Ο διαβήτης τύπου 1 ή ινσουλινοεξαρτώμενο σακχαρώδη διαβήτη (IDDM), είναι μια ασθένεια που χαρακτηρίζεται από αυτο-καταστροφή; των παγκρεατικών κυττάρων βήτα που παράγουν ινσουλίνη. Υπερωρίες, το σώμα σας καταστρέφει σιωπηλά αυτά τα κύτταρα που δημιουργούν μια ανεπάρκεια ινσουλίνης. IDDM φαίνεται ότι οφείλεται σε μια κληρονομική ελάττωμα στο ανοσοποιητικό σύστημα, που προκλήθηκε από ορισμένα περιβαλλοντικά ερεθίσματα. Η ακριβής αιτία της νόσου είναι ακόμα άγνωστη? Ωστόσο, οι επιστήμονες έχουν απομονώσει μερικούς παράγοντες που μπορεί να σχετίζονται με την ανάπτυξη της νόσου. Ο σκοπός αυτής της αναθεώρησης είναι να παρέχουν πληροφορίες σχετικά με το πού οδεύει η έρευνα και τι γνωρίζουμε ήδη για την εξέλιξη της IDDM.

Γενετική

Πρόσφατη χαρτογράφηση του ανθρώπινου γονιδιώματος έχει ανοίξει πολλές περιοχές για να εξερευνήσετε στον τομέα της έρευνας διαβήτη. μοντέλα ζώων και μεγάλες πληθυσμιακές μελέτες έχουν οδηγήσει σε κάποιες πιθανές γενετικές συνδέσεις. Το μείζον σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας (MHC) στο χρωμόσωμα 6 είναι ένας ρυθμιστής της ανοσολογικής απόκρισης επειδή αναγνωρίζει «αυτο; και; όχι-αυτο; πράγματα στο σώμα. Αν κάτι φαίνεται σαν ξένο, το MHC θα διεγείρουν την παραγωγή αντισωμάτων. Τα γονίδια που κωδικοποιούνται στο MHC που συνδέονται με IDDM, ιδιαίτερα το ανθρώπινο αντιγόνο λευκοκυττάρων (HLA) αλληλόμορφα κατηγορίας II, DQ και DR (1). Παρά το γεγονός ότι η θέση HLA-DQ φαίνεται να είναι η καλύτερη ενιαία δείκτη για επιδεκτικότητα μεταξύ Καυκάσιων, τουλάχιστον το 40% των περιπτώσεων οικογενειακής μορφής διαβήτη έχουν συνδυασμούς των δύο DQ και DR αλλήλια (2,3). DQ και DR αλληλόμορφα είναι σχεδόν πάντα βρίσκονται μαζί σε ένα χρωμόσωμα και ο κίνδυνος σχετίζεται με αυτούς δεν είναι σε ισορροπία. Πολλές συνδυασμοί έχουν τεκμηριωθεί, δείχνοντας μερικά τόσο αυξημένη και μειωμένη ευαισθησία, ωστόσο ήταν δύσκολο να προσδιοριστεί η συμβολή του HLA-DQ ανεξάρτητη από DR. Η περιοχή του γονιδίου της ινσουλίνης στο χρωμόσωμα 11 συνδέεται επίσης με τον κίνδυνο IDDM.

Μελέτες που διεξήχθησαν στη δεκαετία του 1970 ιδρύθηκε σύνδεσης HLA και η συμβολή του IDDM, ενώ συγκρίνοντας αδέλφια με τη νόσο (4,5,6). Κατά τη σύγκριση της σχέσης μεταξύ των μελών της οικογένειας, τα αποτελέσματα είναι ασυνεπής. Οι τρέχουσες εκτιμήσεις δείχνουν ότι το HLA είναι 40-50% σχετίζεται με γονίδια περάσει κάτω από τα μέλη της οικογένειας (7,5). Ο κίνδυνος ανάπτυξης IDDM για ένα δίδυμο κάποιου που έχει ήδη την ασθένεια είναι περίπου 70%, και το ποσοστό αυτό αυξάνεται ανάλογα με το συγκεκριμένο HLA αλληλόμορφα ότι το μερίδιο δίδυμα (8). Κατά τη σύγκριση του κινδύνου εμφάνισης της νόσου για τους συγγενείς πρώτου βαθμού εναντίον του πληθυσμού των ΗΠΑ, ο κίνδυνος είναι 1/20 και 1/300, αντίστοιχα (1). Η έρευνα στον τομέα του HLA υπήρξε εξαιρετικά δύσκολη. Οριστικές απαντήσεις δεν μπορεί να γίνει, διότι δεν είναι όλοι οι κάτοχοι αυτών των «ευπαθών; γονίδια αναπτύσσει IDDM. Στην πραγματικότητα, λιγότερο από το 10% των γενετικά ευαίσθητα άτομα να εξελιχθεί σε διαβήτη, υπονοώντας ότι άλλοι παράγοντες είναι υπεύθυνοι για την εξέλιξη της νόσου. Οι ερευνητές έχουν εξερευνήσει αυτούς τους άλλους παράγοντες, ιδίως οι περιβαλλοντικοί παράγοντες, όπως η έγκαιρη εισαγωγή του αγελαδινού γάλακτος, απορρύθμισης του ανοσοποιητικού συστήματος του εντέρου, ιογενείς λοιμώξεις, το πόσιμο νερό και μια σειρά από άλλους.

