Αφηρημένο

Ιστορικό

καρκίνο του στόματος, η οποία είναι η τέταρτη πιο κοινή μορφή καρκίνου σε ανδρών από την Ταϊβάν, συνδέεται με καρκινογόνες ουσίες στο περιβάλλον. Η πιθανότητα ότι η γενετική προδιάθεση σε πυρηνικό παράγοντα-κάπα Β (ΝΡ-κΒ) -signaling ενεργοποίηση οδών συνδέεται με την ανάπτυξη του στόματος καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων (OSCC) απαιτεί έρευνα. Η παρούσα μελέτη εξετάζει τις ενώσεις μεταξύ των πολυμορφισμών εντός των περιφερειών υποστηρικτής του

NFKB1

κωδικοποιεί NF-κB1 και

NFKBIA

κωδικοποιεί IkappaBalpha (ΙκΒα) τόσο με την ευαισθησία στην ανάπτυξη OSCC και τα κλινικοπαθολογικών χαρακτηριστικά των όγκων.

Μεθοδολογία /Κύρια Ευρήματα

γενετικοί πολυμορφισμοί του

NFKB1

και

NFKBIA

αναλύθηκαν με αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης σε πραγματικό χρόνο (real-time PCR) για 462 ασθενείς με καρκίνο του στόματος και 520 μάρτυρες μη-καρκίνου. Βρήκαμε ότι

NFKB1

-94 ATGG1 /ATGG2, -94 ATGG2 /ATGG2, και ο συνδυασμός των -94 ATGG1 /ATGG2 και ATGG2 γονότυπους /ATGG2

NFKBIA

-826 T (CT + ΤΤ ) και -881 G (AG + GG) αλληλομόρφων βαγόνια, ήταν πιο διαδεδομένη στους ασθενείς OSCC σε σχέση με τους συμμετέχοντες μη-καρκίνου. Επιπλέον, βρήκαμε ότι

NFKB1

ή

NFKBIA

πολυμορφισμούς του γονιδίου φαίνεται να σχετίζονται με την ευαισθησία να αναπτύξουν καρκίνο του στόματος συνδέονται με betel καρύδι και την κατανάλωση καπνού. Τέλος, οι ασθενείς με καρκίνο του στόματος οι οποίοι είχαν τουλάχιστον ένα -519 Τ αλληλόμορφο του

NFKBIA

γονιδίου ήταν σε υψηλότερο κίνδυνο για την ανάπτυξη μακρινή μετάσταση (

P

& lt? 0,05), σε σύγκριση με εκείνους ασθενείς ομοζυγώτες CC.

Συμπεράσματα

Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι

NFKB1

-94 ATTG2,

NFKBIA

-826 Τ και -881 G αλληλόμορφα συνδέονται με από του στόματος καρκινογένεση. Ο συνδυασμός του

NFKB1

ή

NFKBIA

πολυμορφισμών των γονιδίων και περιβαλλοντικών καρκινογόνων φαίνεται ότι συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του στόματος. . Το πιο σημαντικό, ο γενετικός πολυμορφισμός του

NFKBIA –

519 μπορεί να είναι ένας παράγοντας πρόβλεψης για την άπω μετάσταση OSCC στην Ταϊβάν

Παράθεση: Lin CW, Hsieh YS, Hsin CH, Su CW, Lin CH, Wei LH, et al. (2012) Επιδράσεις των

NFKB1

και

NFKBIA

Gene πολυμορφισμοί στην ευαισθησία σε περιβαλλοντικούς παράγοντες και την κλινικοπαθολογική Ανάπτυξης του καρκίνου του στόματος. PLoS ONE 7 (4): e35078. doi: 10.1371 /journal.pone.0035078

Επιμέλεια: Rossella Rota, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Ιταλία

Ελήφθη: 5η Δεκεμβρίου, 2011? Αποδεκτές: 8, Μαρ 2012? Δημοσιεύθηκε: 11 Απριλίου 2012 |

