Αφηρημένο

Ο καρκίνος του ενδομητρίου (ΕΚ) είναι μια πολύπλοκη ασθένεια που περιλαμβάνει πολλαπλές γονίδιο-γονιδίου και γονίδιο- περιβαλλοντικών αλληλεπιδράσεων. σηματοδότηση TGF-β διαδραματίζει καίριο ρόλο στην ανάπτυξη της ΕΚ. Η παρούσα μελέτη στοχεύει να διερευνήσει κατά πόσον οι γενετικών πολυμορφισμών του ΤΟΡ-β σηματοδότηση των σχετικών γονιδίων

TGFB1

,

TGFBR1

,

SNAI1

και

TWIST1

συμβάλλουν στην ΕΚ ευαισθησία. Χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία TaqMan γονοτυπική 19 ετικέτες-SNPs από αυτά τα τέσσερα γονίδια γονότυπος σε 516 περιπτώσεις ΕΚ και 707 έλεγχοι μεταξύ των Κινέζων γυναικών Χαν. Λογιστικής παλινδρόμησης (LR) έδειξε ότι οι γενετικές παραλλαγές των

TGFB1

rs1800469,

TGFBR1

rs6478974 και rs10733710,

TWIST1

rs4721745 συσχετίστηκαν με μειωμένο κίνδυνο ΕΚ, και οι τέσσερις αυτοί τόποι έδειξε μια δοσοεξαρτώμενη επίδραση (

P

τάση & lt? 0,0001). Ταξινόμηση και το δέντρο παλινδρόμησης (CART) έδειξε ότι οι γυναίκες που μεταφέρουν τόσο τους γονότυπους των

TGFBR1

rs6478974 ΤΤ και rs10512263 TC /CC είχαν τον υψηλότερο κίνδυνο της ΕΚ (AOR = 7,86, 95% CI = 3,42 – 18,07,

P

& lt? 0,0001). Πολλαπλά μείωσης διάστασης (MDR) αποκάλυψε ότι

TGFB1

rs1800469 συν

TGFBR1

rs6478974 ήταν το καλύτερο διαδραστικό μοντέλο για τον εντοπισμό των κινδύνων της ΕΚ. LR, CART και MDR όλα αποκάλυψε ότι

TGFBR1

rs6478974 ήταν η πιο σημαντική προστατευτική θέση για το ΕΚ. Στη μελέτη σύνδεσης απλότυπος,

TGFBR1

φορέα απλότυπος CACGA έδειξε τον χαμηλότερο κίνδυνο ΕΚ μεταξύ των γυναικών με μεγαλύτερα διαστήματα εμμηναρχή-πρώτη πλήρη εγκυμοσύνη (˃11 ετών) και BMI˂24 (AOR = 0,39, 95% CI = 0,17 -0.90,

P

= 0,0275). Τα αποτελέσματα αυτά δείχνουν ότι οι πολυμορφισμοί στο

TGFB1

,

TGFBR1

,

SNAI1

και

TWIST1

μπορεί να ρυθμίζει την ευαισθησία ΕΚ, τόσο μεμονωμένα όσο και συλλογικά.

Παράθεση: Yang L, Wang YJ, Zheng LY, Jia ΥΜ, Τσεν YL, Chen L, et al. (2016) γενετικών πολυμορφισμών του

TGFB1

,

TGFBR1

,

SNAI1

και

TWIST1

συνδέονται με τον καρκίνο του ενδομητρίου Ευαισθησία στην κινεζική Han γυναίκες. PLoS ONE 11 (5): e0155270. doi: 10.1371 /journal.pone.0155270

Επιμέλεια: Ιωσήφ Devaney, Εθνικό Ιατρικό Κέντρο Παίδων, Ουάσιγκτον, Ηνωμένες Πολιτείες |

Ελήφθη: 20, Νοεμβρίου 2015? Αποδεκτές: 26, Απρίλη, 2016? Δημοσιεύθηκε: May 12, 2016

Copyright: © 2016 Yang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Όλη η δεδομένα είναι μέσα στο χαρτί και υποστήριξη αρχείο πληροφοριών της

Χρηματοδότηση:. η μελέτη αυτή χρηματοδοτήθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (Αρ 81171961 και Νο 81321003) και το Ανοικτό Πρόγραμμα του Εργαστηρίου Κλειδί της Γονιδιωματική και ακρίβεια Ιατρικής, κινεζική Ακαδημία Επιστημών

