Αφηρημένο

μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (SCLC) είναι μια επιθετική όγκου και πρόγνωση παραμένει φτωχή. Ως εκ τούτου, είναι απαραίτητη η ανάπτυξη πιο αποτελεσματική θεραπεία. Αναφέραμε προηγουμένως ότι τα υψηλά επίπεδα του αντισώματος αντι-c-kit (12Α8) συσσωρεύεται στο SCLC ξενομοσχεύματα. Στην παρούσα μελέτη, αξιολογήσαμε την αποτελεσματικότητα των δύο αντισωμάτων (12Α8 και 67A2) για ραδιοανοσοθεραπεία (RIT) ενός SCLC μοντέλο ποντικού με επισήμανση με το

ισότοπο 90Y.

Μέθοδοι

111In- ή

125Ι-σημασμένο αντισώματα αξιολογήθηκαν

in vitro από

δέσμευσης, προσδιορισμούς ανταγωνιστικής αναστολής και την κυτταρική ενσωμάτωση στο c-kit κύτταρα που εκφράζουν SY κυττάρου και

in vivo

με βιοκατανομής σε SY φέρουν ποντικούς. Η θεραπευτική αποτελεσματικότητα του

90Y-σημασμένα αντισώματα αξιολογήθηκε σε SY-φέρουν τα ποντίκια μέχρι την ημέρα 28 και ιστολογική ανάλυση διεξήχθη κατά την ημέρα 7.

Αποτελέσματα

[

111In] 12Α8 και [

111In] 67A2 συνδέονται ειδικά με κύτταρα SY με υψηλή συγγένεια (8,0 και 1,9 ηΜ, αντίστοιχα). 67A2 ήταν εσωτερίκευση παρόμοια με 12Α8. Τα υψηλά επίπεδα [

111In] 12Α8 και [

111In] 67A2 συσσωρευτεί σε όγκους, αλλά όχι σε μείζονα όργανα. [

111In] 67A2 πρόσληψη από τον όγκο ήταν 1,7 φορές υψηλότερη από ό, τι για [

111In] 12Α8. [

90Y] 12Α8, αλλά όχι [

90Y] 67A2, κατέστειλε την ανάπτυξη του όγκου σε ένα δοσο-εξαρτώμενο τρόπο. Οι όγκοι που έλαβαν θεραπεία με 3,7 MBq του [

90Y] 12Α8, και 1,85 και 3,7 MBq του [

90Y] 67A2 (απορροφάται δόσεις ήταν 21,0, 18,0 και 35,9 Gy, αντίστοιχα) σχεδόν εξαφανιστεί εντελώς περίπου 2 εβδομάδες μετά την ένεση, και regrowth δεν παρατηρήθηκε εκτός από το ένα ποντικό που νοσηλεύθηκε με 1,85 MBq [

90Y] 67A2. Η περιοχή της νέκρωσης και ίνωσης αυξηθεί ανάλογα με την επίδραση RIT. αριθμούς κυττάρων αποπτωτικών αυξηθεί με αυξημένες δόσεις [

90Y] 12Α8, ενώ δεν παρατηρήθηκε δοσοεξαρτώμενη αύξηση εξής [

90Y] 67A2 θεραπεία. Το σωματικό βάρος μειώνεται προσωρινά, αλλά όλα τα ποντίκια ανεκτή τα πειράματα RIT καλά.

Συμπέρασμα

Η θεραπεία με [

90Y] 12Α8 και [

90Y] 67A2 επιτευχθεί μια πλήρης θεραπευτική ανταπόκριση, όταν SY όγκους έλαβαν μια δόση που απορροφήθηκε είναι μεγαλύτερη από 18 Gy και έτσι υπόσχονται παράγοντες RIT για το μεταστατικό μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα κυττάρων σε απομακρυσμένες περιοχές

Παράθεση:. Yoshida C, Tsuji ΑΒ, Sudo Η Sugyo Α, Kikuchi Τ, Κοϊζούμι Μ, et al. (2013) Θεραπευτική αποτελεσματικότητα της C-Kit-Στοχευμένες Ραδιοανοσοθεραπεία Χρησιμοποιώντας 90Y-σημασμένα αντισώματα αντι-C-Kit σε ένα μοντέλο ποντικού από μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. PLoS ONE 8 (3): e59248. doi: 10.1371 /journal.pone.0059248

Επιμέλεια: Javier Σ Castresana, Πανεπιστήμιο της Ναβάρα, Ισπανία

Ελήφθη: 2 Σεπ 2012? Αποδεκτές: 13 του Φλεβάρη 2013? Δημοσιεύθηκε: 14 Μαρτίου 2013

Copyright: © 2013 Yoshida et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη χρηματοδοτήθηκε από το Εθνικό Ινστιτούτο ραδιολογικής Επιστημών στο TS. Ο χρηματοδότης δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του πνεύμονα είναι η κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο σχετίζονται με όλο τον κόσμο [1]. Μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (SCLC) είναι μια ξεχωριστή κλινικοπαθολογική οντότητα που αντιπροσωπεύει μέχρι και το 20% όλων των καρκίνων του πνεύμονα και διακρίνεται από μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα από τον χρόνο ταχείας όγκου του διπλασιασμού, υψηλό κλάσμα της ανάπτυξης και της πρώιμης ανάπτυξης ευρείας μεταστάσεων [ ,,,0],2]. Αν και SCLC είναι πολύ ευαίσθητο σε χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία, η συνολική πρόγνωση παραμένει φτωχή, λόγω της υψηλής υποτροπής ή μεταστατικό τιμές, και η φτωχή απόκριση των πυρίμαχων SCLC [2], [3]. Η μέση επιβίωση για τους ασθενείς με υποτροπιάζουσα SCLC είναι περίπου έξι μήνες [3].

