0,009). Δεν ετερογένεια του συλλόγου παρατηρήθηκε από μελέτη, εμμηνοπαυσιακή κατάσταση, gravidity, ισοτιμία, η χρήση αντισυλληπτικών ή εμμηνοπαυσιακές ορμόνες, όγκου ιστολογικό τύπο ή το στάδιο κατά τη διάγνωση. Αυτή η συγκεντρωτική ανάλυση δείχνει ότι rs1271572 θα μπορούσαν να επηρεάσουν τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών, ιδίως μεταξύ των νεότερων γυναικών

Παράθεση:. Lurie G, Wilkens LR, Thompson PJ, Shvetsov YB, Matsuno RK, Carney ΜΕ, et al. (2011) υποδοχέα οιστρογόνων Beta rs1271572 Πολυμορφισμός και Επεμβατική Καρκίνωμα Ωοθηκών Κινδύνου: Συγκεντρωτική Ανάλυση στο πλαίσιο του καρκίνου των ωοθηκών Association Κοινοπραξίας. PLoS ONE 6 (6): e20703. doi: 10.1371 /journal.pone.0020703

Επιμέλεια: Scott A. Coonrod, το Cornell University, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 23 Μάρτη 2011? Δεκτές: 7 Μαΐου του 2011? Δημοσιεύθηκε: 6 Ιουνίου του 2011

Copyright: © 2011 Lurie et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Η ωοθηκών Καρκίνος του Συλλόγου Κοινοπραξία: επιχορήγηση από τις ευχαριστίες του καρκίνου των ωοθηκών Ταμείο Έρευνας για τις δωρεές από την οικογένεια και τους φίλους της Kathryn Sladek Smith. HAW: οι ΗΠΑ Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (R01 CA58598, N01-CN-55424, N01-Υ-67001)? USC: Δημόσια Υπηρεσία Υγείας χορηγεί CA14089, CA17054, CA61132, CA63464, N01-PC-67010 και R03-CA113148, και την Καλιφόρνια Τμήμα Υπηρεσιών Υγείας υπο-σύμβαση 050-E8709? Uko: Cancer Research UK, η προσφυγών Εύα, το Ίδρυμα OAK και το Τμήμα του καθεστώτος χρηματοδότησης NIHR Βιοϊατρικής Κέντρο Ερευνών Υγείας? STA: οι ΗΠΑ Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας /Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου: U01CA71966, R01CA16056, U01CA69417 και K07CA143047? ΘΑΛΑΣΣΑ: Έρευνα του Καρκίνου του Ηνωμένου Βασιλείου? ΠΟΛ: Τειχών Ταμεία από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου των ΗΠΑ, Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας, Τμήμα Επιδημιολογίας του Καρκίνου και Γενετικής (POL) του National Cancer Institute R01-CA-76016 (NCO)? Υπαξιωματικών: το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου R01-CA-76016? MAL: Γοργόνα 1, η Δανική Εταιρεία Καρκίνου και το National Cancer Institute R01-CA-61107? Η αυστραλιανή Καρκίνος των ωοθηκών Μελέτη και Αυστραλιανή μελέτη για τον καρκίνο: αμερικανικό στρατό Ιατρικής Έρευνας και Υλικού Command (DAMD17-01-1-0729), Αντικαρκινικού Συμβουλίου Βικτώριας, του καρκίνου του Συμβουλίου Queensland, Αντικαρκινικό Συμβούλιο Νέας Νότιας Ουαλίας, Συμβούλιο Καρκίνου της Νότιας Αυστραλίας, του καρκίνου του Συμβουλίου Τασμανία και Ίδρυμα Καρκίνου της Δυτικής Αυστραλίας, USC: η Καλιφόρνια καρκίνος του Προγράμματος Έρευνας χορηγεί 00-01389V-20170 και 2110200, ΗΠΑ Υπηρεσίας Δημόσιας Υγείας χορηγεί CA14089, CA17054, CA61132, CA63464, N01-PC-67010 και R03-CA113148, και την Καλιφόρνια Υπουργείο Υγείας υπηρεσίες υπεργολαβικά 050-E8709 το Εθνικό Ερευνητικό Συμβούλιο Υγείας και Ιατρικής της Αυστραλίας (199.600 και 400.281). PMW και GCT χρηματοδοτούνται από υποτροφίες από το Εθνικό Σύστημα Υγείας και Ιατρικής Έρευνας του Συμβουλίου της Αυστραλίας. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Η μιτογόνος δράση του οιστρογόνου φαίνεται κρίσιμη για την αιτιολογία και την εξέλιξη των ανθρώπινων γυναικολογικούς καρκίνους [1]. Οι κύριες βιολογικές δράσεις των οιστρογόνων είναι να επηρεάζουν την αύξηση, διαφοροποίηση, και λειτουργία του αναπαραγωγικών ιστών. Τα οιστρογόνα αλληλεπιδρούν με τους υποδοχείς τους να μεσολαβούν σε διάφορες οδούς σηματοδότησης που είναι πιθανόν σχετίζονται με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του [2] ωοθηκών. υπάρχουν υποδοχείς οιστρογόνων σε δύο μορφές, άλφα υποδοχέα οιστρογόνου (ΕΚα) και βήτα υποδοχέα οιστρογόνου (ΕΚβ) [3], το οποίο είναι το κυρίαρχο υποδοχέα οιστρογόνου στην ωοθήκη [4] – [6]. Αν και ο ακριβής ρόλος του ΕΚβ στη ωοθηκών καρκινογένεση μένει να καθοριστεί, η πρόσφατη