αγελαδινό γάλα

αρκετές πληθυσμιακές μελέτες έχουν βρει μια σχέση μεταξύ της έκθεσης στο αγελαδινό γάλα και αυξημένο κίνδυνο για IDDM σε γενετικά ευαίσθητα άτομα. Λίγες μελέτες έχουν επίσης δείξει ένα αυξημένο κίνδυνο για βρέφη που εκτίθενται στο αγελαδινό γάλα ή παρασκευάσματα με βάση το γάλα αγελάδας εντός των πρώτων 3 μήνες, και επίσης αργότερα στη ζωή. Έχει βρεθεί ότι τα βρέφη που τρέφονται αγελαδινό γάλα είχαν αυξημένα επίπεδα των αντι-σωμάτων βόεια ινσουλίνη σε σύγκριση με εκείνους που είχαν θηλάσει (9,10,11). Βόεια ινσουλίνη βρίσκεται στο γάλα των αγελάδων. Τα αντισώματα που δεσμεύονται με βόεια ινσουλίνη φαίνεται να αντιδρούν εγκάρσια με ανθρώπινη ινσουλίνη (9,10). Βόεια ινσουλίνη θεωρείται ανοσογόνος επειδή διαφέρει από την ανθρώπινη ινσουλίνη κατά 3 αμινοξέα.

Insulin-ειδικά αντισώματα (ISA), εκείνα που είναι ειδικά για IDDM, και αυξημένα επίπεδα Τ κυττάρων από την έκθεση σε αγελαδινό γάλα έχουν βρεθεί σε εκείνους μεταφέρουν αλληλόμορφα HLA κίνδυνο που συνδέεται ο διαβήτης. Από όλες τις μελέτες μέχρι σήμερα, ωστόσο, τα επίπεδα των αντισωμάτων δέσμευσης της ινσουλίνης φαίνεται να μειώνεται καθώς το παιδί πλησιάζει 9-18 μήνες. Αυτό υποδηλώνει ότι το βρέφος είναι η κατασκευή ενός ανοχή σε διαιτητικά αντιγόνα (12). Ωστόσο, Vaarala et al. ανακάλυψαν ότι τα βρέφη που ανέπτυξαν ISA, η επίσης είχε αυξημένα επίπεδα αντισωμάτων βόειας ινσουλίνης, γεγονός που υποδηλώνει ότι η ινσουλίνη ειδικές ανοσοαποκρίσεις σε παιδιά επιρρεπείς στην ανάπτυξη αυτοανοσίας δεν μπορεί να προληφθεί (12). Άλλες μελέτες έχουν δείξει επίπεδα αντισωμάτων βόεια ινσουλίνη να μειώνεται όταν η ανθρώπινη ινσουλίνη παρουσιάστηκε στο σώμα.