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Ο καρκίνος του ενδομητρίου (ΕΚ) είναι ένα από τα πιο. κοινές γυναικολογικές κακοήθειες σε όλο τον κόσμο. Σύμφωνα με το Εθνικό Κεντρικό Μητρώο Καρκίνου της Κίνας, η συχνότητα εμφάνισης της ΕΚ ήταν περίπου 18,5 ανά 100.000 αστικές γυναίκες το 2011 [1]. Μεγαλύτερη έκθεση σε οιστρογόνα τη διάρκεια της ζωής, όπως η πρώιμη εμμηναρχή, η καθυστερημένη εμμηνόπαυση, nulliparity και μετά την εμμηνόπαυση χρήση οιστρογόνων, σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ΕΚ, η οποία δείχνει ότι τα οιστρογόνα μπορεί να οδηγήσει ενδομητρίου καρκινογένεση. Παραδοσιακά, υπάρχουν τρεις υπότυποι του ΕΚ διακρίνονται από τις βιολογικές και κλινικές μαθήματα: ορμονικά οδηγείται τύπου Ι με ενδομητριοειδές ιστολογία, τύπου ΙΙ με μη ενδομητριοειδές ορώδες ή σαφή κύτταρα, και οικογενειακό συγκεντρωτικά ΕΚ [2]. Η αυξανόμενη επικράτηση ΕΚ κατά τα τελευταία χρόνια τονίζει τη σημασία που έχει για την ανάπτυξη στρατηγικών για την εκτίμηση κινδύνου και την πρόληψη [1].

Είναι γνωστό ότι οι γενετικές παραλλαγές, όπως πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων (SNPs) παίζουν σημαντικό ρόλο στην ευαισθησία του καρκίνου . Οι συνεισφορές των γενετικές παραλλαγές ή μεταλλάξεις σε κίνδυνο του καρκίνου σε έναν πληθυσμό εξαρτάται από τη συχνότητα και την διεισδυτικότητα [3] τους. Παρά το γεγονός ότι η high-διεισδυτικό και χαμηλής συχνές μεταλλάξεις, όπως

TP53

,

PTEN

προσδίδουν υψηλό κίνδυνο για σπάνια οικογενή συγκεντρωτικών ΕΚ [4, 5], η συντριπτική πλειοψηφία των ΕΚ είναι σποραδικές και περιλαμβάνουν polygenes, υποδεικνύοντας ότι οι κοινοί πολυμορφισμοί παίζουν κυρίαρχο ρόλο στην καρκινογένεση λόγω της υψηλής συχνότητας τους [4].

Γονιδίωμα-ευρύ μελέτη σύνδεσης (GWAS) παραμένει δαπανηρή, τόσες πολλές μελέτες συσχέτισης για SNPs με ΕΚ κινδύνου έχουν πραγματοποιείται στο πλαίσιο της υποψήφια γονίδια, συμπεριλαμβανομένων των γονιδίων που ρυθμίζουν την επιδιόρθωση του DNA βλάβη, στεροειδούς και καρκινογόνο μεταβολισμό, τον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου και της απόπτωσης [2]. Η επιθηλιακή προς μεσεγχυματικά μετάβαση (ΕΜΤ), μια κρίσιμη διαδικασία στην εξέλιξη του όγκου, προάγει εισβολή των καρκινικών κυττάρων από τον πρωτογενή εστίες στους περιβάλλοντες ιστούς. Μέχρι σήμερα, έχουν πολλά μόρια έχουν επικυρωθεί για την ενεργοποίηση των επιθηλιακών αποδιαφοροποίηση και EMT, όπως αυτές που εμπλέκονται στην TGF-β σηματοδότηση καθώς και EMT που σχετίζονται με μεταγραφικών παραγόντων σαλιγκάρι και Twist [6, 7]. Κανονικού μεσολάβηση του ΤΟΡ-β1 (που κωδικοποιείται από

TGFB1

) σηματοδότηση είναι μέσω TβRI (που κωδικοποιείται από

TGFBR1

) και TβRII να σχηματίσουν SMAD μεταγραφικά σύμπλοκα, οδηγώντας έτσι στην ταχεία ενεργοποίηση των μεταγραφικών παραγόντων σαλιγκάρι και Twist (που κωδικοποιείται από

SNAI1

και

TWIST1

) [8, 9].

έχουν βλαστικές μεταλλάξεις σε συστατικά του ΤΟΡ-β οικογένεια σηματοδότησης έχουν περιγραφεί να οδηγήσει σε κακοήθειες μαζί με άλλες κληρονομικές διαταραχές. Οι μελέτες συσχέτισης πολυμορφισμός στα γονίδια αυτής της οδού σηματοδότησης έχουν επικεντρωθεί κυρίως στον κίνδυνο του καρκίνου του μαστού [10-12], τον καρκίνο των ωοθηκών [13] ή του παχέος εντέρου [14]. Μέχρι τώρα, έχουν υπάρξει λίγες μελέτες για να διερευνήσει τη σύνδεση των παραλλαγών βλαστικής σειράς σε TGF-β που σχετίζονται με γονίδια με ΕΚ μεταξύ των Κινέζων Χαν πληθυσμού. Υποθέσαμε ότι η κοινή γενετικών πολυμορφισμών του

TGFB1

,

TGFBR1

,

SNAI1

και

TWIST1

μπορεί να επηρεάσουν την ευαισθησία ΕΚ στην κινεζική Han γυναίκες.