in vivo

και

in vitro

μελέτες δείχνουν ότι το ΕΡβ ασχολείται με τον έλεγχο του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, την κινητικότητα και την απόπτωση στα ωοθηκών Καρκίνος; και η απώλεια της έκφρασης ΕΚβ σχετίζεται με την εξέλιξη του όγκου [7] – [10]

Το ανθρώπινο γονίδιο ΕΚβ (

eSR2

) βρίσκεται στο χρωμόσωμα 14q23.2 εκτείνονται ~61.2 kb.. Προηγουμένως, η πολυεθνική Χαβάης ωοθηκών Μελέτης του Καρκίνου αξιολογούνται τέσσερις πολυμορφισμοί ενός νουκλεοτιδίου (SNPs) στο

eSR2

γονιδίων, καθώς και των συναφών απλοτύπων τους, σε σχέση με τον κίνδυνο των οριακών και διηθητικό καρκίνο των ωοθηκών και διαπίστωσε ότι rs1271572 στο περιοχή προαγωγέα του γονιδίου μπορεί να είναι ένα ωοθηκικό δείκτης ευαισθησίας καρκίνωμα [11]. Τα ομόζυγα παραλλαγή γονότυπο (

TT

) φορείς είχαν αύξηση 79% του κινδύνου (95% CI: 1,15 – 2,79) σε σύγκριση με τις γυναίκες με το

GG

γονότυπο. Λευκό γυναίκες είχαν περισσότερο από διπλάσια αύξηση του κινδύνου (OR = 2,42? 95% CI: 1.14 έως 5.15). Στην παρούσα μελέτη, πραγματοποιήσαμε μια ανάλυση αντιγραφής των θεωρούμενων σημαντικά ευρήματά μας από τον προσδιορισμό του γονότυπου rs1271572 μεταξύ των συμμετεχόντων σε εννέα επιπλέον μελέτες στο πλαίσιο του καρκίνου των ωοθηκών Association Consortium (OCAC), ένα φόρουμ για τους ερευνητές να αξιολογήσουν πολλά υποσχόμενη γενετικές συσχετίσεις με καρκίνο των ωοθηκών με αυξημένη ισχύ [ ,,,0],12], [13]. Για την ελαχιστοποίηση των επιπτώσεων της διαστρωμάτωσης του πληθυσμού, η μελέτη αυτή περιλαμβάνεται μόνο το άσπρο μη-ισπανόφωνοι γυναίκες από τις ανεπτυγμένες χώρες με συγκρίσιμα ποσοστά εμφάνισης καρκίνου των ωοθηκών. συμπεριλήφθηκαν μόνο περιπτώσεις με εν τω βάθει όγκους

Αποτελέσματα

Η μέση ηλικία των περιπτώσεων (57,3 χρόνια? τυπικό σφάλμα = 0,2). και τους ελέγχους (57,2 χρόνια? τυπικό σφάλμα = 0,1) ήταν παρόμοια (Πίνακας 1). Μικρά αλληλόμορφο συχνότητες μεταξύ ελέγχους κυμαινόταν 0,41 έως 0,46 χωρίς στατιστικά σημαντικές διαφορές στην κατανομή του γονοτύπου μεταξύ των μελετών (p = 0,69) (Πίνακας S1) συνολικά και ανά ηλικιακή ομάδα.

Η

Σε όλες τις μελέτες που συνδυάστηκαν, οι γυναίκες με το

TT

γονότυπο είχαν αυξημένο κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών [αναλογία πιθανοτήτων (OR) = 1,10? 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI): 01.01 – 01.21? p = 0,04] ​​σε σύγκριση με φορείς της κάθε

G

αλληλόμορφο (υπολειπόμενο γενετικό μοντέλο) (Σχήμα 1 και Πίνακας S2). Αυτό Ή μειώθηκε στο 1,09 (CI: 0,99 – 1,20? P = 0.07), μετά την αφαίρεση των στοιχείων Χαβάη. Εκτός από τη μελέτη HAW, η συσχέτιση ήταν επίσης στατιστικά σημαντική μεταξύ των συμμετεχόντων AUS (OR = 1,25? 95% CI: 1,01 – 1,54? P = 0,04) (Σχήμα 1 και Πίνακας S2). Με εξαίρεση τη μελέτη AUS, όπου ο γονότυπος παρέκκλινε από Hardy-Weinberg ισορροπία (HWE), ελαφρώς εξασθενημένος τη σύνδεση του rs1271572 SNP με τον κίνδυνο καρκινώματος των ωοθηκών (OR = 1,07? 95% CI: 0,97 – 1,19? P = 0.09).