Early απογαλακτισμό (2-3 μήνες) από το μητρικό γάλα έχει αποδειχθεί ότι αυξάνουν τον κίνδυνο για IDDM. Μητρικό γάλα περιέχει πρωτόγαλα, ένα ελαφρύ υγρό που περιέχει μια ποικιλία προστατευτικών παραγόντων για το βρέφος. Τα βρέφη έχουν ανώριμο και εύκολα προσπελάσιμα σύστημα του εντέρου επιτρέποντας στην τροφή, σε αυτή την περίπτωση το αγελαδινό γάλα, να περάσουν εύκολα στην κυκλοφορία του αίματος. Το σύστημα του εντέρου λειτουργεί σε έναν από τους δύο τρόπους: είτε θα δεχτεί (build ανοχή σε) ή να απορρίψει (αναπτύξει ανοσία σε αυτά) τα τρόφιμα και τα διατροφικά συστατικά του (13). Οι πρωτεΐνες Πολλές αγελαδινό γάλα έχει αποδειχθεί ότι σχετίζεται με ΕΟϋΜ όπως αλβουμίνη βόειου, β-λακτοσφαιρίνη και β-καζεΐνη (14,15,16)

Μια μελέτη από Karjalainen et al. το 1992 διεξήχθη για να εκτιμήσει αν αλβουμίνη βόειου ορού (BSA) ήταν ένα έναυσμα για IDDM (14). Οι ερευνητές μέτρησαν τα επίπεδα αντισωμάτων αντι-ΒδΑ και αντι-Abbos (ειδικό μέρος της πρωτεΐνης αλβουμίνης) στον ορό των παιδιών με νεοδιαγνωσθείσα IDDM, τα παιδιά χωρίς ΙϋϋΜ, και αιμοδότες; (14). Αντισώματα που αντιδρούν με τα Abbos αντιδρούν επίσης με μια πρωτεΐνη επιφανείας κυττάρου που βήτα μπορεί να αντιπροσωπεύει ένα στόχο για αυτοάνοση επίθεση (14). Όλα τα παιδιά στη μελέτη με IDDM είχαν το υψηλότερο ποσό των δύο αντισωμάτων, ειδικά Abbos, σε σύγκριση με τα παιδιά χωρίς IDDM και το αίμα δωρητών; (14). Τα επίπεδα αντισωμάτων μειώθηκαν μετά από ένα ή δύο χρόνια από την έκθεση σε αγελαδινό γάλα (14). Αυτό υποδηλώνει ότι η αλβουμίνη έχει ένα τμήμα το οποίο είναι ικανό να αντιδρά με; ειδικές πρωτεΐνες επιφανείας των β-κυττάρων ?, τα οποία θα μπορούσαν να συμβάλουν στην νησιδίων κυτταρική δυσλειτουργία λόγω της μοριακό μιμητισμό (14). Τι είναι μοριακός μιμητισμός;

Όταν ένα αντιγόνο είναι παρόν στο σώμα, τα Τ κύτταρα μάνταλο επάνω σε ένα μικρό τμήμα, που αποτελείται από περίπου 10 αμινοξέα. Τ κύτταρα στη συνέχεια παρουσιάζουν το αντιγόνο σε μακροφάγα που καταπιεί και να σπάσει σε μικρότερα θραύσματα πρωτεΐνης. Τα μακροφάγα φέρει τα θραύσματα στην επιφάνεια του κυττάρου όπου ικανό Τ κύτταρα μπορούν να δεσμευθούν σε αυτό. Αυτό ενεργοποιεί τα κύτταρα Τ, οδηγώντας σε διέγερση σε άλλες περιοχές για να επιτεθεί όλες τις πρωτεΐνες με παρόμοια τμήματα αμινοξέος. αλβουμίνη βόειου ορού έχει μια αλληλουχία αμινοξέων σύντομο παρόμοιο με ένα ICA69 επιφανειακό υποδοχέα βήτα κυττάρων (17) και βήτα καζεΐνης μοιράζεται μια παρόμοια ακολουθία με ένα μεταφορέα γλυκόζης. Εάν μοριακό μιμητισμό παρουσιάζεται εδώ, τότε παρουσίαση του BSA ή βήτα καζεΐνης στο σώμα θα οδηγούσε σε αυτοάνοση καταστροφή.

Αντίθετα με Karjalainen et al. Μελέτη, Vaarala et al. δεν διαπίστωσε καμία συσχέτιση με BSA, αλλά βρήκε αυξημένο κίνδυνο για νεοδιαγνωσθέντες IDDM με β-λακτοσφαιρίνη, πρωτεΐνη γάλακτος αγελάδας άλλου (15). Μια μελέτη που διεξήχθη από Cavallo et al. βρέθηκε συσχέτιση με αυξημένο κίνδυνο νεοδιαγνωσθέντες IDDM με βήτα καζεΐνη, μια άλλη πρωτεΐνη γάλακτος (16). Ωστόσο, δεν σημειώθηκαν διαφορές με BSA και άλλες πρωτεΐνες που αξιολογήθηκαν (16). Παρά αυτά τα αντικρουόμενα αποτελέσματα, φαίνεται ότι κάποια μορφή; διασταυρούμενη αντιδραστικότητα; μπορεί να συμβεί με αγελαδινό πρωτεΐνες γάλακτος και αντιγόνων των κυττάρων των νησιδίων, που οδηγεί σε; auto-επίθεση; των βήτα κυττάρων.