Υλικά και Μέθοδοι

Ηθική δήλωση

Αυτή η μελέτη εγκρίθηκε από το Πανεπιστήμιο του Πεκίνου IRB (αναφορά δεν υπάρχει. IRB00001052-11029). Γραπτές συγκαταθέσεις ελήφθησαν από όλα τα δείγματα ελέγχου. γονιδιωματικά DNAs ΕΚ ασθενούς εξήχθησαν από αρχειοθετημένα σταθεροποιημένο με φορμαλίνη εγκλεισμένοι σε παραφίνη ιστοί σωλήνα κανονική σάλπιγγα. Επειδή τα στοιχεία επικοινωνίας των ασθενών ΕΚ που υποβλήθηκαν σε θεραπεία στα νοσοκομεία πριν από το 2011 δεν ήταν σαφές, PKU IRB ενέκρινε την αίτησή μας για να παραιτηθεί εν επιγνώσει συναίνεση για τα αρχειοθετημένα δείγματα ΕΚ που συλλέγονται πριν από τον Απρίλιο του 2011. Η μελέτη αυτή χρησιμοποιείται μόνο για το μέρος αυτό των δειγμάτων. Όλα τα δεδομένα /δείγματα χρησιμοποιήθηκαν ανώνυμα.

πληθυσμός Μελέτη

Ένα σύνολο 516 περιπτώσεων με παθολογική διάγνωση του ενδομητρίου αδενοκαρκίνωμα είχαν προσληφθεί από το Πανεπιστήμιο του Πεκίνου Τρίτο Νοσοκομείο, το Πεκίνο Αντικαρκινικό Νοσοκομείο και το Νοσοκομείο του Πεκίνου μεταξύ του 1999 και 2011. οι ασθενείς με ιστορικό καρκίνου, μετάσταση καρκίνου από άλλα όργανα, και ακτινοθεραπεία ή χημειοθεραπεία ιστορία αποκλείστηκαν από τη μελέτη μας. συγκεντρώθηκαν οι επιδημιολογικές πληροφορίες όπως η ηλικία, ο δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ), την ηλικία εμμηναρχής /εμμηνόπαυση /primiparity, το ιστορικό καπνίσματος και το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου σε συγγενείς πρώτου βαθμού. Οι επιλέξιμες 707 έλεγχοι επιλέχθηκαν τυχαία από τις γυναίκες που συμμετείχαν σε ένα πρόγραμμα προσυμπτωματικού ελέγχου με βάση την κοινότητα για τη μη λοιμωδών νοσημάτων διεξήχθη στο Πεκίνο μεταξύ 2011 και 2012. Τα κριτήρια επιλογής περιλαμβάνονται χωρίς ιστορικό καρκίνου, κινεζική Han εθνοτική καταγωγή και τη συχνότητα-ταιριάζουν με το περιπτώσεις από πέντε χρόνια σε ηλικία. Όλες οι έλεγχοι που προβλέπονται από το ίδιο επιδημιολογικές πληροφορίες που συλλέξαμε από τις περιπτώσεις. Τα χαρακτηριστικά των 707 ελέγχους και τις 516 περιπτώσεις συνοψίζονται στον Πίνακα S1. Η μελέτη αυτή εγκρίθηκε από την Επιτροπή Δεοντολογίας του Πανεπιστημίου του Πεκίνου Επιστήμης Κέντρο Υγείας.

SNPs

επιλογή

Έχουμε επιλέξει την τοποθέτηση πινακίδων-SNPs (tSNPs) με τη χρήση Haploview πρόγραμμα λογισμικού v.4.2 βάση τον πληθυσμό κινεζικά Πεκίνο (CHB) δεδομένα από τη φάση HapMap Έργο Ι, ΙΙ και ΙΙΙ συγχωνεύονται βάση δεδομένων (https://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/). Όλα tSNPs με μικρή συχνότητα αλληλόμορφο (MAF) ≥5% εντοπίστηκαν και κατανεμήθηκε σε κάδους σύμφωνα με την r

2 ανισορροπία σύνδεσης (LD) Στατιστική (όριο ≥0.8). Ένα μέγιστο ενημερωτικό tSNP στη συνέχεια θα επιλεγούν από κάθε κάδο, και αυτές οι tSNPs θα μπορούσε να συλλάβει όλες τις γνωστές κοινές γενετικές παραλλαγές μέσα σε ολόκληρο το γονίδιο [15]. Για

TGFB1

, εντοπίστηκαν επτά tSNPs που εκτείνονται σε 5 kb σε κάθε πλευρά, αυτά είναι rs1800469, rs2241716, rs4803455, rs747857, rs12983047, rs10417924 και rs12981053. Για