Copyright: © 2012 Lin et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από μια επιχορήγηση από Ταϊπέι Ιατρικό Πανεπιστήμιο (δεν χορηγούν. TMU99-AE1-B05 με το Δρ Chien). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Στοματική ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα (OSCC), μια κοινή κακοήθη καρκίνο της περιοχής του κεφαλιού και του λαιμού, είναι η τέταρτη πιο κοινή μορφή καρκίνου μεταξύ των ανδρών και η έκτη κύρια αιτία των θανάτων από καρκίνο στην Ταϊβάν [1]. ανάπτυξη OSCC είναι μια διαδικασία πολλαπλών βημάτων που απαιτεί τη συσσώρευση πολλαπλών γενετικών αλλοιώσεων, επηρεάζεται από τη γενετική προδιάθεση ενός ασθενούς και από περιβαλλοντικούς παράγοντες. Οι περιβαλλοντικοί παράγοντες περιλαμβάνουν την κατανάλωση οινοπνεύματος και καπνού, ινδοκάρυδο (του arec) quid μάσημα, χρόνια φλεγμονή, και ιογενείς λοιμώξεις [1] – [6]. Η γονιδιακή έκφραση επηρεάζεται από μια μονού νουκλεοτιδίου πολυμορφισμός (SNP) που βρίσκεται εντός του υποκινητή ή άλλες ρυθμιστικές περιοχές του γονιδίου και πιστεύεται ότι συνδέονται με την ανάπτυξη ορισμένων ασθενειών [7]. Για να διευκρινιστεί η πολύπλοκη διαδικασία της καρκινογένεσης και τη βελτίωση της επιστημονικής βάσης για προληπτικές παρεμβάσεις, πρέπει να δοθεί προτεραιότητα η ταυτοποίηση των σημαντικών γονιδίων που επηρεάζουν την ευαισθησία του ασθενούς να OSCC.

Η ενεργοποίηση του πυρηνικού παράγοντα-κάπα Β (NF-κΒ), ένα χαρακτηριστικό γνώρισμα της φλεγμονώδους απόκρισης, ανιχνεύεται συχνά σε όγκους και μπορεί να παίξει σημαντικό ρόλο στη διασύνδεση φλεγμονή στην ανάπτυξη του όγκου και της εξέλιξης [8], [9]. ΝΡ-κΒ ταυτοποιήθηκε αρχικά ως ένα πυρηνικό παράγοντα ειδικά για Β κύτταρα συνδέεται προς τη θέση Β του ενισχυτή γονιδίου αλύσου κ-φως. ΝΡ-κΒ είναι ετεροδιμερές στην οικογένεια Rel, το οποίο περιέχει 5 μέλη: ΚεΙΑ, RelB, c-Rel, ρ50 /105 (NF-κB1), και ρ52 /ρ100? η διμερής μορφή του ΝΡ-κΒ ρ50 /ΚεΙΑ είναι η πιο κοινή μορφή. ΝΡ-κΒ παίζει κεντρικό ρόλο στον συντονισμό της έκφρασης μίας ευρείας ποικιλίας γονιδίων που ελέγχουν την έμφυτη και προσαρμοστική ανοσοαποκρίσεων, και παίζει επίσης έναν κρίσιμο ρόλο στην ανάπτυξη και εξέλιξη του καρκίνου [8]. Σε φυσιολογικά κύτταρα, NF-κΒ αδρανοποιείται στο κυτταρόπλασμα με σύνδεση προς αναστολέα ΙκΒ του. Όταν ΙκΒ πρωτείνες είναι φωσφορυλιωμένα και υποβαθμισμένη, NF-κΒ απελευθερώνεται και περαιτέρω μετατοπίζεται στον πυρήνα, όπου αρχίζει η μεταγραφή γονιδίων [10].

Η οικογένεια ΙκΒ περιλαμβάνει ΙκάππαΒ άλφα (ΙκΒα), IκBβ, IκBγ, IκBδ , IκBε, ΙκΒ-ζ, ΙκΒ-R, Bcl-3, ρ100, και ρ105, τα οποία είναι όλα εκφράζουν συντακτικά εκτός από ΙκΒα, η οποία είναι διεγέρσιμα εκφράζεται. ΙκΒα είναι μια κλασική μορφή της οικογένειας ΙκΒ που μπορούν να βρεθούν στο κυτταρόπλασμα και πυρήνες [11]. Προηγούμενες μελέτες έδειξαν ότι η καταστολή NF-κΒ στον καρκίνο αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, προκαλεί διακοπή του κυτταρικού κύκλου, και έχει ως αποτέλεσμα απόπτωση, υποδηλώνοντας ότι η ΝΡ-κΒ παίζει ένα σημαντικό ρόλο στον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και την επιβίωση [12]. Περαιτέρω, ο ΝΡ-κΒ είναι γνωστός για την πρόληψη της απόπτωσης με διέγερση αντιαποπτωτικών πρωτεΐνες, και καταστέλλει την αποπτωτική δυναμικό των χημειοθεραπευτικών παραγόντων, οδηγεί σε χημειοαντίσταση [13]. Η ανώμαλη έκφραση των πρωτεϊνών ΝΡ-κΒ έχει καλώς τεκμηριωθεί σε πολλούς τύπους καρκίνου, συμπεριλαμβανομένων OSCC [14], με το επίπεδο αυξάνεται σταδιακά από προκαρκινικές αλλοιώσεις σε διηθητικό καρκίνο [15]. Επιπλέον, NF-κB1, η οποία περιλαμβάνει τα ομοδιμερή ρ50, ρυθμίζει μεταγραφικά αντιαποπτωτικού πρωτεΐνη Bcl-2, το οποίο υπερεκφράζεται σε υψηλό ποσοστό περιπτώσεων καρκίνου του στόματος [16]. Αυτές οι διάφορες ευρήματα υποδηλώνουν ότι το ΝΡ-κΒ σηματοδότηση διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη στοματική καρκινογένεση.