οικόπεδο Δάσος των ΕΑΠ και 95% ΚΠ για την επεμβατική κίνδυνο καρκινώματος των ωοθηκών που σχετίζονται με τη μεταφορά του

eSR2

rs1271572

TT

γονότυπο έναντι

ΦΕΚ /GT

γονότυπους (υπολειπόμενο γενετικό μοντέλο). P για την ετερογένεια του συλλόγου του

eSR2

rs1271572 με τον κίνδυνο από τη μελέτη = 0.60. Συγκεντρωτικά

A ή για όλες τις μελέτες που συνδυάστηκαν ήταν 1,10 (95% CI: 01/01 – 01/21? P = 0.04). Συγκεντρωτικά

Β ή για όλες τις μελέτες με εξαίρεση HAW ήταν 1,09 (95% CI: 0,99 – 1,20? P = 0.07).

Η

Υπήρξε μια σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ του γονότυπου και την ηλικία (p = 0,02) (Σχήμα 2 και Πίνακας S3). Μεταξύ των νεότερων γυναικών (≤50 ετών), οι γυναίκες με το

TT

γονότυπο είχαν 35% αυξημένο κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών (95% CI: 1,2 έως 1,67? P = 0,002) σε σύγκριση με το

G

μεταφορείς αλληλόμορφο. Δεν γενετικές συσχετίσεις παρατηρήθηκαν μεταξύ των γυναικών & gt? 50 ετών (OR = 1,01? CI: 0,89 – 1,14? P = 0,91). Η ένωση του

TT

γονότυπο με τον κίνδυνο στις γυναίκες ≤50 ετών ήταν επίσης στατιστικά σημαντική σε δύο επιμέρους μελέτες, BAV (OR = 3,64? CI: 1,35 – 9,83? P = 0.01) και MAL (OR = 2,05? CI: 1,07 – 3,91? p = 0,03) και στη συγκεντρωτική ανάλυση, όταν εξαιρέθηκαν δεδομένων HAW (OR = 1,34? 95% CI: 1,11 – 1,61? p = 0,009). Η ένωση του

TT

γονότυπο με τον κίνδυνο ήταν επίσης υψηλότερο σε προεμμηνοπαυσιακές (OR = 1,20? CI: 0,99 – 1,45? P = 0,06) σε σύγκριση με τις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες (OR = 1,10? CI: 0,98 – 1,24? P = 0.12), αν και η δοκιμή για ετερογένεια στην επίδραση δεν ήταν σημαντική (ρ = 0,82). Δεν ετερογένεια των ενώσεων παρατηρήθηκε μεταξύ των μελετών για οποιοδήποτε από τα μοντέλα (p εύρος: 0,13 – 0,84). Καμία τροποποίηση επίδραση από gravidity, ισοτιμία, εμμηνοπαυσιακή κατάσταση, και η χρήση των αντισυλληπτικών και εμμηνοπαυσιακών ορμονών βρέθηκε για τη σύνδεση των rs1271572 με τον κίνδυνο (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Δεν ετερογένεια των αποτελεσμάτων παρατηρήθηκε με ιστολογία του όγκου (p εύρος: 0,20 – 0,87) (Πίνακας S4) ή το στάδιο κατά τη διάγνωση (p = 0.87) (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται)

οικόπεδο Δάσος των ΙΑΠ και 95%. ΚΠ για την επεμβατική κίνδυνο καρκινώματος των ωοθηκών που σχετίζονται με τη μεταφορά του

eSR2

rs1271572

TT

γονότυπο έναντι

ΦΕΚ /GT

γονότυπους (υπολειπόμενο γενετικό μοντέλο) σε υποομάδες γυναικών ≤50 ( Α) σε σχέση με & gt? 50 έτη (Β) της ηλικίας. Συγκεντρωτικά

A ή για όλες τις μελέτες που συνδυάστηκαν μεταξύ των γυναικών ≤50 ετών ήταν 1,35 (95% CI: 1,12 – 1,62? P = 0,002)? p για την ετερογένεια μεταξύ των μελετών = 0,19. Συγκεντρωτικά

Β ή για όλες τις μελέτες με εξαίρεση HAW ήταν 1,34 (95% CI: 1,11 – 1,61? P = 0,009)? p για την ετερογένεια μεταξύ των μελετών = 0,29. P για την αλληλεπίδραση μεταξύ

eSR2

rs1271572 και την ηλικία = 0.02.

Η

Συζήτηση

Σε αυτή την συγκεντρωτική ανάλυση των δέκα μελέτες ασθενών-μαρτύρων, βρήκαμε μια μέτρια συσχέτιση της οι rs1271572

TT

γονότυπο με τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών, ιδίως μεταξύ των νεότερων γυναικών ≤50 ετών. Αυτή η σημαντική συσχέτιση του rs1271572 με τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών στις νεότερες γυναίκες θα μπορούσαν να προκύψουν από τις υψηλότερες συγκεντρώσεις των κυκλοφορούντων οιστρογόνων μεταξύ προ- και περιεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Κατ ‘αναλογία, υποθέτουμε ότι μεταξύ των μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών με χαμηλότερα επίπεδα οιστρογόνων,

eSR2

λειτουργική παραλλαγή δεν θα είναι ένας σημαντικός συνεισφέρων σε κίνδυνο.