Πρόσφατα, έχουν πολλά μοριακά στοχευμένη φάρμακα έχουν αναπτυχθεί που συμβάλλουν στην βελτίωση της επιβίωσης των ασθενών με διάφορους καρκίνους [4]. SCLC υψηλά εκφράζουν διάφορα μόρια, όπως c-kit, c-Met και αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα [4]. Η c-kit πρωτο-ογκογονιδίου κωδικοποιεί μία 145-kDa υποδοχέα κινάσης διαμεμβρανικού τυροσίνης που αποτελείται από ένα εξωκυτταρικό τμήμα με πέντε τομείς που ομοιάζουν με ανοσοσφαιρίνη: τα τρία πρώτα περιέχουν μία θέση δέσμευσης συνδέτη και η τέταρτη και πέμπτη περιοχές που σχετίζονται με διμερισμό του υποδοχέα, η διαμεμβρανική μερίδα, και το ενδοκυτταρικό τμήμα που έχει κινάσης ενζυματική δράση [5], [6], [7]. παράγοντα βλαστοκυττάρων είναι ένας συνδετήρας για c-kit και δεσμευτική οδηγεί της για την ενεργοποίηση του υποδοχέα και προκαλεί την ενεργοποίηση των καθοδικών πορειών σήματος που εμπλέκονται στην κυτταρική ανάπτυξη, τη διαφοροποίηση και την ανάπτυξη. C-kit εμπλέκεται στην ταχεία ανάπτυξη των κυττάρων που παρατηρήθηκαν σε SCLC και έτσι θεωρείται ένα μόριο στόχος υποψήφιος για διαγνωστικά και θεραπευτικά του SCLC [8]. Imatinib, ένας αναστολέας της δραστικότητας κινάσης c-kit-τυροσίνη, είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικό κατά των γαστρεντερικών στρωματικών όγκων χημειοθεραπείας ανθεκτικά (GIST) [9], [10]. Παρά το γεγονός ότι αρκετές προκλινικές μελέτες ανέφεραν ότι η καταστολή της σηματοδότησης c-kit αναστέλλει SCLC κυτταρική ανάπτυξη [4], [11], φάσης ΙΙ δοκιμές imatinib σε ασθενείς με υποτροπιάζον c-kit-θετικού SCLC δεν ανέφεραν αντικειμενικές αποκρίσεις ή παρατεταμένης σταθεροποίηση της νόσου [12], [13], [14]. Αυτό υποδηλώνει ότι η πρόοδος μπορεί να μην εξαρτάται από την c-kit λόγω έλλειψης μεταλλάξεις ενεργοποίησης σε αντίθεση με GIST, παρά την υψηλή έκφραση του c-kit σε SCLC [15], [16]. Παρά το γεγονός ότι ο αποκλεισμός της οδού c-kit δεν μπορεί να έχει μια θεραπευτική επίδραση σε SCLC, c-kit μπορεί να είναι μια πολλά υποσχόμενη στόχος για την επιλεκτική διανομή των θεραπευτικών παραγόντων όπως τοξίνες και ραδιοϊσότοπα για c-kit θετικά SCLC κύτταρα όγκου μέσω φορέων όπως ως αντισώματα.

έχουν αναφερθεί στο παρελθόν ότι τα υψηλά επίπεδα του

111In-σημασμένο αντίσωμα αντι-c-kit, 12Α8, που συσσωρεύεται στο c-kit που εκφράζουν SCLC ξενομοσχευμάτων, ενώ η συσσώρευση της ήταν χαμηλή σε φυσιολογικά όργανα [ ,,,0],17], [18]. Ως εκ τούτου, 12Α8 έχει τη δυνατότητα να χρησιμοποιηθεί για ραδιοανοσοθεραπεία (RIT) με υποκατάσταση γ εκπομπής

111In με β- ή ραδιονουκλίδια που εκπέμπουν α με κατάλληλες πυρηνική ιδιότητες. Η έννοια της RIT έχει υλοποιηθεί σε κλινικές για τη θεραπεία του μη Hodgkin λεμφώματος κυττάρων Β, χρησιμοποιώντας αντι-CD20 αντίσωμα σημασμένο με

90Y ή

131I [19].

90Y είναι ένας καθαρός β-εκπομπός με υψηλής ενέργειας (μέγιστη ενέργεια, 2.3 MeV), φάσμα μακρά σωματιδίων (μέγιστη εμβέλεια σε νερό, 11.3 mm), σε κατάλληλο χρόνο ημιζωής (64,1 ώρες) για την RIT με IgG και είναι κατάλληλο για RIT με ένα αντίσωμα εσωτερικοποίησης [19], [20]. Στην παρούσα μελέτη, αξιολογούνται και συγκρίνονται η

in vitro

και

in vivo

ιδιότητες των δύο ραδιοεπισημασμένων μονοκλωνικών αντισωμάτων αντι-c-kit, 12Α8 και 67A2, και η χρήση τους σε πειραματικά RIT του SCLC χρησιμοποιώντας

90Y-σημασμένα αντισώματα.

Υλικά και Μέθοδοι

Cells

Μια ανθρώπινη SCLC κυτταρική σειρά SY (Immuno-Biological Laboratories (IBL), Takasaki, Ιαπωνία ) που έχει υψηλή έκφραση του c-kit διατηρήθηκε σε RPMI1640 (Sigma, St. Louis, ΜΟ, USA) που περιέχει 5% ορό εμβρύου βοός (Sigma, St. Louis, ΜΟ, USA) σε υγροποιημένο επωαστή διατηρούμενο στους 37 ° C με 5% CO

2.

αντισώματα

Δύο μονοκλωνικά αντισώματα ποντικού αντι-c-kit (12Α8 [17] και 67A2) αγοράστηκαν από IBL. Κάθε αντίσωμα συνδέεται με ένα διαφορετικό επίτοπο στο εξωκυτταρικό τμήμα της c-kit: 12Α8 δεσμεύεται με την πέμπτη περιοχή πλησιέστερη προς την διαμεμβρανική περιοχή και 67A2 δεσμεύεται με το δεύτερο πεδίο. Η σταθερά διάστασης ισορροπίας (Kd) του 12Α8 και 67A2 είναι 1,06 και 0,26 ηΜ, αντιστοίχως, όπως μετράται με μία ανίχνευση συντονισμού επιφανειακών πλασμονίων. 12Α8 έχει ισχυρή εξουδετέρωση και μέτρια κατά του όγκου δραστηριότητες, αλλά δεν επάγει εξαρτώμενη από αντίσωμα κυτταροτοξικότητα κυττάρων (ADCC) ή εξαρτώμενη από συμπλήρωμα κυτταροτοξικότητα (CDC). 67A2 δεν διαθέτει καμία από τις προαναφερθείσες δραστηριότητες (πληροφορίες που παρέχονται από τον κατασκευαστή).