Πριν έρευνα ανέφερε ότι πολυμορφικές παραλλαγές στις περιοχές προωθητή του γονιδίου ΝΡ-κB1

NFKB1

και το γονίδιο ΙκΒα

NFKBIA

και στην 3′-αμετάφραστη περιοχή (3′-UTR) του

NFKBIA

συσχετίστηκαν με κίνδυνο για λέμφωμα Hodgkin, πολλαπλό μυέλωμα, ο καρκίνος του μαστού, ο καρκίνος του προστάτη, καρκίνο του στομάχου, καρκίνο του παχέος εντέρου, και μελάνωμα [17] – [23]. Στην Ταϊβάν Lin et al. διερεύνησε τις -94 ins /del ATTG πολυμορφισμό στο

NFKB1

υποστηρικτής μεταξύ των 3 ομάδων του πληθυσμού, δηλαδή, οι ασθενείς OSCC, αρσενικό chewers του arec με από του στόματος υποβλεννογόνια ίνωση, και τους ελέγχους (chewers μη του arec). Βρήκαν καμία σημαντική διαφορά στο

NFKB1

γονότυπους μεταξύ των 3 ομάδων [24]. Ωστόσο, μετά από στρωματοποίηση κατά ηλικία, OSCC φάνηκε να έχουν μια υψηλότερη συχνότητα της allelotype εισαγωγής σε ασθενείς ηλικίας άνω των 50 ετών. Δεν βρέθηκε σημαντική διαφορά για το

NFKB1

allelotype ή γονότυπο σε ασθενείς με OSCC που παρουσίασαν διαφορετικές καταστάσεις του λεμφαδένα μετάσταση ή κλινικό στάδιο. Εκτός από το Lin et al. μελέτη, υπάρχουν αναφορές έχουν επικεντρωθεί σχετικά με τη σύνδεση μεταξύ

NFKB1

και

πολυμορφισμών και OSCC NFKBIA

ανάπτυξης.

Η τρέχουσα μελέτη διερευνήθηκαν οι σχέσεις μεταξύ των SNPs στις περιοχές υποστηρικτής του

NFKB1

και

NFKBIA

γονίδια και ο κίνδυνος καρκίνου του στόματος. Επιπλέον, αξιολογήσαμε τις επιδράσεις αυτών των SNPs σε συνδυασμό με betel καρύδι και της κατανάλωσης καπνού, η οποία οδηγεί στην ευαισθησία του καρκίνου του στόματος. Ερευνήσαμε επίσης τη σχέση μεταξύ γενετικές επιρροές, περιβαλλοντική έκθεση, και τα κλινικοπαθολογικών χαρακτηριστικά του καρκίνου του στόματος. Για τις γνώσεις μας, αυτή είναι η πρώτη μελέτη που δείχνει μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ

NFKB1

και

NFKBIA

πολυμορφισμούς και προφορικές καρκινογένεση.

Υλικά και Μέθοδοι

θέματα και δείγμα συλλογής

Έχουμε προσληφθεί 462 ασθενείς (444 άνδρες και 18 γυναίκες, με μέση ηλικία 54,4 ± 11,4 χρόνια) σε Chung Shan Medical University Hospital στο Taichung και Changhua Christian Νοσοκομείο και Memorial Hospital Εμφάνιση Chwan σε Changhua , Ταϊβάν. Οι ασθενείς εντάχθηκαν ως περίπτωση ομίλου μεταξύ 2007 και 2011. Για την ομάδα ελέγχου, επιλέξαμε τυχαία 520 μη-καρκίνο άτομα (426 άνδρες και 94 γυναίκες, με μέση ηλικία 52,4 ± 14,7 χρόνια), ο οποίος επισκέφθηκε τα ίδια τα νοσοκομεία και διέμενε στο η ίδια γεωγραφική περιοχή. Πριν από την έναρξη της μελέτης, η έγκριση ελήφθη από το Διοικητικό Συμβούλιο Institutional Review of Show Chwan Memorial Hospital, και κάθε πρόσωπο που παρέχεται γραπτή συγκατάθεση για να συμμετάσχουν στη μελέτη.