Ο ρόλος του αγελαδινού γάλακτος που σχετίζονται με IDDM δεν είναι σαφής. Η υπόθεση του μοριακού μιμητισμού έχει αμφισβητηθεί. Λίγες μελέτες έχουν βρει μια σύνδεση μεταξύ της κυτταρικής ανοσίας σε BSA και IDDM. Μια πρόσφατη μελέτη διαπίστωσε ότι αντιδραστικότητες προς βήτα καζεΐνης ήταν παρόμοια μεταξύ νεοδιαγνωσθέντες ατόμων με IDDM, η άμεση συγγενείς τους χωρίς τη νόσο, και μη συγγενών υγιή άτομα. Ένας παράγοντας που προκαλούσε σύγχυση της προηγούμενης μελέτης ήταν η έλλειψη κατάλληλα συμφωνημένα θέματα, γιατί οι ερευνητές απέτυχαν να χρησιμοποιήσουν HLA συμφωνημένα συγγενείς. Επίσης, κατά τη σύγκριση του θηλασμού έναντι τύπο αγελαδινό γάλα, δεν είναι σαφές σε ποιο σημείο υπάρχει ένας αυξημένος κίνδυνος, καθώς και το πραγματικό ποσό που απαιτείται για να προκληθεί μια ανοσολογική απόκριση. Παρά όλα τα στοιχεία που παρουσιάζονται εδώ, η έκθεση σε γάλα και τον κίνδυνο της αγελάδας για IDDM είναι ενδεικτικά μόνο και μόνο επειδή η ακριβής αιτία είναι άγνωστη (18).

Οι ιογενείς λοιμώξεις

Ιογενείς λοιμώξεις θεωρείται ότι είναι ‘περισσότερο? υπεύθυνη για την ανάπτυξη του διαβήτη, από πρωτεΐνες γάλακτος. Ο εντοπισμός της ακριβούς ιού που είναι υπεύθυνος ήταν εξαιρετικά δύσκολο για διάφορους λόγους. Τα άτομα που έχουν εκτεθεί σε πολλές ιογενείς λοιμώξεις κατά τη διάρκεια της ζωής τους. Αν και IDDM είναι πρωτίστως μια νεανική ασθένεια, από τη στιγμή που η ασθένεια διαγνωστεί, τα παιδιά έχουν εκτεθεί σε πολλούς ιούς. Έτσι, εντοπίζοντας την ακριβή κάποιος θα είναι σε κάθε δύσκολο, αν όχι αδύνατο, να σύνδεσμο. Ένα άλλο πρόβλημα είναι ότι η ανοσολογική βλάβη συμβαίνει συχνά μετά ο ιός έχει φύγει, δεν αφήνει κανένα ίχνος του ιού που ευθύνεται. Ωστόσο, οι μεγάλες πληθυσμιακές μελέτες, καθώς και μελέτες σε ανθρώπους και ποντίκια, έχουν οδηγήσει σε κάποιες πιθανές ιούς που είναι υπεύθυνοι.

Coxsackie Β του ιού

ιό Coxsackie Β είναι ένας εντεροϊός, ένα μέρος του ιού της ομάδας του πικορναϊών, που συνδέονται με εκείνες που προκαλούν πολιομυελίτιδα. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι μετά από ή με έκθεση σε Coxsackie Β που τα άτομα αναπτύξει IDDM. Επίσης, μεγάλες πληθυσμιακές μελέτες έχουν βρει αντισώματα κατά του ιού σε παιδιά με πρόσφατα διαγνωσμένη IDDM. Οι ιοί Coxsackie Β έχουν απομονωθεί από το πάγκρεας σε παιδιά που έχουν αναπτύξει IDDM πολύ γρήγορα. Πλέον, επάγει ορισμένα στελέχη ποντικού με τον ιό προκάλεσε αυτές ποντίκια για να αναπτύξουν τη νόσο.