Η ραδιοεπισήμανση των αντισωμάτων

Τα αντισώματα (12Α8 και 67A2) συζεύχθηκαν με

p

-SCN-Bz-CHX-Α » – DTPA (DTPA? Macrocyclics, Dallas, ΤΧ, USA) όπως περιγράφεται προηγουμένως [17], [18], και στη συνέχεια, DTPA-συζευγμένα αντισώματα καθαρίστηκαν χρησιμοποιώντας μια Sephadex G-50 (GE υγειονομική περίθαλψη, Little Chalfont, UK) στήλη. Αυτά DTPA-συζευγμένα αντισώματα (20 μg) αναμίχθηκαν με 1,2 MBq του [

111In] Cl

3 ή 9,25 MBq του [

90Y] Cl

3 σε ρυθμιστικό διάλυμα οξικού 0,5 Μ (ρΗ 6,0) , και το μίγμα επωάστηκε για 30 λεπτά σε θερμοκρασία δωματίου. Ραδιοεπισημασμένα αντισώματα διαχωρίζονται από το ελεύθερο

111In ή

90Y χρησιμοποιώντας μια στήλη Sephadex G-50. Ο λόγος σύζευξη των DTPA και για τα δύο αντισώματα εκτιμάται ότι είναι 1,1, όπως καθορίζεται με ηλεκτροφόρηση οξικής κυτταρίνης, καθώς και οι ειδικές δραστηριότητες της [

111In] 12Α8, [

111In] 67A2, [

90Y] 12Α8 και [

90Y] 67A2 ήταν περίπου 50, 50, 300 και 450 kBq /μα, αντίστοιχα. Η απόδοση επισήμανση ήταν περίπου 80% για την επισήμανση

111In και 65% έως 97% για

επισήμανση 90Y, και η ραδιοχημική καθαρότητα ξεπέρασε το 96%. 67A2 επίσης επισημανθεί με

125Ι χρησιμοποιώντας χλωραμίνη-Τ για δοκιμασία εσωτερικοποίηση όπως περιγράφηκε προηγουμένως [17]. Η ειδική δραστικότητα του [

125Ι] 67A2 ήταν περίπου 500 kBq /μα.

In vitro

δοκιμασία

συνδέσεως κυττάρων, ανταγωνιστικές δοκιμασίες αναστολής και εσωτερικοποίηση διεξήχθησαν ως περιγράφηκε προηγουμένως [17]. Εν συντομία, σε μία δοκιμασία σύνδεσης κυττάρου, σειριακά αραιωμένα κύτταρα SY σε PBS επωάστηκαν με το

111In-επισημασμένο αντίσωμα σε πάγο για 60 λεπτά. Μετά την πλύση, η ραδιενέργεια που συνδέεται προς τα κύτταρα μετρήθηκε. Η ανοσοαντιδραστικότητα των

111In-σημασμένα αντισώματα εκτιμήθηκε σύμφωνα με τη μέθοδο του Lindmo

κ.ά.

[21]. Σε μια ανταγωνιστική δοκιμασία αναστολής, η

111In-σημασμένο αντίσωμα επωάστηκε με κύτταρα SY στην παρουσία διαφόρων συγκεντρώσεων του μη επισημασμένου αντισώματος επί πάγου για 60 λεπτά. Μετά την πλύση, η ραδιενέργεια δεσμευμένη στα κύτταρα μετρήθηκε. Τα δεδομένα αναλύθηκαν και η Kd υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας λογισμικό GraphPad Prism (Graphpad Software, La Jolla, CA, USA). Σε μία δοκιμασία εσωτερίκευσης, τα κύτταρα SY προεπωάστηκαν σε μέσο καλλιέργειας με

125I- ή

111In-επισημασμένο αντίσωμα σε πάγο για 60 λεπτά. Μετά το πλύσιμο, συλλέγεται κύτταρα καλλιεργήθηκαν περαιτέρω σε 37 ° C ή επί πάγου σε φρέσκο ​​μέσο χωρίς ραδιοεπισημασμένων αντισωμάτων. Σε διάφορα χρονικά σημεία, το υπερκείμενο και τα κύτταρα διαχωρίστηκαν με φυγοκέντρηση. Τριχλωροξικού οξέος προστέθηκε στο υπερκείμενο σε πάγο και στη συνέχεια διαχωρίζονται με φυγοκέντρηση για να προσδιοριστεί η μη-πρωτεΐνη-δεσμευμένο κλάσμα (υπερκείμενο) και πρωτεϊνικό κλάσμα συνδεδεμένο (pellet). Τα κύτταρα πλύθηκαν με όξινο ρυθμιστικό και στη συνέχεια διαχωρίζονται με φυγοκέντρηση για να καθορίσει τόσο το δεσμευμένο σε μεμβράνη (υπερκείμενο) και εσωτερικεύονται κλάσμα (ίζημα).

Βιοκατανομή

111In-επισημασμένο

αντισώματος

BALB /c-nu /nu ποντίκια (ηλικίας 5 εβδομάδων, CLEA Japan, Tokyo, Japan) εμβολιάστηκαν υποδορίως με 2 χ 10

6 κύτταρα SY στον αριστερό μηρό. Ποντίκια (19 έως 23 g στο σωματικό βάρος) των όγκων που φέρουν SY ήταν ενδοφλέβια ένεση με 37 kBq της

111In-επισημασμένου αντισώματος. Η εγχυθείσα δόση πρωτεΐνης ρυθμίστηκε σε 20 μg ανά ποντικό. Στις 1, 2, 4, 7 και 10 ημέρες μετά την ένεση του

111In-επισημασμένο αντίσωμα, πέντε ποντίκια σε κάθε χρονικό σημείο υποβλήθηκαν σε ευθανασία, και το αίμα ελήφθη από την καρδιά. Ο όγκος και τα κύρια όργανα αφαιρέθηκαν και ζυγίστηκαν, και οι μετρήσεις ραδιενέργειας μετρήθηκαν χρησιμοποιώντας ένα μετρητή γάμμα. Τα δεδομένα εκφράστηκαν ως το ποσοστό της ενέσιμης δόσης ανά γραμμάριο ιστού (% ID /g) αποσύνθεση διορθωμένες και κανονικοποιημένες σε ένα 20-g ποντικού σωματικού βάρους.

Η δόση όγκου απορροφήθηκε για

90Y- σημασμένα αντισώματα εκτιμήθηκε από τα δεδομένα βιοκατανομής του

111In-επισημασμένα αντισώματα.