Και για τις δύο περιπτώσεις και τους ελέγχους, χρησιμοποιήσαμε ένα ερωτηματολόγιο για να λαμβάνουν πληροφορίες σχετικά με την έκθεση των ασθενών σε betel λίρες μάσημα, η χρήση καπνού, και η κατανάλωση αλκοόλ. Ιατρικών πληροφοριών για τις περιπτώσεις που λήφθηκε από τα ιατρικά αρχεία τους, και περιλαμβάνονται TMN κλινική σταδιοποίηση, πρωτοβάθμια μέγεθος του όγκου, η συμμετοχή λεμφαδένων, και ιστολογική βαθμό. ασθενείς με καρκίνο του στόματος ήταν κλινικά ανέβηκε κατά τη στιγμή της διάγνωσης, σύμφωνα με το σύστημα ΤΝΜ σταδιοποίηση της μεικτής επιτροπής Αμερικανικής Εγχειρίδιο Καρκίνο (AJCC) Σταδιοποίηση (7

ου ed.) [25]. διαφοροποίηση του όγκου εξετάστηκε από παθολόγο σύμφωνα με την ταξινόμηση AJCC. Ολόκληρο δείγματα αίματος που συλλέχθηκαν από τους ελέγχους και τους ασθενείς OSCC τοποθετήθηκαν σε σωλήνες που περιέχουν αιθυλενοδιαμινοτετραοξικό οξύ (EDTA), και φυγοκεντρήθηκαν αμέσως και αποθηκεύτηκαν στους -80 ° C.

Γονιδιωματικό DNA Extraction

Γενωμικό DNA ήταν εξήχθη χρησιμοποιώντας QIAamp DNA κιτ μίνι αίμα (Qiagen, Valencia, CA, USA) ακολουθώντας τις οδηγίες του κατασκευαστή. Διαλύσαμε DNA σε ρυθμιστικό διάλυμα ΤΕ (10 mM Tris, 1 mM EDTA? ΡΗ 7,8), το οποίο στη συνέχεια ποσοτικοποιήθηκε με μέτρηση της OD260. Το τελικό παρασκεύασμα αποθηκεύτηκε στους -20 ° C και χρησιμοποιείται για να δημιουργήσει πρότυπα για την αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR).

Real-time PCR

Η διάκριση αλληλομόρφων του

NFKB1

-94 ATTG,

NFKBIA

-519,

NFKBIA

-826 και

NFKBIA

-881 πολυμορφισμοί του γονιδίου αξιολογήθηκαν με την ABI StepOne ™ Real-Time PCR System (Applied Biosystems) και αναλύθηκαν με SDS λογισμικό 3.0 (Applied Biosystems) χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία TaqMan. Ο τελικός όγκος για κάθε αντίδραση ήταν 5 μί, που περιείχε 2,5 μι TaqMan Γονοτυποποίηση Master Mix, 0.125 μL TaqMan διερευνητές μίγμα, και 10 ng γενωμικού DNA. Η PCR πραγματικού χρόνου που περιλαμβάνεται ένα αρχικό στάδιο μετουσίωσης στους 95 ° C για 10 λεπτά, ακολουθούμενη από 40 κύκλους στους 95 ° C για 15 s και κατόπιν στους 60 ° C για 1 λεπτό.

Στατιστική ανάλυση

οι διαφορές μεταξύ των 2 ομάδων θεωρήθηκαν σημαντικές εάν

σ

-τιμές ήταν μικρότερη από 0,05. Hardy-Weinberg ισορροπία (HWE) αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας ένα καλοσύνη-of-fit

X

2

-test για διαλληλικούς δείκτες. Το Mann-Whitney

U-test

και ακριβές τεστ του Fisher χρησιμοποιήθηκαν για να συγκριθούν οι διαφορές στις κατανομές του ασθενούς δημογραφικών χαρακτηριστικών μεταξύ του μη-καρκίνου (έλεγχος) και τον καρκίνο του στόματος ομάδες. Οι προσαρμοσμένες αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ) της σχέσης μεταξύ των συχνοτήτων γονοτύπου και του κινδύνου εκτός από κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά εκτιμήθηκαν με τη χρήση πολλαπλών λογιστικής παλινδρόμησης, μετά τον έλεγχο για άλλους συμπαράγοντες. Αναλύσαμε όλα τα δεδομένα χρησιμοποιώντας την αναλυτική Σύστημα Στατιστικής (SAS Institute, Cary, NC, USA), το λογισμικό (v. 9.1, 2005) για τα Windows.