μοριακό μιμητισμό έχει υποτεθεί στην περίπτωση του ιού Coxsackie Β. Ο ιός αυξάνει την έκφραση ενός ενζύμου GAD στο πάγκρεας. GAD είναι ένας πολύ ισχυρός αυτοαντιγόνο της αυτοάνοσης απόκρισης σε ανθρώπους και μοντέλα ποντικών. Coxsackie Β και GAD μοιράζονται μια παρόμοια ακολουθία η οποία μπορεί να οδηγήσει σε διασταυρούμενη αντιδραστικότητα.

Άλλα, αλλά δεν περιορίζονται σε, παράγοντες που μπορεί να είναι υπεύθυνη για Coxsackie Β και IDDM έχουν μεταβληθεί ανοσοποιητικό σύστημα ρύθμισης, λόγω της ιικής μόλυνσης, αλλοιωμένη μνήμη των Τ κυττάρων προκαλώντας τους να ξεχάσουν τα οποία είναι ‘αυτο; και? δεν αυτο; με την παρουσία ιικής μόλυνσης, και επίμονη μόλυνση των βήτα κυττάρων, λόγω των ιικών αντιγόνων που εκφράζονται σε αυτούς.

Αν και αυτό ακούγεται ελπιδοφόρα, αρκετές άλλες μελέτες δεν έχουν βρεθεί αντικρουόμενα αποτελέσματα όπως καμία διαφορά στην αντισωμάτων Coxsackie Β μεταξύ εκείνων με IDDM και εκείνων που χωρίς αυτό, μαζί με χωρίς διαφορές στην επικράτηση και την ποσότητα των αντισωμάτων υπεύθυνη.

ερυθράς Ιός

Περίπου 12-20% των μολυσμένων ατόμων εμβρύου με ερυθράς θα αναπτύξουν διαβήτη μέσα 5-20 ετών (19,20). Σε ορισμένες ενήλικες, ανάπτυξη του διαβήτη έχει συμβεί μετά τη μόλυνση με ερυθράς. Αν και αυτό αποτελεί απειλή για τους γενετικά ευαίσθητα άτομα, τα προγράμματα εμβολιασμού έχουν μειωθεί το ποσό των περιπτώσεων ερυθράς.

Ο κυτταρομεγαλοϊός (CMV)

Υπήρξαν μεμονωμένες αναφορές περίπτωση των παιδιών ανάπτυξη IDDM μετά από έκθεση σε CMV . Υπήρξαν πρόσφατες μελέτες που έχουν γίνει δείχνουν ότι πρόσφατα διαγνωστεί άτομα με IDDM πρόσφατα εκτεθεί σε CMV. Έχει προταθεί ότι η μοριακή μίμηση μπορεί να είναι εν μέρει υπεύθυνη επειδή CMV πρωτεΐνες μοιράζονται μία ομοιότητα με μια πρωτεΐνη στα κύτταρα των νησιδίων του παγκρέατος. Pak et al. ανακάλυψαν ότι περίπου το 20% των ατόμων με IDDM έχουν CMV DNA στα κύτταρα των νησιδίων (21). Παρ ‘όλα αυτά τα στοιχεία, ωστόσο, μια μεγάλη σουηδική μελέτη δεν διαπίστωσε καμία συσχέτιση μεταξύ της λοίμωξης CMV και του κινδύνου για IDDM (22). Εκτός από όλα αυτά, οι εμβολιασμοί κατά του ιού έχουν μειώσει τον επιπολασμό των λοιμώξεων CMV.

ιό Epstein-Barr (EBV)

έχουν Μεμονωμένες περιπτώσεις έχουν αναφερθεί όπου εκείνοι που έχουν μολυνθεί με EBV αναπτύξουν διαβήτη. Ωστόσο, η ανάπτυξη IDDM ως αποτέλεσμα της μόλυνσης EBV δεν είναι πιθανώς υπεύθυνη για την ασθένεια στην πλειοψηφία των ασθενών. Λίγη έρευνα και μεμονωμένες περιπτώσεις δεν είναι αρκετά για να εξετάσει αυτό μια σημαντική αιτία.

Άλλοι ιοί

Υπήρξαν αναφορές των ατόμων ανάπτυξη IDDM μετά την έκθεση στον ιό της γρίπης, της ηπατίτιδας Α, έρπητα ζωστήρα, παρωτίτιδας, της ιλαράς, του ροταϊού, πολιομυελίτιδα, και Coxsackie ιού Α.