90Y εκπέμπει ένα β-σωματιδίων με μέση εκπεμπόμενη ενέργεια των 0,9331 MeV, έτσι η μέση ενέργεια που εκπέμπεται ανά μετάβασης υπολογίστηκε ως 1.495 × 10

-13 Gy kg (Bq s)

-1 βασισμένο σε 1 eV είναι ίση to1.60218 × 10

-19 J [22]. πρόσληψη από τον όγκο σε διάφορα χρονικά σημεία ήταν συναρτήσει του χρόνου, από την οποία υπολογίστηκε η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC). Η δόση που απορροφάται από τον όγκο έως και 10 ημέρες μετά την ένεση υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας την AUC και η μέση ενέργεια που εκπέμπεται ανά μετάβαση ως εξής: AUC × 1.495 × 10

-13 × ένεση δραστηριότητα. Η απορροφούμενη δόση από τον ερυθρό μυελό σε ένα 70-kg άνθρωπος αναφοράς υπολογίστηκε από τα δεδομένα βιοκατανομής μας χρησιμοποιώντας OLINDA /ΕΧΜ έκδοση 1.0 του λογισμικού (Πανεπιστήμιο Vanderbilt, Nashville, TN, USA) όπως περιγράφηκε προηγουμένως [23].

Ραδιοανοσοθεραπεία

Δύο εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό των κυττάρων SY, τα ποντίκια έλαβαν ενδοφλέβια ένεση 0,74, 1,85 ή 3,7 MBq του

90Y-επισημασμένου αντισώματος (n = 5 για κάθε ομάδα). Το μέγεθος του όγκου ήταν 4,4 ± 3,2 mm

3 κατά τη στιγμή της χορήγησης. Η δόση της πρωτεΐνης ρυθμίστηκε σε 20 μg για κάθε παρασκεύασμα, με την προσθήκη μη επισημασμένου αντισώματος. Ως αρνητικοί έλεγχοι, ποντίκια ενέθηκαν ενδοφλεβίως με τη μη σημασμένο αντίσωμα (20 μg πρωτεΐνης /ποντικό) ή PBS μόνο (που ορίζεται ως μη επεξεργασμένα), αντίστοιχα. Το σωματικό βάρος και την ανάπτυξη του όγκου προσδιορίστηκαν δύο φορές την εβδομάδα. Ο όγκος του όγκου (mm

3) υπολογίστηκε ως πλάτος × ύψος × βάθος (mm) /2. Τα ποντίκια υποβλήθηκαν σε ευθανασία όταν ο ξενομοσχεύτηκε όγκος του όγκου έφθασε πάνω από 200 mm

3. Αυτό το πειραματικό πρωτόκολλο εγκρίθηκε από την Επιτροπή Θεσμικών Ζωικά Φροντίδα και Χρήση του Εθνικού Ινστιτούτου Ραδιολογικών Επιστημών, και όλα τα πειράματα σε ζώα διεξήχθησαν σύμφωνα με τις οδηγίες του ιδρύματος σχετικά με τη φροντίδα των ζώων και το χειρισμό.

Η ιστολογική ανάλυση

δείγματα όγκου αφαιρέθηκαν 1 εβδομάδα μετά την ένεση και σταθεροποιήθηκαν σε 10% (ν /ν) ουδέτερη ρυθμισμένη φορμαλίνη και εγκλείστηκαν σε παραφίνη για τεμαχισμό (n = 5 για κάθε ομάδα). Τμήματα (πάχος 3 μm) βάφτηκαν με αιματοξυλίνη και εοσίνη (Η &? Ε). Τα αποπτωτικά κύτταρα στον όγκο ανιχνεύθηκαν με τερματική δεοξυνουκλεοτιδυλοτρανσφεράσης μεσολάβηση δεοξυουριδίνη τριφωσφορική nick-άκρο επισήμανση (TUNEL) χρώση χρησιμοποιώντας ένα ApopTag Plus υπεροξειδάσης

In Situ

κιτ ανίχνευσης απόπτωσης (Chemicon International, Temecula, CA) όπως περιγράφηκε προηγουμένως [24]. Εμείς ποσοτικά TUNEL-χρωματισμένα κύτταρα σε τουλάχιστον πέντε τυχαία επιλεγμένα πεδία στα 400 × μεγέθυνση.

Η στατιστική ανάλυση

στοιχεία ανάπτυξης όγκων αναλύθηκαν με αμφίδρομη επαναλαμβανόμενων μέτρων ANOVA με το Student-Newman -Keuls μέθοδος τεστ πολλαπλής σύγκρισης. δεδομένα κελί αποπτωτικών αναλύθηκαν από Φοιτητών

t-test

. Η τιμή του

P

& lt?. 0.05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική

Αποτελέσματα

In vitro

χαρακτηρισμό

111In-σημασμένα αντισώματα

από την δοκιμασία σύνδεσης κυττάρου, σύνδεση του [

111In] 12Α8 και [

111In] 67A2 χρήση 1 × 10

7 κύτταρα SY ήταν 50 και 76%, αντίστοιχα (Εικ. 1Α). Η δέσμευση του [

111In] 67A2 στα κύτταρα SY ήταν υψηλότερο σε σύγκριση με εκείνο του [

111In] 12Α8, ειδικά σε χαμηλές κυτταρικές συγκεντρώσεις. Το ανοσοδραστικό κλάσμα [

111In] 12Α8 και [

111In] 67A2 ήταν 83 και 88%, αντίστοιχα. Από την δοκιμασία ανταγωνιστικής αναστολής, η Kd του [

111In] 12Α8 και [

111In] 67A2 εκτιμήθηκε ότι είναι 8,0 και 1,9 ηΜ, αντιστοίχως (Εικ. 1Β). Εξετάσαμε τη χρονική μεταβολή της ραδιενέργειας [

111In] 67A2 και [

125I] 67A2 στο υποκυτταρικό κλάσμα (Εικ. 1Γ και Δ). Η ραδιενέργεια στη μεμβράνη-δεσμευμένο κλάσμα κυττάρων του [

111In] 67A2 και [

125Ι] 67A2 μειώθηκαν γρήγορα με το χρόνο. Στην περίπτωση του [

111In] 67A2, η ραδιενέργεια του κλάσματος εσωτερικεύονται αυξήθηκε με το χρόνο, φθάνοντας περίπου το 55% μετά από μια επώαση 20 ωρών στους 37 ° C (Εικ. 1 C). Σε αντίθεση, εσωτερικεύεται ραδιενέργεια του [