Μια πιθανή αιτιολογική συσχέτιση του rs1271572 με τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών υποστηρίζεται από το εύρημα ότι χαρτογραφεί στον υποκινητή του

eSR2

γονίδιο, κοντά (-53 bp ανοδικά) ο /θέση ΑΡ-4 MyoD δεσμευτική [14], μια περιοχή της προβλεπόμενης έντονης δέσμευσης παράγοντα μεταγραφής ότι θα μπορούσαν να επηρεάσουν την γονιδιακή έκφραση [7]. παράγοντας μεταγραφής ΑΡ-4 περιέχει πολλούς τομείς διμερισμού που λειτουργούν για να προάγουν το σχηματισμό ομοδιμερούς ΕΡβ /ΕΚβ [15]. Ο ρυθμιστής μεταγραφής MyoD προωθεί την αντίσταση του ER σε πρωτεολυτική αποικοδόμηση [16]. Ως εκ τούτου, η διακύμανση ακολουθία rs1271572 μπορεί να μειώσει τις αντι-πολλαπλασιαστικές επιδράσεις των ΕΚβ προτείνει την αλλαγή

eSR2

ανταπόκριση στους ρυθμιστές της μεταγραφής.

Αν και ο ειδικός ρόλος του ΕΚβ στην καρκινογένεση δεν είναι γνωστό, δεν υπάρχει πειστικές αποδείξεις ότι το ΕΡβ αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό και την κινητικότητα των καρκινικών κυττάρων των ωοθηκών και παίζει σημαντικό ρόλο στην απόπτωση [8], [17]. Σε μια μελέτη με Lindgren et al. [9], που υπερεκφράζουν ΕΡβ σε καρκίνο κυτταρική γραμμή αδενοκαρκινώματος ωοθηκών PEO14 οδήγησε σε 50% μείωση στην πολλαπλασιαστική ικανότητα. Μια αντικαρκινική ρόλος του ΕΚβ σε SK-OV-3 καρκινικά κύτταρα των ωοθηκών που δεν εκφράζουν λειτουργική ΕΡα έχει αναφερθεί από Treeck et al. [18]. Κάτω ρύθμιση των ΕΚβ έχει επίσης σημειωθεί σε μαστού, του παχέος εντέρου, και καρκίνους του προστάτη [19] – [21], κακοήθειες που μοιράζονται ορισμένα χαρακτηριστικά αιτιολογικός με καρκίνο των ωοθηκών [22]

Προηγουμένως, Pierce et al.. αξιολογείται [23]

eSR2

μεταβολή σε σχέση με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου των ωοθηκών, χρησιμοποιώντας μια προσέγγιση απλότυπος. Δεν στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν, αν και ένας απλότυπος συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης διηθητικού σαφές καρκίνωμα. Ενώ ο rs1271572 SNP δεν γονότυπος σε αυτή τη μελέτη, ήταν στο μπλοκ απλότυπος που αντιπροσωπεύεται από το rs1271530 SNP που βρίσκεται σε ισχυρή ανισορροπία σύνδεσης (r

2 = 0,9) με rs1271572 με βάση τα στοιχεία HapMap μεταξύ των λευκών. Μια προηγούμενη μελέτη του γονιδιώματος σε επίπεδο σύνδεσης (GWAS) [24], της ευαισθησίας στον καρκίνο των ωοθηκών, είχαν περιορισμένη ισχύ για την ανίχνευση μέτρια γενετικές συσχετίσεις: φάσης Ι περιλαμβάνονται 1817 περιπτώσεις και 2353 και είχε ισχύ 57% για την ανίχνευση ΕΑΠ τόσο χαμηλά όσο 1,10 κάτω από ένα αρχείο καταγραφής -additive μοντέλο και το 23% κάτω από ένα υπολειπόμενο πρότυπο. Sun et al. [25] διαπίστωσε συσχέτιση του πολυμορφισμού rs1271572 με τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη μεταξύ των Κινέζων ανδρών.

Τα πλεονεκτήματα αυτής της έρευνας είναι ο πληθυσμός με βάση το είδος των μελετών περιλαμβάνονται και οι αυστηρές διαδικασίες ποιοτικού ελέγχου του γονότυπου συστάθηκε με η OCAC. Μια άλλη δύναμη είναι το μεγάλο μέγεθος του δείγματος και η σχετικά υψηλή συχνότητα αλληλόμορφο. Η ψεύτικη θετική έκθεση Πιθανότητα [26] για το μέγεθος του δείγματος μας και η δύναμη ήταν αξιοσημείωτη (& lt? 0.5 επίπεδο) για μια OR 1,10 για μέτρια έως υψηλή εκ των προτέρων πιθανότητες (≥0.10). διαστρωμάτωση του πληθυσμού μπορεί να έχουν επηρεάσει τα αποτελέσματα της έρευνάς μας. Για την ελαχιστοποίηση των επιπτώσεων διαστρωμάτωση του πληθυσμού, η μελέτη αυτή περιλαμβάνεται μόνο το άσπρο μη-ισπανόφωνοι γυναίκες από τις ανεπτυγμένες χώρες με συγκρίσιμα ποσοστά εμφάνισης καρκίνου των ωοθηκών. Παρ ‘όλα αυτά, ψευδώς θετικά ευρήματα είναι δυνατές και περαιτέρω μελέτες αναπαραγωγής που διεξάγονται για να επιβεβαιώσετε τη σύνδεση. Επιπλέον, η στατιστική ισχύς μας περιορίστηκε στην μελέτη αλληλεπιδράσεων γονιδίων-περιβάλλοντος.