Αποτελέσματα

Η στατιστική ανάλυση των δημογραφικών χαρακτηριστικών είναι παρουσιάζονται στον πίνακα 1. Βρήκαμε σημαντικά διαφορετικές κατανομές ηλικίας (

σ

= 0,023), το φύλο (

σ

& lt? 0.001), betel λίρες μάσημα (

σ

& lt ? 0.001), η κατανάλωση αλκοόλ (

σ

& lt? 0.001), και η χρήση του καπνού (

σ

& lt? 0.001) μεταξύ των συμμετεχόντων ελέγχου και ασθενείς OSCC. Για να μειωθεί η πιθανή παρεμβολή των περιβαλλοντικών παραγόντων, οι προσαρμοστεί ΕΑΠ (AORs) με 95% ΚΠ εκτιμήθηκαν με πολλαπλά μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης μετά τον έλεγχο για άλλους συμπαράγοντες σε κάθε σύγκριση.

Η

Για την ομάδα ελέγχου, όλοι αναλύονται οι δείκτες του γονιδίου ήταν σε HWE (

σ

& gt? 0,05). Τα δεδομένα στον Πίνακα 2 δείχνουν ότι, τόσο για τους ασθενείς OSCC και τους ελέγχους, αλληλόμορφα με τη μεγαλύτερη συχνότητα διανομής είχαν ως εξής: ετερόζυγο ATGG1 /ATGG2 για την -94 τόπο του

NFKB1

γονίδιο? και ομόζυγη C /C, C /C, και ΑΑ, αντίστοιχα, για το -519, -826, -881 και τόποι του

NFKBIA

γονίδιο. Σύμφωνα με τις AORs (95% CI), σημαντικά (

σ

& lt? 0,05) μεγαλύτερους κινδύνους για OSCC σημειώθηκαν για

NFKB1

πολυμορφισμών του γονιδίου -94 ATGG1 /ATGG2, -94 ATGG2 /ATGG2 , και ο συνδυασμός των -94 ATGG1 /ATGG2 και ATGG2 γονότυπους /ATGG2. Σε σύγκριση με τον αντίστοιχο άγριου τύπου (WT) ομοζυγωτών της ομάδας ελέγχου, ο κίνδυνος για OSCC ήταν 1,8 φορές (95% CI = 1.2~2.8) για -94 ATGG1 /ATGG2? 2,2 φορές (95% CI = 1/2 έως 4/2) για -94 ATGG2 /ATGG2l? και 1,8 φορές (95% CI = 1.2-2.8) για τον συνδυασμό των -94 ATGG1 /ATGG2 και ATGG2 /ATGG2. Αυτά τα αποτελέσματα ελήφθησαν μετά την προσαρμογή για την ηλικία, το φύλο, betel λίρες μάσημα, η κατανάλωση αλκοόλ και η χρήση καπνού.

Η

Επίσης, σε σύγκριση με τα αποτελέσματα από τους συμμετέχοντες με το πολυμορφικό γονίδιο σε όσους από τους συμμετέχοντες δείχνει το γονίδιο WT . Βρήκαμε σημαντικά υψηλότερους κινδύνους για OSCC σε συμμετέχοντες με το

NFKBIA

-826 C /T, -826 C /T + T /T, -881 A /G, και -881 A /G + GG πολυμορφικό γονότυπους . Οι κίνδυνοι αυτοί ήταν, αντίστοιχα, 1,6 φορές (95% CI = 1,0 – 2,6), 1,7 φορές (95% CI = 1/1 έως 2/7), 1,6 φορές (95% CI = 1,0 – 2,6), και 1,7 φορές ( 95% CI = 01.02 – 02.07), σε σύγκριση με την WT. Ωστόσο, τα άτομα με το

NFKBIA

-519 πολυμορφικό γονίδιο δεν ήταν σε σημαντικά μεγαλύτερο κίνδυνο από ό, τι τα άτομα με το γονίδιο WT.