125I] 67A2 αυξηθεί προσωρινά μέχρι 3 ώρες, αλλά στη συνέχεια μειώθηκε σταδιακά. Η ραδιενέργεια του μη-πρωτεΐνη δεσμευμένο κλάσμα στο μέσο καλλιέργειας αυξήθηκε με το χρόνο, γεγονός που αντανακλά αφαλογόνωση του

125Ι-επισημασμένου αντισώματος στα κύτταρα (Σχ. 1D). Όταν τα κύτταρα επωάστηκαν επί πάγου, το κλάσμα δεσμευμένη σε μεμβράνη δεν άλλαξε και η εσωτερικοποίηση δεν παρατηρήθηκε για τουλάχιστον 3 ώρες (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Αυτά τα αποτελέσματα του προσδιορισμού εσωτερικοποίησης ήταν παρόμοιες με αυτές με 12Α8 σε προηγούμενη μελέτη μας [18].

(Α) δοκιμασία σύνδεσης κυττάρων για [

111In] 12Α8 (κλειστοί κύκλοι) και [

111In ] 67A2 (ανοικτοί κύκλοι). (Β) Η ανταγωνιστική δοκιμασία αναστολής για [

111In] 12Α8 (μαύροι κύκλοι) και [

111In] 67A2 (ανοιχτοί κύκλοι). δοκιμασία εσωτερίκευση for [

111In] 67A2 (C) και [

125I] 67A2 (D). Οι αλλαγές σε% της συνολικής ραδιενέργειας για κάθε κλάσμα συναρτήσει του χρόνου επώασης στους 37 ° C (κλειστοί κύκλοι, εσωτερικεύεται κλάσμα? ανοικτοί κύκλοι, κλάσμα δεσμευμένη σε μεμβράνη? κλειστό τρίγωνα, πρωτεΐνη δεσμευμένο κλάσμα στο μέσο καλλιέργειας? σταυρό σήματα, μη πρωτεΐνης-δεσμευμένο κλάσμα στο μέσο καλλιέργειας).

η

βιοκατανομής του [

111In] 12Α8 και [

111In] 67A2

η μακροχρόνια πειράματα βιοκατανομής του [

111In] 12Α8 και [

111In] 67A2 διεξήχθησαν σε γυμνούς ποντικούς που φέρουν όγκους από SY ημέρες 1 έως 10 μετά την ένεση (πίνακες 1 και 2). [

111In] 12Α8 συσσωρευτεί σε καρκινικά κύτταρα σε 7,3 ± 1,3% ID /g κατά την ημέρα 1, και μια μέγιστη τιμή των 18,9 ± 2,9% ID /g αποκτήθηκαν κατά την ημέρα 4 (Πίνακας 1). Η πρόσληψη του όγκου του [

111In] 67A2 ήταν 15,7 ± 0,9% ID /g κατά την ημέρα 1, και μια μέγιστη τιμή των 31,5 ± 7,7% ID /g αποκτήθηκαν κατά την ημέρα 4 (Πίνακας 2). Η AUC του [

111In] 67A2 ήταν 1,7 φορές υψηλότερη από εκείνη του [

111In] 12Α8. Η πρόσληψη των ραδιοεπισημασμένων αντισωμάτων σε σημαντικά όργανα ήταν χαμηλή και μειώνεται σταδιακά με το χρόνο, παρόμοια με αυτή που αναφέρθηκε σε προηγούμενες μελέτες για ραδιοεπισημασμένα IgGs ειδικό για άλλα αντιγόνα [25], [26]. Η αναλογία όγκου-προς-αίμα [

111In] 12Α8 και [

111In] 67A2 κατά την ημέρα 1 ήταν 0,6 και 0,9, αντίστοιχα, και έφθασε τιμές κορυφής των 3.6 και 4.0, αντίστοιχα, από την ημέρα 10.

Η

Η δόση που απορροφάται από όγκους εκτιμήθηκε με βάση την AUC του κάθε

111In-επισημασμένου αντισώματος από τα δεδομένα βιοκατανομής. Η δόση που απορροφάται από τους όγκους που έλαβαν θεραπεία με 0,74, 1,85 και 3,7 MBq του [

90Y] 12Α8 εκτιμήθηκε να είναι 4.2, 10,5 και 21,0 Gy, αντίστοιχα, και εκείνη του [

90Y] 67A2 ήταν 7,2, 18,0 και 35,9 gy, αντίστοιχα. Η απορροφούμενη δόση σε κόκκινο μυελό εκτιμήθηκε από τα δεδομένα βιοκατανομής μας να είναι 0,5 mGy /MBq σε 70-kg άνθρωπος αναφορά για τις δύο

90Y-σημασμένα αντισώματα.

Ραδιοανοσοθεραπεία

Μετά [ ,,,0],

90Y] 12Α8 θεραπεία, το μέγεθος του όγκου σε όλες τις ομάδες αυξήθηκε έως την ημέρα 3 μετά την ένεση, αλλά στη συνέχεια μειώθηκε στην ομάδα θεραπείας 3,7-MBq και εξαφανίστηκε εντελώς γύρω 2 εβδομάδες μετά την ένεση (Σχ. 2Α). Η διοίκηση των 1,85 MBq του [

90Y] 12Α8 κατέστειλε επίσης την ανάπτυξη του όγκου μέχρι περίπου 2 εβδομάδες μετά την ένεση, αλλά στη συνέχεια οι όγκοι του όγκου άρχισε να αυξάνεται και πάλι (Εικ. 2Α). Σε ομάδες που έλαβαν μόνο μη σημασμένο IgG και 0,74 MBq του [

90Y] 12Α8, παρατηρήσαμε καθυστέρηση ανάπτυξης του όγκου σε σύγκριση με την ομάδα άνευ αγωγής (PBS) (

P

& lt? 0,05) (Εικ. 2Α). [

90Y] 67A2 θεραπείας έδειξε ένα υψηλότερο θεραπευτικό αποτέλεσμα σε σύγκριση με το [