Εν κατακλείδι, τα αποτελέσματα αυτής της συγκεντρωτική ανάλυση δείχνουν ότι το SNP rs1271572 στο

eSR2

γονίδιο μπορεί να επηρεάσει τον κίνδυνο διηθητικού καρκίνωμα των ωοθηκών, ιδιαίτερα μεταξύ των νέων γυναικών.

Υλικά και Μέθοδοι

ηθική Δήλωση

Όλες οι μελέτες εγκρίθηκαν από τα διοικητικά συμβούλια αναθεώρηση και επιτροπές δεοντολογίας των μητρικών τους θεσμούς, και γραπτές ενημέρωσε συγκατάθεση λήφθηκε από όλους τους συμμετέχοντες. Επιπλέον, το Πανεπιστήμιο Duke έχει την έγκριση Institutional Review Board ως συντονιστικό κέντρο δεδομένων. Όλα τα δεδομένα αναλύθηκαν ανώνυμα

Μελέτη και Πληθυσμού

Αυτή η συγκεντρωτική ανάλυση των εννέα πληθυσμιακές μελέτες από την Αυστραλία [την αυστραλιανή μελέτη καρκίνου των ωοθηκών και της Αυστραλίας μελέτη για τον καρκίνο:. Καρκίνος των ωοθηκών (AUS) ], οι Ηνωμένες Πολιτείες [Γενετική Επιδημιολογία των ωοθηκών μελέτης του Καρκίνου του Πανεπιστημίου του Στάνφορντ, στην Καλιφόρνια (STA)? Χαβάης ωοθηκών μελέτη για τον καρκίνο, Χονολουλού, Χαβάη (HAW)? η μελέτη Βόρεια Καρολίνα καρκίνου των ωοθηκών, Βόρεια Καρολίνα (NCO)? το Πανεπιστήμιο της Νότιας Καλιφόρνιας μελέτες ελέγχου του καρκίνου των ωοθηκών, Los Angeles County, California (USC)], και στην Ευρώπη [Malova Μελέτη καρκίνου των ωοθηκών Case-ελέγχου, της Δανίας Cancer Society, η Δανία (MAL)? Μελέτες Επιδημιολογίας και παράγοντες κινδύνου για τον καρκίνο κληρονομικότητα, Ηνωμένο Βασίλειο (ΣΕΠΕ)? η μελέτη του Ηνωμένου Βασιλείου καρκίνου των ωοθηκών Πληθυσμός (Uko)? η μελέτη πολωνική καρκίνο των ωοθηκών, την Πολωνία (POC)] και μια μελέτη του νοσοκομείου που βασίζεται [Βαυαρία μελέτη ασθενών-μαρτύρων (BAV)] περιλαμβάνονται 4946 περιπτώσεις με πρωτοπαθή διηθητικό καρκίνωμα των ωοθηκών ιστολογικά επιβεβαιωμένη και 6582 ελέγχους. υποκείμενα ελέγχου επιλέχθηκαν τυχαία από τις ίδιες γεωγραφικές περιοχές όπως περιπτώσεις. Τα κριτήρια επιλεξιμότητας για τους ελέγχους που περιλαμβάνονται ηλικίας 18 ετών και άνω, χωρίς προηγούμενο ιστορικό καρκίνου των ωοθηκών, και έχουν τουλάχιστον ένα άθικτο ωοθηκών. Όλες οι περιπτώσεις και οι έλεγχοι ήταν μη-ισπανόφωνοι λευκές γυναίκες. Μια λεπτομερής περιγραφή των μελετών που έχει προηγουμένως δημοσιευθεί και συνοψίζεται στον Πίνακα 1 και τον Πίνακα S5. Επιδημιολογικά δεδομένα συλλέχθηκαν με τη χρήση δομημένων ερωτηματολογίων που περιλαμβάνονται κοινωνικο-δημογραφικές και την υγεία που σχετίζονται με πληροφορίες, εμμηνόρροιας, αναπαραγωγικό, και γυναικολογικές ιστορίες. μέλη OCAC υποβάλλονται επιδημιολογικά δεδομένα τους στο Πανεπιστήμιο Duke, όπου οι μεταβλητές έχουν αναθεωρηθεί, καθαρίζονται, και συγχωνεύονται. δεδομένα Ιστολογίας και το στάδιο ήταν διαθέσιμα για 91% και 93% των περιπτώσεων, αντιστοίχως. Πληροφορίες σχετικά με την εμμηνοπαυσιακή κατάσταση ήταν διαθέσιμο για το 91% των γυναικών. Δεδομένα σχετικά με gravidity και η ισοτιμία ήταν διαθέσιμο για το 86% (n = 9878 και n = 9950, αντίστοιχα) των γυναικών (αυτό έλειπε για όλους τους συμμετέχοντες στη μελέτη POC και το 5% των γυναικών από άλλες μελέτες σε συνδυασμό). Στοιχεία για τη χρήση των αντισυλληπτικών ορμονών ήταν διαθέσιμα για το 83% (n = 9580) των γυναικών (τα δεδομένα που λείπουν για POC και BAV γυναικών και το 5% των γυναικών από όλες τις άλλες μελέτες). Στοιχεία για τη χρήση των εμμηνοπαυσιακών ορμονών ήταν διαθέσιμα μόνο για το 30% (n = 1549) των μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών.