άλλοι περιβαλλοντικοί παράγοντες

Πρόσφατες μελέτες έχουν βρει μια θετική συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων ψευδαργύρου στο πόσιμο νερό και την προστασία κατά του διαβήτη. Τα επίπεδα μαγνησίου στο νερό της βρύσης έχει αποδειχθεί ότι σχετίζονται με την προστασία του διαβήτη, καθώς, ωστόσο αντικρουόμενα στοιχεία κατοικεί με αυτό. Οι προστασίες ότι ο ψευδάργυρος μπορεί να παρέχει είναι ασαφής. Παρά τις πιθανές σχέσεις με τα βαρέα μέταλλα και διαβήτη, περισσότερη έρευνα πρέπει να γίνει για να εξακριβωθεί η πραγματική σχέση.

Από όλα τα στοιχεία που παρουσιάστηκαν εδώ, οι ερευνητές ήταν σε θέση να βρει την ακριβή αιτία για την ανάπτυξη του IDDM. Αυτό που ξέρουμε είναι ότι η γενετικά ευαίσθητα άτομα έχουν αυξημένο κίνδυνο για διαβήτη. Όπως εμφανίζεται εδώ, οι ερευνητές έχουν εντοπίσει τα γονίδια που φαίνεται να προδιαθέτουν τα άτομα με διαβήτη. Γονίδια δεν είναι αρκετά, ωστόσο, γιατί όχι ο καθένας που έχει αυτά τα γονίδια αναπτύσσει διαβήτη. Περιβαλλοντικοί παράγοντες είναι ένα άλλο μέρος της εικόνας. Είτε πρόκειται για πρωτεΐνες γάλακτος, ιογενείς λοιμώξεις, ή εξασθενημένη λειτουργία του εντέρου, εκείνοι με γενετική προδιάθεση τείνουν να αναπτύξουν την ασθένεια μετά την έκθεση σε αυτά. Ο εντοπισμός τους οποίους παράγοντας είναι υπεύθυνη ήταν δύσκολη λόγω ακριβείς μηχανισμοί του σώματος είναι ακόμα ασαφής και δοκιμές για να διαπιστωθεί αυτά τα πράγματα δεν μπορεί να είναι ειδικό ή δεν έχουν ακόμη αναπτυχθεί. Πλέον, απομονώνοντας ένας παράγοντας, δεν είναι λογικό, διότι υπάρχουν πολλές επικαλύψεις σε λειτουργίες του ανοσοποιητικού και τη γενετική. Συνολικά, η έρευνα κινείται προς τη σωστή κατεύθυνση, αλλά προς το παρόν δεν υπάρχει ακόμα καμία γνωστή αιτία για IDDM.

Αναφορές

Η

1. Gottlieb MD, Ρ.Α., Eisenbarth MD, Ph.D., G.S. Διάγνωση και θεραπεία των προ-ινσουλίνη διαβήτη. Ετήσια Επισκόπηση της Ιατρικής. 1998? 49:. 397-405

2. Nepom Ο.Τ. Immunogenics και IDDM. Αναθεώρηση του διαβήτη. 1993? 1:. 93-103

3. Pugliese Α, Eisenbarth G.S. Ανθρωπίνων σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1: Γενετική προδιάθεση και Αντίσταση. Στο διαβήτη τύπου 1: Μοριακής, Κυτταρικής, και Κλινικής Ανοσολογίας, ed. G.S. Eisenbarth, Κ.Ι. Lafferty. Νέα Υόρκη: Oxford University Press. 1996? σελ.

4. 134-152.

5. Singal DP, Blajchman ΜΑ. Ιστοσυμβατότητας (HL-Α) αντιγόνα, λεμφοκυτταροτοξικά αντισώματα και ιστών σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη. Διαβήτης. 1973? 22: 429-432

6. Thomsen Μ, Platz P, Andersen OO et al. MLC Δακτυλογραφήσεις σε Νεανική Σακχαρώδη Διαβήτη και ιδιοπαθής νόσος του άντισον. Κριτική μεταμόσχευση. 1975? 22: 125-147