90Y] 12Α8 στα μέσα έως υψηλά επίπεδα δόσης. Η χορήγηση 1.85 και 3.7 MBq του [

90Y] 67A2 αξιοσημείωτα κατέστειλε την ανάπτυξη του όγκου, και οι όγκοι εξαφανίστηκαν εντελώς γύρω 2 εβδομάδες μετά την ένεση, εκτός από ένα μόνο ποντικό που νοσηλεύθηκε με 1,85 MBq του [

90Y] 67A2. Αν και παρατηρήθηκε καθυστέρηση της ανάπτυξης του όγκου στην ομάδα αγωγής με 0,74 MBq του [

90Y] 67A2 σε σύγκριση με την ομάδα άνευ αγωγής (PBS) (

P

& lt? 0,05), δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στην ανάπτυξη του όγκου σε σύγκριση με την μη επισημασμένη ομάδα IgG θεραπεία (Εικ. 2C). Το σωματικό βάρος των ποντικών που έλαβαν θεραπεία με [

90Y] 12Α8 και [

90Y] 67A2 μειώθηκαν προσωρινά κατά περίπου 15%, αλλά άρχισε να αυξάνεται εντός της πρώτης εβδομάδας μετά τη θεραπεία (Εικ. 2Β και Δ), καθώς και όλα τα ποντίκια ανεκτή το πείραμα RIT μέχρι την ημέρα 28 (η τελευταία μέρα που παρατηρήθηκε).

καμπύλη ανάπτυξης όγκου (Α) και το σωματικό βάρος (Β) για ποντικούς που υπέστησαν αγωγή με [

90Y] 12Α8. καμπύλη ανάπτυξης όγκου (C) και το σωματικό βάρος (D) για ποντικούς που υπέστησαν αγωγή με [

90Y] 67A2 (κλειστοί κύκλοι, χωρίς αγωγή (PBS)? ανοικτοί κύκλοι, μη επισημασμένη IgG μόνο? κλειστά τρίγωνα, 0.74 MBq? ανοικτά διαμάντια, 1,85 MBq ? μαύρα τετράγωνα, 3,7 MBq)

η

η ιστολογική ανάλυση

Υψηλή αριθμούς μιτωτικών κυττάρων παρατηρήθηκαν σε η &?. Ε-χρώση τμήματα SY όγκους από την ομάδα άνευ αγωγής (PBS), αντικατοπτρίζοντας μια υψηλή δραστικότητα πολλαπλασιασμού (Σχ. 3Α). Τομές όγκων ελήφθησαν την ημέρα 7 μετά την έγχυση του [

90Y] 12Α8 αποκάλυψε περιοχές νέκρωσης και ίνωση που αυξήθηκαν με έναν δοσο-εξαρτώμενο τρόπο (εικ. 3Α). Νέκρωση και ίνωση παρατηρήθηκαν επίσης σε όγκους που έλαβαν θεραπεία με 1,85 και 3,7 MBq του [

90Y] 67A2, αλλά όχι μόνο με μη σημασμένο IgG και 0,74 MBq του [

90Y] 67A2 (Σχ. 3Α). Στις TUNEL-χρωματισμένες τομές, αποπτωτικά κύτταρα σπάνια παρατηρήθηκαν υπό συνθήκες χωρίς θεραπεία (Εικ. 3Α και Β). Σε όγκους που έλαβαν θεραπεία με [

90Y] 12Α8, το ποσοστό των αποπτωτικών κυττάρων έτεινε να αυξάνεται με την αύξηση της δόσης της ραδιενέργειας (Εικ. 3Α και Β). Αντιθέτως, σε όγκους που έλαβαν θεραπεία με [

90Y] 67A2, το ίδιο επίπεδο των αποπτωτικών κυττάρων παρατηρήθηκε για 0,74 να 3,7 MBq χωρίς δοσοεξαρτώμενη αύξηση (Εικ. 3Α και Β).

(Α ) H & amp? Ε και TUNEL τομές όγκου μία εβδομάδα μετά την έγχυση του [

90Y] 12Α8 και [

90Y] 67A2. (Β) Ποσοτικοποίηση των αποπτωτικών κυττάρων σε όγκους που έλαβαν θεραπεία με [

90Y] 12Α8 (μαύρες μπάρες) και [

90Y] 67A2 (λευκές ράβδοι). *

P

& lt? 0,01 (Μαθητή

t-test

)

Η

Συζήτηση

SCLC είναι ένας επιθετικός όγκος και η 2-ετών. ποσοστό επιβίωσης για ασθενείς με περιορισμένες σταδίου και εκτεταμένη σταδίων ασθενειών είναι μεταξύ 20 και 40% και 2 έως 5%, αντίστοιχα [27], [28], [29]. Ως εκ τούτου, επιπλέον αποτελεσματική αντικαρκινική θεραπεία είναι απαραίτητη, ιδιαίτερα για ασθενείς με εκτεταμένη στάδιο της νόσου. SCLC εκφράζει υψηλά επίπεδα του c-kit που επιτρέπει την ταχεία ανάπτυξη των κυττάρων και ως εκ τούτου είναι ένα βασικό υποψήφιο μόριο για τη διάγνωση και θεραπευτικά σε SCLC [30], [31], [32]. Έχουμε προηγουμένως αποδείξει ότι τα υψηλά επίπεδα του αντισώματος αντι-c-kit [

111In] 12Α8 συσσωρευμένα σε όγκους c-kit που εκφράζουν, αλλά όχι σε φυσιολογικά όργανα [17], [18]. Επειδή SCLC είναι ευαίσθητα στην ακτινοβολία, RIT χρησιμοποιώντας 12Α8 επισημαίνονται με κυτταροτοξικά ραδιονουκλίδια, όπως

90Y ή

131I έχει τη δυνατότητα να είναι μια πιο αποτελεσματική θεραπεία για SCLC από τις τρέχουσες θεραπείες. Στην παρούσα μελέτη, χρησιμοποιήσαμε ένα πρόσθετο αντίσωμα 67A2 που έχει υψηλότερη συγγένεια για c-kit σε σύγκριση με το 12Α8, και αξιολόγησε την θεραπευτική αποτελεσματικότητα του

90Y-επισημασμένα 12Α8 και 67A2 σε SCLC μοντέλο ποντικού.