Interactive αποτελέσματα μεταξύ περιβαλλοντικών παραγόντων κινδύνου και γενετικούς πολυμορφισμούς των

NFKB1

και

NFKBIA

παρουσιάζονται στους πίνακες 3 και 4. Μεταξύ 598 καπνιστές, οι συμμετέχοντες με τουλάχιστον ένα αλληλόμορφο ATGG2 του

NFKB1 –

94, το Τ αλληλόμορφο είτε

NFKBIA –

519 ή

–

826, ή το αλληλόμορφο G του

NFKBIA –

881 ήταν σε υψηλότερο κίνδυνο για OSCC εάν μασήσουν επίσης betel καρύδι. Αυτοί οι αυξημένοι κίνδυνοι ήταν 67,3 φορές (95% CI = 18,9 – 239,4), 29,5 φορές (95% CI = 9,6 – 91,1), 45,0 φορές (95% CI = 14,6 – 138,5), και 45,0 φορές (95% CI = 14,6 – 138,5), αντίστοιχα. Ομοίως, σε σύγκριση με τα άτομα που είχαν WT ομοζυγώτες αλλά δεν μασάτε betel καρύδι, οι άνθρωποι που μασιέται betel καρύδι και είχε κάθε ένα από αυτούς τους πολυμορφισμούς ήταν σε υψηλότερο κίνδυνο για την ανάπτυξη OSCC. Αυτοί οι αυξημένοι κίνδυνοι έχουν ως εξής: 6,9 φορές (95% CI = 2,5 – 18,9) για το αλληλόμορφο ATGG2 του

NFKB1 –

94? 14.2 φορές (95% CI = 8,3 – 24,5) για το Τ αλληλόμορφο του

NFKBIA

-519? 12.4 φορές (95% CI = 7,3 – 21,2) για το Τ αλληλόμορφο του

NFKBIA –

826? και 12,4 φορές (95% CI = 7,3 – 21,2) για το αλληλόμορφο G του

NFKBIA -.

881 (Πίνακας 3)

Η

Ανάμεσα στους καταναλωτές καρύδι ινδοκάρυδο στην ομάδα, το κάπνισμα αυξημένα προφορική τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου σημαντικά συμμετέχοντες πολυμορφικό για

NFKB1

στο

–

94 ενεργητικής ή

NFKBIA

σε τρεις τόπους (

–

519,

–

826 και

–

881), σε σύγκριση με τα άτομα με το γονίδιο WT που δεν καπνίζουν καπνού (Πίνακας 4). Επιπλέον, οι άνθρωποι που ήταν είτε πολυμορφικά για

NFKBIA

σε 3 θέσεις (

–

519,

–

826 και

–

881) ή που κάπνιζαν ήταν στο 4.67- σε 5,91 φορές τον κίνδυνο (

σ

& lt? 0,05) για την ανάπτυξη καρκίνου του στόματος, σε σύγκριση με τα άτομα με το γονίδιο WT που δεν καπνίζουν (Πίνακας 4). Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι

NFKB1

και

NFKBIA

πολυμορφισμών του γονιδίου ασκούν ισχυρή επιρροή στην ευαισθησία καρκίνο του στόματος σε άνδρες που μασούν betel καρύδι και /ή τον καπνό.

Για να εξερευνήσετε το επιδράσεις των πολυμορφικών γονότυπων του

NFKB1

και

NFKBIA

σχετικά με την κλινική κατάσταση του OSCC, ταξινομήσαμε τους ασθενείς OSCC σε 2 υποομάδες. Στην πρώτη υποομάδα, οι ασθενείς είχαν ομόζυγο αλληλόμορφα WT, και στη δεύτερη υποομάδα, είχαν τουλάχιστον ένα πολυμορφικό αλλήλιο. Για τους γονοτυπική συχνότητες των SNPs, μόνο

NFKBIA

-519 έδειξε σημαντική συσχέτιση με την κλινική παθολογική μεταβλητές σε ασθενείς OSCC. Σε σύγκριση με το γονότυπο WT (C /C), οι ασθενείς με τουλάχιστον ένα πολυμορφικό αλληλόμορφο Τ

NFKBIA

-519 έδειξαν υψηλότερο κίνδυνο (4,88 φορές? 95% CI = 1,2 – 20,4) για απομακρυσμένη μετάσταση ( Πίνακας 5).