TGFBR1

, η ελάχιστη δέσμη πέντε tSNPs, rs10988706, rs6478974, rs10512263, rs10733710 και rs334348, που κυμαίνονται από 5 kb ανοδικά έως 5 kb κατάντη, επιλέχθηκε. Για

SNAI1

, επιλέχθηκαν τρεις tSNPs που εκτείνονται σε 2 kb σε κάθε πλευρά, αυτά είναι rs6125849, rs4647959 και rs6020178. Για

TWIST1

, εντοπίστηκαν τέσσερις κοινούς tSNPs καλύπτει 2kb πλευρικής αλληλουχίας, αυτά είναι rs2285682, rs2285681, rs4721746 και rs4721745.

απομόνωσης DNA και γονοτυπική δοκιμασία

Το γονιδιακό DNA για τους ελέγχους απομονώθηκε από τα λευκοκύτταρα του περιφερικού αίματος, ενώ γονιδιωματικό DNA περιπτώσεις »εκχυλίστηκε από σταθεροποιημένο με φορμαλίνη εγκλεισμένοι σε παραφίνη ιστοί σωλήνα κανονική σάλπιγγα. Γονοτυπική διεξήχθη με την ABI 7900HT

® Σύστημα PCR Πραγματικού χρόνου (Applied Biosystems, Foster City, California) χρησιμοποιώντας TaqMan

® Δοκιμασία σε συμμόρφωση με τις οδηγίες του κατασκευαστή. Οι εκκινητές και ανιχνευτές (φώνων και υπο- στήριξης επισημασμένα) ελήφθησαν από την ενσωμάτωση ABI και το σύστημα αντίδρασης PCR ήταν το ίδιο όπως περιγράφηκε προηγουμένως [16]. Εν συντομία, όλες οι δοκιμασίες διεξήχθησαν σε πλάκες 384-φρεατίων με αρνητικούς και θετικούς μάρτυρες. Οι πλάκες σφραγίστηκαν και θερμάνθηκαν στους 95 ° C για 5 λεπτά, στη συνέχεια υποβλήθηκαν σε 45-50 κύκλους 92 ° C για 15s και 60 ° C για 1 λεπτό. Δεδομένα από πλάκες αποτυγχάνουν στο% δείγματα περισσότερες από 15 εξαιρέθηκαν από την ανάλυση. Τουλάχιστον 1% των δειγμάτων είχαν αντιγραφεί τυχαία σε κάθε προσδιορισμό του γονότυπου SNP, και η συμφωνία μεταξύ των δύο αναλύσεων ήταν περισσότερο από 99%.

Η στατιστική ανάλυση

Οι διαφορές στην κατανομή των δημογραφικών χαρακτηριστικών και επιλεγμένων μεταβλητών μεταξύ των ελέγχων και των περιπτώσεων υπολογίστηκαν με χ δύο όψεων του Pearson

2 δοκιμή ή δοκιμασία t του Student, όπου ενδείκνυται. Hardy-Weinberg ισορροπία (HWE) αξιολογήθηκε σε ελέγχους χρησιμοποιώντας χ

2 τεστ καλοσύνη-of-fit μέσα σε κάθε tSNPs. τιμές των οικοπέδων LD Δ ‘παρήχθησαν με τη χρήση του προγράμματος Haploview. Ο αλγόριθμος προσδοκία μεγιστοποίησης (ΕΜ) χρησιμοποιήθηκε για να αξιολογηθεί η πιθανότερη απλότυπο με εκτίμηση μέγιστης πιθανότητας μεταξύ των σημερινών πληθυσμού. Ένα δύο όψεων χ

2 τεστ χρησιμοποιήθηκε για να συγκριθούν οι διαφορές στην κατανομή των γονότυπων και αλληλόμορφα μεταξύ ασθενών και μαρτύρων. Κάθε γονότυπο αξιολογήθηκε από την άποψη του πρόσθετου (συν-κυρίαρχο), κυρίαρχα και υπολειπόμενο μοντέλα της κληρονομίας. Επίσης, ελέγξτε την τάση Cochran-Armitage διεξήχθη για να εκτιμηθεί η συσχέτιση μεταξύ της ΕΚ και του κινδύνου δόση αλληλόμορφο σε κάθε tSNP (

P τάση

). αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (CI) αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική άνευ όρων λογιστικής παλινδρόμησης (LR), με προσαρμογή ως προς το ΒΜΙ, την ηλικία εμμηναρχής /primiparity, την κατάσταση της εμμηνόπαυσης, ο αριθμός των τεκνοποίησης και το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου. Η στατιστική σημαντικότητα ορίστηκε ως

P

& lt? 0,05. Μια Bonferroni διορθωμένη

P

αξία πραγματοποιήθηκε σε μεμονωμένες tSNPs και ανάλυση σύνδεσης απλότυπος /diplotype. Οι αλληλεπιδράσεις πιθανών γονιδίων-περιβάλλοντος μεταξύ

TGFBR1

απλότυπος CACGA και κλινικούς παράγοντες κινδύνου (έκθεση σε οιστρογόνα, το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου και ΔΜΣ) εκτιμήθηκαν με LR στην στρωματοποιημένη πληθυσμού. Όλα τα στατιστικά στοιχεία αναλύθηκαν από το λογισμικό της SAS (v.9.1? SAS Institute, Cary, NC).