In vitro

χαρακτηρισμό

111In-επισημασμένα 12Α8 και 67A2 απέδειξε ότι [

111In] 67A2 είχαν τέσσερις φορές υψηλότερη συγγένεια δέσμευσης από [

111In] 12Α8, όπως αναμενόταν. Παρά το γεγονός ότι το επίτοπο που αναγνωρίζεται από 67A2 είναι διαφορετική από εκείνη του 12Α8, ο προσδιορισμός εσωτερικοποίηση έδειξε ότι 67A2 ταχέως εσωτερικοποιούνται μετά τη δέσμευση με c-kit είναι παρόμοια με εκείνη που παρατηρείται για 12Α8 [17]. Όπως αναφέρθηκε για 12Α8, μετά από δεσμευτική και εσωτερίκευση c-kit, ραδιοσημασμένου 67A2 ήταν μεταβολίζεται και

δραστηριότητα 125I καθαρίστηκε από τα κύτταρα, ενώ

δραστηριότητα 111In παρέμεινε, υποδεικνύοντας μεταλλικά ραδιονουκλίδια είναι κατάλληλα για την απεικόνιση (

111In) και της θεραπείας (

90Y) χρησιμοποιώντας 67A2 να στοχεύσουν τα καρκινικά κύτταρα.

για να προσδιοριστεί εάν τα αντισώματα θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για την RIT όγκων c-kit που εκφράζουν, αξιολογήσαμε τη μακροπρόθεσμη βιοκατανομή

111In-σημασμένα αντισώματα, από την οποία υπολογίστηκε ο όγκος απορροφούμενη δόση για

αντίστοιχα αντισώματα 90Y-επισημασμένο. [

111In] 67A2, που έχει τέσσερις φορές υψηλότερη συγγένεια δέσμευσης από [

111In] 12Α8, έδειξε μια υψηλότερη πρόσληψη του όγκου σε κάθε χρονικό σημείο που μελετήθηκαν. AUC της καμπύλης δραστηριότητας χρόνου όγκου ήταν 1,7 φορές μεγαλύτερη για [

111In] 67A2 από ό, τι για [

111In] 12Α8, επιδεικνύοντας υψηλότερο όγκο απορροφώμενη δόση χρησιμοποιώντας [

90Y] 67A2.

Επόμενο , θα επισημαίνονται και τα δύο αντισώματα με

90Y και διεξάγονται πειραματικές RIT σε ποντίκια που φέρουν SY όγκους. Χορήγηση 3,7 MBq του [

90Y] 12Α8 ή 1,85 και 3,7 MBq του [

90Y] 67A2 σχεδόν εντελώς κατέστειλε την ανάπτυξη του όγκου. Σύγκριση υπολογισμού απορροφούμενης δόσης έδειξαν ότι οι όγκοι λαμβάνει απορροφούμενη δόση μεγαλύτερη από 18 Gy πέτυχαν πλήρη ανταπόκριση σε όγκους SY. RIT ήταν ανεκτή σε ποντίκια, τα οποία αναπτύσσονται μόνο παροδική απώλεια σωματικού βάρους. Τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν ότι οι

90Y-σημασμένα αντισώματα έχουν τη δυνατότητα να παραδώσει ένα θανατηφόρο δόση ακτινοθεραπείας με c-kit που εκφράζουν SCLC. Το όργανο περιορισμό της δόσης για RIT με IgG είναι συνήθως το κόκκινο μυελό, και την εξέταση της απορροφούμενης δόσης στο κόκκινο μυελό είναι σημαντική στον προσδιορισμό της θεραπευτικής δόσης ακτινοβολίας σε ασθενείς [33]. Στην παρούσα μελέτη, η απορροφώμενη δόση υπολογίζεται από τα δεδομένα βιοκατανομής μας ήταν 0,5 mGy /MBq σε 70-kg άνθρωπος αναφορά για τις δύο

90Y-σημασμένα αντισώματα? ≤2 Gy είναι συνήθως θεωρείται ότι είναι μια ασφαλής δόση ακτινοβολίας [33] , υποδεικνύοντας ότι η εκτιμώμενη μέγιστη θεραπευτική δόση είναι 4 GBq. Ωστόσο, Tolvanen

et al

. ανέφερε ότι υπήρχαν διαφορές μεταξύ των απορροφούμενων δόσεων εκτιμάται από αρουραίο και άνθρωπο που προέρχονται από τα δεδομένα [23]. Επιπλέον, τα αντισώματα αντι-c-kit 12Α8 και 67A2 δεσμεύονται στον ανθρώπινο c-kit αλλά όχι να ποντικού c-kit. Ως εκ τούτου, χρειαζόμαστε μια μελλοντική κλινική μελέτη με

111In-επισημασμένα 12Α8 και 67A2 σε ασθενείς για την εκτίμηση ακριβή δοσιμετρία. 38% έως 78% του SCLC δειγμάτων και 42% έως 52% των κυτταρικών σειρών SCLC έχουν υψηλή έκφραση του c-kit [30], [34]? Ως εκ τούτου, περισσότερο από το περίπου 40% των ασθενών SCLC θα μπορούσε δυνητικά να επωφεληθούν από c-kit στοχευμένες ραδιοανοσοθεραπεία. Αυτό θα πρέπει να αξιολογηθούν περαιτέρω σε μελλοντικές κλινικές μελέτες.

Είναι ενδιαφέρον, [

90Y] 12Α8 κατέστειλε την ανάπτυξη του όγκου σε ένα δοσο-εξαρτώμενο τρόπο, ενώ το [

90Y] 67A2 συμπεριφέρθηκε ως εάν απαιτείται ένα κατώφλι δόση για να είναι αποτελεσματική. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στην ανάπτυξη του όγκου βρέθηκε μεταξύ μόνη μη επισημασμένη IgG και 0,74 MBq [

90Y] 67A2 ομάδες θεραπείας, αν και 0,74 MBq [

90Y] 67A2 έδωσε έναν όγκο απορροφούμενη δόση 7,2 Gy, η οποία ήταν 1,7 φορές υψηλότερο από εκείνο που σε 0,74 MBq [

90Y] 12Α8. Η ιστολογική ανάλυση έδειξε ότι η περιοχή της νέκρωσης και ίνωσης αντανακλούσε την επίδραση RIT. Σε αντίθεση, το πρότυπο επαγωγή απόπτωσης ήταν διαφορετική μεταξύ των δύο