Η

Συζήτηση

το μονοπάτι ΝΡ-κΒ παίζει ένα σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη των όγκων και την επιθετικότητα με την ενίσχυση της αγγειογένεσης του όγκου, αντιαποπτωτικές, και τον πολλαπλασιασμό, και με την καταστολή της ανοσολογικής απόκρισης [12], [26]. NF-κΒ σπάνια βρέθηκε να είναι ουσιαστικώς δραστική σε φυσιολογικά κύτταρα, αλλά είναι ουσιαστικά δραστική στις περισσότερες κυτταρικές γραμμές όγκου [27] – [29]. Προηγούμενη έρευνα έχει δείξει ότι ο ΝΡ-κΒ είναι συστατικώς ενεργοποιημένη σε OSCC [15]. Επιπλέον, η -94 η εισαγωγή /διαγραφή ATTG πολυμορφισμός έδειξε να έχει μια ρυθμιστική επίδραση στην

NFKB1

γονιδιακής έκφρασης? η αλληλουχία του υποκινητή που περιέχει το αλληλόμορφο ATTG2 επέδειξε 2 × υψηλότερη δραστικότητα από τα συγκρίσιμα αλληλουχίες που περιέχουν το αλληλόμορφο ATTG1 [30]. Το αλληλόμορφο διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην ευαισθησία σε καρκίνο του προστάτη, καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας πλακωδών κυττάρων, καρκίνο του στομάχου, και ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα [22], [23], [31], [32]. Έτσι, αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του στόματος που σχετίζονται με το

NFKB1

ATGG1 /ATGG2 παραλλαγή θα μπορούσε να προκύψει από θετική ρύθμιση της έκφρασης NF-κΒ (Πίνακας 2).

Η κατανάλωση αλκοόλ, το κάπνισμα, και betel λίρες μάσημα είναι οι κύριοι γνωστοί αιτιολογικοί παράγοντες του καρκίνου του στόματος. Σε αυτή τη μελέτη, παρατηρήσαμε ότι τα υψηλότερα ποσοστά των ανθρώπων στην ομάδα OSCC είχε καταναλώσει αλκοόλ και τον καπνό και μάσημα λίρες ινδοκάρυδο (61,7%, 84,0% και 76,4%, αντίστοιχα), σε σύγκριση με τους μάρτυρες (40,3%, 40,4%, και 17,5%, αντίστοιχα) (Πίνακας 1). Το εύρημα αυτό έδειξε ότι το αλκοόλ και τον καπνό κατανάλωσης και betel λίρες μάσημα είναι ιδιαίτερα σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του στόματος. Μακροχρόνια καπνίσματος και καρύδι betel μάσημα έχουν αποδειχθεί ότι συμβάλλουν στην καρκινογένεση [3] – [5], [33]. συστατικά betel καρύδι μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της πρωτεΐνης c-fos και c-jun πρωτο-ογκογονιδίων, και η κατανάλωση καπνού μπορεί να αυξήσει σημαντικά την πυρηνική υποξία παράγοντα (HIF) -1α έκφραση στον καρκίνο του στόματος [34], [35].

οι άνθρωποι που φέρουν το

ποντικού διπλό λεπτό 2 (MDM2)

SNP 309 GG γονότυπο έχουν στοματικού βλεννογόνου, που είναι πιο επιρρεπή σε περιβαλλοντικά καρκινογόνα, συμπεριλαμβανομένου του καπνού, αλκοόλ και betel καρύδια [36]. Ως εκ τούτου, η έκθεση σε αυτούς τους παράγοντες μπορεί να οδηγήσει σε πρώιμη έναρξη του σχηματισμού όγκου [36]. Κατά συνέπεια, αξιολογήσαμε το συνδυασμένο αποτέλεσμα των περιβαλλοντικών καρκινογόνων ουσιών και

NFKB1

πολυμορφισμούς του γονιδίου για τον κίνδυνο καρκίνου του στόματος (Πίνακες 2, 3). Βρήκαμε ότι το

NFKB1

-94 εισαγωγή /διαγραφή ATTG πολυμορφισμού σε συνδυασμό με betel λίρες μάσημα και το κάπνισμα περαιτέρω αύξηση του κινδύνου της στοματικής καρκινογένεσης. Το φαινόμενο αυτό μπορεί να προκαλείται από μεταβολές στις συνάφειες σύνδεσης μεταξύ betel καρύδι και τα συστατικά του καπνού και τον υποκινητή της πολυμορφικής

NFKB1

γονίδιο. Κατά συνέπεια, η έκφραση ή δραστικότητα του ΝΡ-κΒ άλλαξε περαιτέρω. Αρκετές προηγούμενες εκθέσεις έχουν δείξει ότι ο καπνός και betel συστατικά παξιμάδι μπορεί να προκαλέσει την ενεργοποίηση του NF-κΒ σε προφορική κερατινοκύτταρα [37], [38]. Επιπλέον, στοιχεία έχουν δείξει ότι η αλκαλική σάλιο που παράγεται από το μάσημα betel λίρες μπορεί να παίζει ρόλο σε τσιγάρο που σχετίζονται με νικοτίνη που προκαλείται από βλάβη του DNA, και αντιδραστικά είδη οξυγόνου μπορούν να συμμετέχουν στην παραγωγή αυτής της βλάβης του DNA [39]. Τα ευρήματα αυτά παρέχουν μια πιθανή μοριακή εξήγηση για τη συνεργιστική δράση του betel λίρες μάσημα και το κάπνισμα στην ανάπτυξη καρκίνου του στόματος. Ωστόσο, οι λεπτομέρειες που διέπουν τον μηχανισμό πρέπει να επαληθεύεται από άλλα καλά σχεδιασμένα πειράματα.