ανάλυση ταξινόμησης και παλινδρόμησης δέντρο (CART) πραγματοποιήθηκε για τις αλληλεπιδράσεις γονιδίων-γονίδιο υψηλής τάξης χρησιμοποιώντας το λογισμικό SPSS (v. 19.0? SPSS Inc., Chicago, IL, USA) για να οικοδομήσουμε ένα δέντρο απόφασης με αναδρομική στεγανοποίηση. Το δέντρο απόφασης ξεκίνησε με ένα κόμβο ρίζας το οποίο περιείχε το συνολικό δείγμα και χωρίζεται σε δύο κόμβους παιδί. Η διαδικασία σχισίματος συνεχίστηκε μέχρις ότου οι τερματικοί κόμβοι δεν είχαν στατιστικά σημαντική μετέπειτα διασπάσεις ή κατέληξαν σε προ-υποτίθεται ελάχιστο μέγεθος, και στη συνέχεια, οι τερματικές υποομάδες αναλύθηκαν περαιτέρω. Ο ρυθμός περίπτωση υπολογίστηκε για κάθε τερματικό κόμβο και τη σύνδεση των υποομάδων με ΕΚ κίνδυνος αξιολογήθηκε με ανάλυση LR, χρησιμοποιώντας την υποομάδα με την ελάχιστη ποσοστό των περιπτώσεων ως αναφορά. Το ΕΑΠ και 95% CI προσαρμόστηκαν όπως αναφέρεται παραπάνω.

Πολλαπλά μείωσης διάστασης (MDR) ανάλυση διεξήχθη για να προσδιορίσει τα μοντέλα αλληλεπίδραση υψηλής τάξης που συνδέονται με την κοινοτική κινδύνου χρησιμοποιώντας το λογισμικό ανοιχτού κώδικα MDR (v.2.0 βήτα 8,4, https://www.epistasis.org) [17]. Η στατιστική σημαντικότητα προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας τη δοκιμή μετάθεση σε MDRpt (v.1.0 beta 2.0). ανάλυση MDR κατέρρευσε πολυδιάστατα δεδομένα σε ένα ενιαίο ανεξάρτητο διαστάσεων μεταβλητή με δύο επίπεδα (υψηλής και χαμηλής κινδύνου) χρησιμοποιώντας την αναλογία του αριθμού των περιπτώσεων με τον αριθμό των ελέγχων, και με τον τρόπο αυτό μειώνεται πολλαπλών διαστάσεων δεδομένα σε μία διάσταση και επιτρέπεται ανίχνευση αλληλεπιδράσεων σε σχετικά μικρά μεγέθη δείγματος. Το νέο μονοδιάστατο multi-locus μεταβλητή γονότυπο αξιολογήθηκε για την ικανότητά του να ταξινομήσει και να εξετάσει την κατάσταση των ασθενειών μέσω της διασταυρωμένης επικύρωσης και μετάθεση της δοκιμής. Το καλύτερο μοντέλο υποψήφιος αλληλεπίδραση θεωρείται ως το ένα με μέγιστη ακρίβεια δοκιμές και συνέπειας διασταυρωμένης επικύρωσης (CVC). Για την καλύτερη επιβεβαίωση και να απεικονίσει τα μοντέλα αλληλεπίδρασης, χτίσαμε περαιτέρω μια εντροπία που βασίζεται δενδρόγραμμα αλληλεπίδραση. Αυτό θα επιτρέψει στην loci που αλληλεπιδρούν ισχυρά με το άλλο για να φαίνονται κοντά μεταξύ τους στα κλαδιά του δέντρου, και εκείνοι με ασθενή αλληλεπίδραση να εμφανίζεται μακριά από το ένα το άλλο. MDR αποτελέσματα 1.000 φορές μετάθεση θεωρήθηκαν ως στατιστικά σημαντικές σε

P

& lt? 0,05. Η συνδυασμένη επίδραση των μεταβλητών με τον καλύτερο μοντέλο εκτιμήθηκε με ανάλυση LR.