Γονοτυπικές

Γονοτυπικές για τη μελέτη AUS διεξήχθη με τη χρήση της πλατφόρμας χρυσό γονοτυπική Sequenom iPlex (Sequenom , Inc.). Όλες οι άλλες μελέτες χρησιμοποίησαν TaqMan δοκιμασία αλληλόμορφων διακρίσεων (TaqMan? Applied Biosystems). Χρησιμοποιήσαμε τα ακόλουθα κριτήρια ποιοτικού ελέγχου που είχαν θεσπιστεί με την OCAC για τη μέτρηση της αποδοχής των αποτελεσμάτων του γονότυπου: (1) & gt? 3 αντίγραφα% του δείγματος περιλαμβάνονται, (2) Ποσοστό συμφωνία για δείγματα εις διπλούν ≥98%, (3) συνολικά κλήσης ποσοστό (από τη μελέτη) & gt? 95% και (4) ποσοστό κλήσεων & gt? 90% για κάθε πλάκα 384 φρεατίων (5) δεν υπερβαίνει το 5% διαφορά στα ποσοστά κλήσης μεταξύ ασθενών και μαρτύρων, και (6) περιπτώσεις και τους ελέγχους αναμιγνύονται σε κάθε πλάκα. Επιπλέον, η συνέπεια στα εργαστήρια επιβεβαιώθηκε με προσδιορισμό του γονότυπου ενός κοινού συνόλου 95 ΟΝΑ (90 CEPH τρίο και πέντε δείγματα εις διπλούν? HAPMAPPT01 παρέχονται από Coriell) με την απαίτηση της & gt? 98% συμφωνία στις προσκλήσεις γονότυπο. Όλες οι δέκα μελέτες πληρούν καθένα από τα κριτήρια. ποιότητας γονοτυπική αξιολογήθηκε επίσης χρησιμοποιώντας δοκιμασίες για Hardy-Weinberg ισορροπία (HWE). Η κατανομή γονότυπων για την SNP μεταξύ ελέγχων ήταν σύμφωνο με HWE σε όλες εκτός από μία μελέτη (AUS? P = 0.03). Αποκλεισμός της παρούσας μελέτης δεν επηρέασε σημαντικά τα αποτελέσματα.

Gene και την ονοματολογία αλληλόμορφο ήταν σύμφωνα με το Εθνικό Κέντρο Πληροφοριών Βιοτεχνολογίας.

Η στατιστική ανάλυση

Οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας το στατιστικό πακέτο SAS (SAS απελευθερώσει 9.2, SAS Institute Inc., Cary, NC). Το τεστ chi-square σύνδεσης χρησιμοποιήθηκε για τη σύγκριση των κατανομών συχνότητας αλληλόμορφου μεταξύ των ελέγχων σε όλες τις μελέτες, και το chi-square test για την καλοσύνη-of-fit χρησιμοποιήθηκε για να δοκιμαστεί η συνοχή με το HWE για κάθε μελέτη και συνολικά. Η συσχέτιση του πολυμορφισμού rs1271572 με τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας πολυπαραγοντική λογιστική μοντέλα παλινδρόμησης. ΕΑΠ και το 95% ΚΠ υπολογίστηκαν ξεχωριστά για ομόζυγα και ετερόζυγα παραλλαγή

T

αλληλόμορφο φορείς, χρησιμοποιώντας τις γυναίκες με το

GG

γονότυπο ως ομάδα αναφοράς. Πραγματοποιήσαμε επίσης γενετικές αναλύσεις δοκιμή ημερολόγιο πρόσθετο μοντέλο στο οποίο γονότυπο κατηγοριοποιήθηκε από τρία επίπεδα (0, 1 και 2), που αντιπροσωπεύουν τον αριθμό των παραλλαγή αλληλόμορφα. Επιπλέον, σε σύγκριση με τον κίνδυνο μεταξύ των γυναικών με το

TT /GT

έναντι

GG

γονότυπους (δοκιμή δεσπόζουσα γενετικό μοντέλο) και μεταξύ των γυναικών με το

TT

γονότυπο σε σχέση με το

ΦΕΚ /GT

γονότυπους (δοκιμή ενός υπολειπόμενο γενετικό μοντέλο). Με βάση το κριτήριο Akaike Information (AIC), το υπολειπόμενο μοντέλο παρέχεται το καλύτερο κατάλληλο για τα δεδομένα. Όλα τα μοντέλα που παρουσιάζονται σε πίνακες για την πληρότητα (υποστηρικτικό υλικό).

Οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν για κάθε μελέτη ξεχωριστά και για όλες τις μελέτες που συνδυάστηκαν. Όλα τα μοντέλα προσαρμόστηκαν ως προς την ηλικία να ελέγξει για μια πιθανή υπολειπόμενη συγχυτική δράση από ατελή αντιστοίχιση. Ετερογένεια των αποτελεσμάτων από τη μελέτη εξετάστηκε χρησιμοποιώντας δύο διαφορετικές μεθόδους. Κατ ‘αρχάς, θα περιλαμβάνεται το site μελέτη ως σταθερό συμμεταβλητή αποτέλεσμα και αξιολογούνται ετερογένεια του συλλόγου του rs1271572 SNP με τον κίνδυνο από τη μελέτη, χρησιμοποιώντας μια δοκιμασία Wald του όρου αλληλεπίδρασης γονότυπου-μελέτη. Δεύτερον, συμπεριλάβαμε το site μελέτη ως τυχαίο αποτέλεσμα χρησιμοποιώντας διαδικασία SAS GLIMMIX. Δεν ετερογένεια παρατηρήθηκε σε οποιοδήποτε από τα μοντέλα, και τα αποτελέσματα ήταν τα ίδια. Πραγματοποιήσαμε επίσης την ανάλυση με εξαίρεση τα δεδομένα από τη μελέτη της Χαβάης, που αρχικά ορίστηκε το SNP για περαιτέρω επικύρωση. Η ένωση του rs1271572 με τον κίνδυνο καρκινώματος των ωοθηκών από ιστολογικός τύπος (ορώδες, βλεννώδες, ενδομητριοειδές, σαφείς κυττάρων, μικτά, άλλων συγκεκριμένων επιθηλιακά, αδιαφοροποίητα και άλλα άγνωστα επιθηλιακά) μελετήθηκε χρησιμοποιώντας polytomous λογιστικής παλινδρόμησης? οι εκτιμώμενες ΕΑΠ μεταξύ των ιστολογικών τύπων συγκρίθηκαν χρησιμοποιώντας το τεστ του Wald. Ετερογένεια της σύνδεσης του γονότυπου rs1271572 με τον κίνδυνο από την ηλικία, gravidity, ισοτιμία, εμμηνοπαυσιακή κατάσταση, και η χρήση των αντισυλληπτικών και την εμμηνόπαυση οι ορμόνες αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία Wald συγκρίνοντας ομάδα-ειδικές παραμέτρους για το γονότυπο rs1271572 στα μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης. Όλες οι p-τιμές βασίζονται σε δύο-ουρά δοκιμές. Αξιολογήσαμε στατιστική σημαντικότητα σε επίπεδο 5%.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Πίνακα S1.

eSR2

rs1271572 γονότυπο και μικρές συχνότητες αλληλόμορφο (MAF) μεταξύ των μη-ισπανόφωνοι λευκών γυναικών από τη μελέτη

doi:. 10.1371 /journal.pone.0020703.s001

(DOC)

Πίνακας S2. .

eSR2

ενώσεις rs1271572 γονότυπο με τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών από τη μελέτη

doi: 10.1371 /journal.pone.0020703.s002

(DOC)

Πίνακα S3.

eSR2

ενώσεις rs1271572 γονότυπο με τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών από τη μελέτη στρωματοποιημένη ανά ηλικία (≤50 έναντι & gt? 50 χρόνια)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0020703.s003

( DOC)

Πίνακας S4.

Σύλλογος του

eSR2

rs1271572 γονότυπο με τον κίνδυνο καρκινώματος των ωοθηκών από ιστολογικό τύπο

doi:. 10.1371 /journal.pone.0020703.s004

(DOC)

Πίνακας S5.

υπόθεση διαπίστωση και την επιλογή των ελέγχων

doi:. 10.1371 /journal.pone.0020703.s005

(DOC)

Ευχαριστίες

Ευχαριστούμε τους συμμετέχοντες στη μελέτη και τα μέλη των ερευνητικών ομάδων των συμμετεχόντων μελετών για τη βοήθεια και την αφοσίωσή τους. Η αυστραλιανή Καρκίνος των ωοθηκών Μελέτη (AOCS) Ομάδα Διαχείρισης (Δ Bowtell, Γ Chenevix-Τάφρο, Α deFazio, Δ Gertig, A. Green και PM Webb) αναγνωρίζει με ευγνωμοσύνη τη συμβολή όλων των κλινικών και επιστημονικών συνεργατών (βλέπε http : //www.aocstudy.org/). Ο Καρκίνος Ομάδα της Αυστραλίας Μελέτη Διαχείρισης (Α Green, P. Parsons, Ν Hayward, PM Webb, και Δ Whiteman) ευχαριστεί όλους για το προσωπικό του έργου, συνεργαζόμενους φορείς και συμμετέχοντες στη μελέτη.