7. Nerup J, Platz P, Andersen OO et al. Αντιγόνα HLA και Σακχαρώδης Διαβήτης. Νυστέρι. 1974? ii:. 864-866

8. Risch Ν εκτίμηση του ρόλου των HLA-Linked και Αποσυνδέθηκε Προσδιοριστικοί παράγοντες της νόσου. American Journal of Human Genetics. 1987? 40:. 1-14

9. Verge C.F., Gianani R, Yu L, et al. Αργά εξέλιξη σε διαβήτη και αποδεικτικών στοιχείων για τη Χρόνια βήτα κυττάρων Αυτοανοσία σε πανομοιότυπα δίδυμα της Ασθενείς με διαβήτη τύπου 1. Διαβήτης. 1995? 44: 1176-1179

10.. Vaarala O, et al. Γάλα αγελαδινό Διατροφή διεγείρει τα αντισώματα σε ινσουλίνη σε παιδιά-σύνδεσμος μεταξύ αγελάδα Γάλα και ινσουλίνη Σακχαρώδης Διαβήτης; Scandinavian Journal of Immunology. 1998? 47:. 131-135

11. Vaarala O, et al. Αγελάδα γάλα Διατροφή Προκαλεί την αρχική ανοσοποίηση με ινσουλίνη σε βρέφη γενετικό κίνδυνο για διαβήτη τύπου 1. Διαβήτης. 1999? 48: 1389-1394

12.. Paronen J, et al. Η Επίδραση της αγελάδας Γάλα έκθεσης και της μητέρας διαβήτη τύπου 1 στην κυτταρική και χυμική ανοσοποίηση με Διαιτητικά ινσουλίνη σε βρέφη γενετικό κίνδυνο για διαβήτη τύπου 1. Διαβήτης. 2000? 49: 1657-1665

13.. Vaarala O, et al. Γάλα Formula Διατροφή αγελαδινό Προκαλεί την αρχική ανοσοποίηση με ινσουλίνη σε βρέφη γενετικό κίνδυνο για διαβήτη τύπου 1. Διαβήτης. 2000? 49 (10):. 1657-1665

14. Strobel S, Mowat Α ανοσοποιητικού απαντήσεις σε Διαιτητικά αντιγόνα: Προφορική Ανοχή. Ανοσολογία Σήμερα. 1998? 19:. 173-181

15. Karjalainen J, et al. Μια βόεια λευκωματίνη πεπτιδίου ως πιθανή σκανδάλη του σακχαρώδη διαβήτη εξαρτώμενο από ινσουλίνη. New England Journal of Medicine. 1992? 327 (5):. 302-307

16. Vaarala O, et al. Κυτταρική ανοσολογική απόκριση στο Γάλα Β-λακτοσφαιρίνη Cow σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο IDDM. Διαβήτης. 1996? 45:. 178-182

17. Cavallo M.G., et al. Κύτταρο άνοσο απόκρισης σε Β καζεΐνης σε πρόσφατη εκδήλωση Ινσουλινοεξαρτώμενος Σακχαρώδης: Επιπτώσεις για τη νόσο Παθογένεια. Νυστέρι. 1996? 348:. 926-928

18. Virtanen S.M., et al. Γάλα κατανάλωσης αγελαδινού, HLA-DQB1 γενότυπο και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1. Μια ένθετη μελέτη ασθενών-μαρτύρων των αδέλφια των παιδιών με διαβήτη. Διαβήτης. 2000? 49:. 912-917

19. Vaarala O. Το ανοσοποιητικό σύστημα του εντέρου και διαβήτη τύπου 1. Χρονικά της Ακαδημίας Επιστημών της Νέας Υόρκης. 2002? 958:. 39-46

20. Menser Μ.Α., et al. Ερυθράς Λοίμωξη και Σακχαρώδης Διαβήτης. Νυστέρι. 1978? 1:. 57-60

21. McIntosh E.D., et al. Μια πενηντάχρονη παρακολούθηση της συγγενούς ερυθράς. Νυστέρι. 1992? 340:. 414-415

22. Pak C.Y., et al. Σύνδεσμος του κυτταρομεγαλοϊού Μόλυνση με αυτοάνοσες διαβήτη τύπου 1. Νυστέρι. 1988? 2:. 1-4

23. Ivarsson S.A., et al. Η επικράτηση του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 σε Follow-Up της σουηδικής βρέφη συγγενώς μολυσμένα με κυτταρομεγαλοϊό. Διαβήτης Ιατρική. 1993? 10: 521 – 523

.