Μια ανισορροπία μεταξύ NF-κΒ και ΙκΒ είναι ένα κρίσιμο βήμα για την ανάπτυξη του όγκου και την ανταπόκριση στη θεραπεία [40]. Οι πολυμορφισμοί του 3 loci (

–

519,

–

826 και

–

881) από το

NFKBIA

υποστηρικτής διερευνήθηκαν σε αυτή τη μελέτη. Η θέση -881 επελέγη με βάση το δυναμικό λειτουργικές επιδράσεις λόγω της θέσης του εντός του μεταγραφικού παράγοντα, το ρετινοϊκό οξύ που σχετίζονται με α ορφανό υποδοχέα (ΚΟΚα), και θέσεις πρόσδεσης [41].

NFKBIA

-881G θα μπορούσε να μεταβάλλει την ικανότητα δέσμευσης του ΚΟΚα, η οποία παίζει ένα δυναμικό ρόλο στην ανάπτυξη του καρκίνου [41]. Επιπλέον,

–

881 και -826 στο

NFKBIA

υποστηρικτής έδειξε ισχυρή τοπική ανισορροπία σύνδεσης (LD) σε 2 ασιατικούς πληθυσμούς (Κινέζοι και Ιάπωνες). Τα τρέχοντα ευρήματα της μελέτης έδειξαν ότι η Ταϊβάν άνδρες με τουλάχιστον ένα πολυμορφικό G αλληλόμορφο του

NFKBIA

-881 ή το Τ αλληλόμορφο

NFKBIA

-826 βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο για την από του στόματος καρκινογένεση (Πίνακας 2 ). Η συνεργική επίδραση των περιβαλλοντικών παραγόντων (betel λίρες και το κάπνισμα) και

NFKBIA

-881 και -826 πολυμορφισμούς σχετικά με τον κίνδυνο καρκίνου του στόματος έχει επίσης αποδειχθεί επαρκώς (Πίνακες 3 και 4).

Παρά το γεγονός ότι μέχρι σήμερα δεν έχει άμεσες αποδείξεις έχουν παρουσιαστεί αποδεικνύουν ότι -881G ή -826T στο υποστηρικτής του

NFKBIA

μειώνει δραστικότητα προαγωγού, έμμεση απόδειξη δείχνει αυτή η δυνατότητα. Για παράδειγμα, η έκφραση του ΝΡ-κΒ ήταν διπλάσια σε ασθενείς με σαρκοείδωση, σε σύγκριση με εκείνη των συμμετεχόντων ελέγχου. Σε αντίθεση, η -881G και -826T αλληλικές βαγόνια ήταν πιο διαδεδομένη στους ασθενείς σαρκοείδωση σε σχέση με τους ελέγχους [42], υποδεικνύοντας ότι η -881G και -826T αλληλικές άμαξες θα μπορούσαν να σχετίζονται με αυξημένη δραστικότητα του ΝΡ-κΒ. Επειδή ΙκΒα αποτελεί απόλυτη προϋπόθεση για την κανονική λήξη της απόκρισης NF-κΒ [11],

NFKBIA

-881G και -826T αλληλομόρφων βαγόνια είχαν σκεφτεί να επιβραδύνουν την αποτελεσματική έκφραση ΙκΒα.

Εν κατακλείδι, Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι

NFKB1

πολυμορφισμών του γονιδίου θα μπορούσε να συσχετιστεί με από του στόματος ευαισθησία του καρκίνου, και το συνδυασμένο αποτέλεσμα των

NFKB1

ή

NFKBIA

πολυμορφισμών του γονιδίου με τις περιβαλλοντικές καρκινογόνες ουσίες αυξάνει τον κίνδυνο του στόματος την ανάπτυξη του καρκίνου σημαντικά. Ασθενείς με καρκίνο του στόματος που φέρουν τουλάχιστον ένα αλληλόμορφο Τ του

NFKBIA

-519 διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο να αναπτύξουν άπω μετάστασης, σε σύγκριση με τους ασθενείς που φέρουν C /C ομοζυγώτες.