Η ωοθηκών Σύλλογος του Καρκίνου κοινοπραξία

Γεωργία Chenevix-Τάφρο, Sharon Ε Johnatty, Jonathan Beesley, Xiaoqing Chen, Πηνελόπη Μ Webb, η μελέτη της Αυστραλίας Καρκίνου (Καρκίνος των ωοθηκών), Η αυστραλιανή καρκίνου των ωοθηκών Ομάδα μελέτης, Η Κουίνσλαντ Ινστιτούτο Ιατρικής Έρευνας , Queensland? Peter MacCallum Cancer Centre, Μελβούρνη Βικτώρια (Αυστραλία)? Malcolm C. Pike, Πανεπιστήμιο της Νότιας Καλιφόρνιας, Keck School of Medicine, Λος Άντζελες, Καλιφόρνια και του Τμήματος Επιδημιολογίας και Βιοστατιστικής, Memorial Sloan-Kettering, στη Νέα Υόρκη, NY? Άννα H. Wu, Celeste Leigh Pearce, Christopher K. Edlund, David J. Van Den Berg, Simon A. ΟθγΙΗβΓ, Susan R. Ramus, Πανεπιστήμιο της Νότιας Καλιφόρνιας, Keck School of Medicine, Λος Άντζελες, Καλιφόρνια? Peter A. Fasching, David Geffen της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνια στο Λος Άντζελες, Λος Άντζελες, Καλιφόρνια? Μονσερά Γκαρσία-Closas, Hannah P. Yang, Stephen Chanock, Νικολά Wentzensen, Louise Α Brinton, Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας, Rockville, MD? Hoda Anton-Culver, Αργύριος Ζιώγας, Wendy Μπρούστερ, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια, Irvine, CA? Ellen L. Goode, Μπρουκ L. Fridley, Robert A. Vierkant, Julie M. Cunningham, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN? Andrew Berchuck, Joellen Μ Schildkraut, Edwin S. Iversen, Jr, Patricia Γ Moorman, Rachel Τ Palmieri, Duke University Medical Center, Durham, NC? Marc Τ Goodman, Michael E. Carney, Pamela J. Thompson, Lynne R. Wilkens, Galina Lurie, Πανεπιστήμιο της Χαβάης Cancer Center, Honolulu, HI? Daniel W. Cramer, Margaret A. Γκέιτς, Immaculata De Vivo, η Susan E. Hankinson, Shelley Σ Tworoger, Kathryn L. Τέρι, Brigham και Γυναικών Νοσοκομείο, Harvard School of Public Health, Boston, MA? Jennifer Ann Doherty, Καρά L. Cushing-Haugen, Τσου Τσεν, Mary Anne Rossing, Έρευνας Καρκίνου Fred Hutchinson κέντρο, Seattle, WA? Linda S. Cook, Τμήμα Παθολογίας, Πανεπιστήμιο του Νέου Μεξικού. Albuquerque, NM? Kirsten Moysich, Richard DiCioccio, Μάθιου Τ Grasela, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY? Roberta B. Νες, το Πανεπιστήμιο του Τέξας Σχολής Δημόσιας Υγείας, Houston, TX? Alice S. Whittemore, Valerie McGuire, Weiva Sieh, Ιατρική Σχολή του Στάνφορντ, Stanford, CA? Johnathan Μ Lancaster, H. Lee Moffitt Κέντρο Καρκίνου και Ερευνητικό Ινστιτούτο, Tampa, FL? Harvey A. Risch, Yale University School of Public Health, New Haven, CT (Ηνωμένες Πολιτείες)? Βασίλης Hogdall, Estrid Hogdall, Susanne Kruger Kjaer, δανική Αντικαρκινική Εταιρεία /Η Juliane Marie Κέντρο, Κοπεγχάγη (Δανία)? Ralf Butzow, Πανεπιστήμιο του Ελσίνκι, Haartman Ινστιτούτο, το Ελσίνκι (Φινλανδία)? Aleksandra Gentry-Maharaj, Usha Menon, University College London, Λονδίνο, Paul DP Φαραώ, Barbara Perkins, Mitul Shah, Honglin Τραγούδι, Τμήμα Ογκολογίας του Πανεπιστημίου του Cambridge, Cambridge, Ηνωμένο Βασίλειο (Ηνωμένο Βασίλειο), Linda E Kelemen, Αλμπέρτα Υγείας υπηρεσίες, Calgary (Καναδάς), Jacek Gronwald, Jan Lubinski, Pomeranian Πανεπιστήμιο Ιατρικής, Szczecin? Jolanta Lissowska, Κέντρο Καρκίνου και η Μαρία Ινστιτούτο Sklodowska-Curie της Ογκολογίας, Βαρσοβία (Πολωνία)? Jenny Chang-Claude, Deutsches Krebsforschungszentrum, Heidelberg? Shan Wang-Gohrke, Πανεπιστήμιο του Ulm, Ulm (Γερμανία).