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά του πληθυσμού της μελέτης

Τα χαρακτηριστικά του πληθυσμού που περιγράφονται στο παρόν στο S1 πίνακα. Οι έλεγχοι και οι περιπτώσεις φάνηκε να συνδυαστούν κατάλληλα για την ηλικία (

P

= 0,7528). Οι περιπτώσεις, όπως αναμενόταν, είχαν υψηλότερο ΒΜΙ (

P

& lt? 0,0001), μικρότερη ηλικία της εμμηναρχής (

P

& lt? 0.0001) και αργότερα την ηλικία της εμμηνόπαυσης (

P

= 0,0002) σε σύγκριση με τους ελέγχους. Επιπλέον, το ποσοστό των άτοκες γυναίκες σε ασθενείς ήταν σημαντικά υψηλότερη από εκείνη στους ελέγχους (

P

& lt? 0,0001). ασθενείς ΕΚ είχαν περισσότερες πιθανότητες να έχουν οικογενειακό ιστορικό καρκίνου σε συγγενείς πρώτου βαθμού (

P

= 0,0464). Αυτές οι μεταβλητές με σημαντικές διαφορές μεταξύ των περιπτώσεων και ελέγχων χρησιμοποιήθηκαν σε πολυπαραγοντικά μοντέλα LR για να προσαρμόσετε περαιτέρω για οποιαδήποτε πιθανή σύγχυση συνέπειες για τη σύνδεση των επιλεγμένων γενετικών παραλλαγών με τον κίνδυνο της ΕΚ.

βαθμό LD μεταξύ tSNPs

Οι συχνότητες γονοτύπου για την επιλεγμένη 19 tSNPs ήταν όλα σταθερά σε συμφωνία με αυτές που αναμένονται από HWE στους ελέγχους (

P

˃0.05, S2 πίνακα). Για τη μελέτη μας, μπλοκ απλότυπος ανοικοδομήθηκαν σε περιπτώσεις και ελέγχων, καθώς και σε πληθυσμό HapMap ΧΗΒ με βάση την αξία D »(Σχήμα 1). Υπήρχαν κάποιες διαφορές σε SNPs «ζεύγη LD μεταξύ των ελέγχων και των περιπτώσεων. Για

TGFB1

, τρία τετράγωνα LD ανακατασκευάστηκαν σε συμμετέχοντες ελεύθερη νόσου. Για

TGFBR1

καθώς και

SNAI1

, όλα τα επιλεγμένα tSNPs ανακατασκευάστηκαν σε ένα τετράγωνο υψηλής LD στους ελέγχους. Για

TWIST1

, μόνο ένα τετράγωνο απλότυπος ανακατασκευάστηκε, στην οποία ο rs4721746 και rs4721745 εξαιρέθηκαν από την ανάλυση επειδή MAFs τους ήταν μικρότερη από 5%.

Η αξία σε κάθε διαμάντι υποδεικνύει ζεύγη Ν.Δ. μεταξύ tSNPs (μετρούμενη ως D ‘× 100, 10 σημαίνει 0,10, 1 σημαίνει 0,01). Η σκίαση με ένα σκούρο γκρι-σε-λευκό κλίση αντανακλά υψηλότερες σε χαμηλότερες τιμές LD.

Η

Σύλλογος των επιμέρους tSNPs στο

TGFB1

,

TGFBR1

,

SNAI1

,

TWIST1

με την κοινοτική κίνδυνο από την ανάλυση LR

Όπως φαίνεται στον πίνακα 1, δύο όψεων χ

2 τεστ έδειξε στατιστικά διαφορές των συχνοτήτων γονοτύπου μεταξύ ασθενών και μαρτύρων σε πολυμορφισμούς

TGFB1

rs1800469 (CT),

TGFBR1

rs6478974 (TA),

TGFBR1

rs10512263 (TC),

TGFBR1

rs10733710 (GA),

TWIST1

rs4721746 (ΠΑΥ) και

TWIST1

rs4721745 (CG) (

P

& lt? 0,0001, & lt? 0,0001 ,

P

= 0,0059, 0,0016, 0,0045 και 0,0430, αντίστοιχα). Επίσης, πολυπαραγοντική LR έδειξε ότι

TGFB1

rs1800469,

TGFBR1

rs6478974 και rs10733710, και

TWIST1

rs4721745 ήταν προστατευτική τόπους για την ΕΚ ευαισθησίας κάτω κυρίαρχη ή υπολειπόμενη μοντέλα, ενώ

TWIST1

rs4721746 ήταν μια θέση κινδύνου (Πίνακας 1).

TGFBR1

rs6478974 παραμένει σημαντική στο πλαίσιο μιας πρόσθετης ύλης και κυρίαρχα μοντέλα μετά την εφαρμογή του αυστηρά Bonferroni διόρθωσης (Bonferroni-διορθωμένη

P

& lt? 0,05). Άλλες tSNPs δεν έδειξαν στατιστική σημαντικότητα στην πολυπαραγοντική ανάλυση (S3 Πίνακας).