90Y-επισημασμένα αντισώματα. Αν και δεν είναι σαφές εάν η διαφορά στην επαγωγή απόπτωσης σχετίζεται με το διαφορετικό πρότυπο RIT αποτέλεσμα, οι διαφορές στα βιολογικά χαρακτηριστικά των αντισωμάτων μπορεί να έχει προκαλέσει αυτή την ασυμφωνία. Σύμφωνα με τις πληροφορίες του κατασκευαστή, 12Α8 έχει μια ισχυρή δραστικότητα εξουδετέρωσης και ήπια δραστικότητα κατά του όγκου, ενώ δεν έχει ούτε 67A2, και τα δύο αντισώματα δεν διαθέτουν ADCC και CDC δραστηριότητες. Αν και δεν υπάρχει άμεση απόδειξη ότι το c-kit εμπλέκεται στην οδό της απόπτωσης, c-kit knockdown χρησιμοποιώντας μικρή φουρκέτα RNA επαγόμενη απόπτωση σε καρκινικά κύτταρα του μαστού [35] και εξάντληση c-kit με εξουδετέρωση αντίσωμα οδήγησε σε αυξημένη σημαντικά απόπτωση σε διαφοροποίηση σπερματογόνια σε ποντικούς [36]. Τα ευρήματα αυτά εγείρουν την πιθανότητα που συνδυάζεται εξάντληση c-kit με θεραπεία με ακτινοβολία μπορεί να επάγει συνεργικά αποτελέσματα, με αποτέλεσμα την καταστολή της ανάπτυξης του όγκου χρησιμοποιώντας μια χαμηλή δόση των [

90Y] 12Α8 παρά τη χαμηλότερη δόση που απορροφήθηκε του σε σύγκριση με το [

90Y] 67A2 . Καθώς οι ασθενείς λαμβάνουν γενικά υψηλές δόσεις σε ριζική RIT, τα ευρήματά μας δείχνουν ότι η υψηλή συγγένεια είναι ένα πολύ σημαντικό χαρακτηριστικό για αντισώματα που χρησιμοποιούνται σε RIT σε κλινικό περιβάλλον, αν και δεν μπορούμε να αποκλείσουμε την πιθανότητα ότι και άλλες ιδιότητες θα μπορούσαν να επηρεάσουν την αποτελεσματικότητα RIT. Θα ήταν ενδιαφέρον να αξιολογηθεί η πιθανότητα ότι τα θεραπευτικά αποτελέσματα θα μπορούσε να αυξηθεί με άλλες βιολογικές χαρακτήρα (ες) του αντισώματος σε μελλοντικές μελέτες.

Αν και RIT έχει τη δυνατότητα να ενισχύσει την επίδραση της θεραπείας με αντισώματα σε πολλούς τύπους όγκων, κατά τη χρήση ραδιοανοσοθεραπεία κλινική μέχρι σήμερα υπήρξε αποτελεσματική μόνον για αιματολογικές κακοήθειες, αλλά όχι για μη αιματολογικών κακοηθειών [19], [37], [38]. Δεδομένου ότι είναι δύσκολο για αντισώματα να διεισδύσει ολόκληρο συμπαγείς όγκους, ραδιοσημασμένα αντισώματα δεν μπορεί να παραδώσει ένα θανατηφόρο δόση σε όλα τα κύτταρα του όγκου μέσα σε ένα συμπαγή όγκο. Ωστόσο, δεδομένου ότι ραδιοεπισημασμένα αντισώματα μπορούν συστημικά παραδώσει κυτταροτοξική ραδιονουκλιδίων σε θέσεις όγκου, RIT για συμπαγείς όγκους γενικά θεωρείται κατάλληλο για τη θεραπεία μικρών μεταστατικών όγκων (λιγότερο από αρκετές εκατοστά σε διάμετρο), αλλά όχι ογκώδης πρωτογενείς όγκους (περισσότερο από μερικά εκατοστά σε διάμετρο) . Από αυτή την άποψη, SCLC, η οποία έχει ένα υψηλό κίνδυνο ευρείας μεταστάσεων, αλλά η οποία είναι σχετικά ευαίσθητα στην ακτινοβολία, μπορεί να είναι ένας καλός υποψήφιος για RIT. Αν και οι ασθενείς με εκτεταμένη σταδίου SCLC παραδοσιακά δεν έχουν λάβει ακτινοθεραπεία, Slotman

et al

. ανέφεραν ότι προφυλακτική κρανιακή ακτινοβολία σε ασθενείς με εκτεταμένη σταδίου SCLC οδήγησε σε σημαντική μείωση του εγκεφάλου μετάστασης επίπτωση και τη βελτίωση της επιβίωσης [39]. Ως εκ τούτου, [

90Y] 12Α8 και [

90Y] 67A2 θα μπορούσε να είναι αποτελεσματική για τη θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου των κυττάρων σε απομακρυσμένες περιοχές και μπορεί να έχουν τη δυνατότητα να μειώσουν τη συχνότητα εμφάνισης των μεταστάσεων, εκτός του εγκεφάλου σε SCLC, ειδικά κατά τη διάρκεια της εκτεταμένης στάδιο της νόσου.

Συμπέρασμα

Εμείς αξιολογήθηκαν δύο ραδιοεπισημασμένα αντισώματα αντι-c-kit 12Α8 και 67A2 για την πιθανή εφαρμογή τους για την RIT του SCLC. Η συγγένεια [

111In] 67A2 ήταν τέσσερις φορές υψηλότερη από εκείνη του [

111In] 12Α8, και του όγκου πρόσληψη [

111In] 67A2 ήταν 1,7 φορές υψηλότερη από εκείνη του [

111In] 12Α8 . Στο μεσαίο σε υψηλές δόσεις

90Y-σημασμένα αντισώματα, ο έλεγχος του όγκου αντανακλάται απλώς τον όγκο απορροφούμενη δόση, όπου ένας όγκος απορροφούμενη δόση μεγαλύτερη από 18 Gy θα μπορούσε να προκαλέσει σχεδόν πλήρη υποχώρηση του SCLC ξένου μοσχεύματος. Αυτό υποδηλώνει ότι SCLC μπορεί να είναι ένας καλός στόχος του RIT με

αντισώματα αντι-c-kit 90Y-επισημασμένο. [

90Y] 12Α8 και [

90Y] 67A2 υπόσχονται παράγοντες RIT για εκτεταμένη σταδίου SCLC.

Ευχαριστίες

Σας ευχαριστούμε Μάκη Okada για τεχνικές συμβουλές και χρήσιμες προτάσεις σχετικά με τη δοσιμετρία .