Η

διερευνηθούν περαιτέρω οι επιπτώσεις συνδυασμός μεταξύ των προαναφερθέντων τεσσάρων προστατευτικών πολυμορφισμών με τη δημιουργία δύο δυαδικά (1, 0) ψευδομεταβλητές. Πρώτον, αξιολογήσαμε τη σχετική σημασία των τεσσάρων προστατευτικών tSNPs σε καθορισμένα μοντέλα τους. Η προσαρμοσμένη Ή αξία έδειξε ότι αυτά τα τέσσερα προστατευτικά tSNPs επηρεάζεται η ευαισθησία ΕΚ σε παρόμοιο επίπεδο (S4 Πίνακας). Στη συνέχεια, τα άτομα ταξινομήθηκαν σε πέντε ομάδες με βάση τον αριθμό των προστατευτικών γονότυπων που μεταφέρονται, και εκείνοι χωρίς προστατευτικό γονότυπους ορίστηκαν ως η ομάδα αναφοράς. Η ανάλυση των επιδράσεων του συνδυασμού έδειξε ότι η προσαρμογή OR της ΕΚ για τα άτομα που φέρουν δύο προστατευτικά γονότυπων ήταν 0,41 (95% CI = 0,23 – 0,74,

P

= 0.0029). Co-υπάρχοντα ουσιαστικά τρία ή τέσσερα προστατευτικά γονότυπους μείωσε την ευαισθησία του ΕΚ σε μια σχεδόν παρόμοιο βαθμό (Πίνακας 2). Επίσης, τα προστατευτικά γονότυπους τέθηκε σε ισχύ το εξαρτώμενο από την δόση τρόπο (

P

τάση & lt? 0,0001). (Πίνακας 2)

Η

Σύνδεσμος υψηλής τάξης αλληλεπιδράσεων μεταξύ γενετικών παραλλαγών με ΕΚ κινδύνου από ΚΑΛΑΘΙ ανάλυση

ΚΑΛΑΘΙ είναι ένα δυαδικό μέθοδος επαναληπτικής στεγανοποίηση που παράγει ένα δέντρο απόφασης για την αναγνώριση υποομάδες των ασθενών που διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο [18]. Το σχήμα 2 έδειξαν την δομή δέντρου. Το δέντρο ξεκίνησε από το συνολικό πληθυσμό της μελέτης (κόμβος 0) και περιείχε πέντε κόμβους τερματικό στην τελική δομή δέντρου.

TGFBR1

ξεχώρισε στο πρώτο κόμβο διάσπαση, και

TGFBR1

rs6478974 /AA φορείς γονότυπο ΤΑ είχαν το λιγότερο ποσοστό των υποθέσεων ΕΚ (35,7%), υποδεικνύοντας ότι η θέση rs6478974 ήταν ο ισχυρότερος ευαίσθητα παράγοντα για την ΕΚ κινδύνου μεταξύ των εξεταζόμενων πολυμορφισμούς. Στη συνέχεια, το δέντρο προχωρήσει μαζί κόμβο 1 με τις μεγάλες αλληλόμορφο ομοζυγώτες του SNP rs6478974. Έχουμε ορίσει τον κόμβο 2 ως κόμβο αναφοράς, διότι οι γυναίκες σε αυτόν τον κόμβο (με

TGFBR1

rs6478974 γονότυπους /AA ΤΑ) είχαν το χαμηλότερο κίνδυνο ΕΚ. Αυτή η δομή δέντρου αποκάλυψε ότι τα άτομα που φέρουν

TGFBR1

rs6478974 TT,

TGFBR1

rs10512263 TT,

TGFB1

rs4803455 CC και

TGFBR1

rs10733710 GG γονότυπους (κόμβος 7 ) είχαν σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο υπολογίζεται με πολυπαραγοντική ανάλυση LR (AOR = 3.71, 95% CI = 2,14 – 6,43,

P

& lt? 0,0001), και οι γυναίκες τόσο με τους γονότυπους των

TGFBR1

rs6478974 ΤΤ και

TGFBR1

rs10512263 TC /CC (κόμβος 4) μεταδίδεται την υψηλότερη προδιάθεση για ΕΚ κινδύνου του πληθυσμού μας (AOR = 7,86, 95% CI = 3,42 – 18,07,

P

& lt? 0,0001 , Πίνακας 3).

η

Σύλλογος υψηλής τάξης των αλληλεπιδράσεων μεταξύ των γενετικών παραλλαγών με την κοινοτική κίνδυνο από την ανάλυση MDR

Εφαρμόσαμε τη μέθοδο της MDR, ένα μη παραμετρικό και γενετική Μοντέλο- δωρεάν ανάλυση, να προσδιορίσει τα μοντέλα αλληλεπίδρασης. Το καλύτερο μοντέλο ενός παράγοντα που παράγεται από MDR για την εξέταση του κινδύνου ΕΚ ήταν

TGFBR1

rs6478974 (ακρίβεια δοκιμές 0.561, CVC 9/10, Πίνακας 4), η οποία ήταν σύμφωνη με τον πρώτο κόμβο διάσπαση με ανάλυση CART. Το μοντέλο δύο παραγόντων, συμπεριλαμβανομένων τόσο

TGFB1

rs1800469 και

TGFBR1

rs6478974 ήταν η καλύτερη αλληλεπίδραση μοντέλο, το οποίο απέδωσε τη μέγιστη CVC της 10/10 και την υψηλότερη ακρίβεια δοκιμή των 0.589. Το καλύτερο μοντέλο τριών παραγόντων συμπεριλαμβανομένων των

TGFB1

rs1800469,

TGFBR1

rs6478974 και

TGFBR1

rs10733710 και το μοντέλο τεσσάρων παράγοντας που αποτελείται από

TGFB1

rs1800469,

TGFBR1

rs6478974,

TGFBR1

rs10512263 και

TGFBR1

rs10733710 είχε μεγαλύτερη ακρίβεια δοκιμών σε σύγκριση με το μοντέλο ενός παράγοντα (0,584, 0,575, αντίστοιχα), αλλά οι αριθμοί CVC μειώθηκαν (7/10, 6/10, αντίστοιχα). Όλα αλληλεπίδραση μετάθεση

P

αξία ήταν μικρότερη από 0,05. Το δενδρόγραμμα αλληλεπίδρασης έδειξαν ότι το

TGFB1

rs1800469 και

TGFBR1

rs6478974 είχε την ισχυρότερη συνεργιστική αλληλεπίδραση (μαύρη γραμμή), το οποίο επίσης αλληλεπιδρά με το

TGFBR1

rs10733710 (σκούρο γκρι γραμμή). Επιπλέον,

TGFBR1

rs10512263 έπρεπε ασθενούς αλληλεπίδρασης με το

TGFBR1

rs10733710,

TGFB1

rs1800469 και

TGFBR1

rs6478974 (ανοιχτό γκρι γραμμή, σχήμα 3). Για το συνδυασμένο αποτέλεσμα των

TGFB1

rs1800469 και

TGFBR1

rs6478974 με τον καλύτερο μοντέλο αλληλεπίδρασης που αναφέρονται παραπάνω, η ανάλυση LR κατέδειξε ότι η προσαρμογή OR της ΕΚ ήταν 0,43 (95% CI = 0,27 – 0,69,

Ρ = 0.0003

, τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Η περίληψη των τριών αυτών προσεγγίσεων για την ανάλυση single-τόπου παρουσιάστηκε σε S5 πίνακα.

Το τόποι που αλληλεπιδρούν ισχυρά μεταξύ τους εμφανίζονται κοντά στα κλαδιά του δέντρου (μαύρη γραμμή), ενώ το τόποι με ασθενή αλληλεπίδραση εμφανίζονται μακριά από το ένα το άλλο (γκρίζα γραμμή).

Η

Σύλλογος απλοτύπων και diplotypes στο

TGFB1

,

TGFBR1

,

SNAI1

,

TWIST1

με την κοινοτική κίνδυνο από την ανάλυση LR

για να διερευνήσουν περαιτέρω τις μέτριες αιτιολογικός επιδράσεις των πολυμορφισμών στην ευαισθησία ΕΚ, απλότυπος ανακατασκευάστηκε ως υποκατάστατο για την παροχή υψηλότερη ανάλυση και ενδεχομένως μεγαλύτερη στατιστική ισχύ [ ,,,0],16]. Στη μελέτη μας,

TGFB1

απλοτύπων (rs1800469 και rs2241716) με πάνω από% συχνότητα 1 εξετάστηκαν ξεχωριστά από τις πιο κοινές απλοτύπων, και τα υπόλοιπα σπάνια απλοτύπων στο μπλοκ (συχνότητα & lt? 1%) δεν αναλύθηκαν. Ο απλότυπος CG στο πεδίο 1 συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο ΕΚ σε σχέση με απλότυπος TG από μονοπαραγοντική αλγόριθμο LR (OR = 1,60, 95% CI = 1,32 – 1,95,

P

˂0.0001, Πίνακας 5), και η diplotype CA-CG, που μεταφέρουν σε κίνδυνο απλότυπος CG, αυξήθηκε περίπου 62% του ΕΚ κινδύνου σε σχέση με την πιο κοινή diplotype TG-CA (AOR = 1,62, 95% CI = 1,08 – 2,43,

P

= 0.0187) . Δεν παραμένουν σημαντικές μετά τη διόρθωση Bonferroni. Για

TGFBR1

, CACGA, που φιλοξενούν ένα προστατευτικό rs6478974 τόπο, θα μπορούσε να μειωθεί περίπου 42% του ΕΚ κινδύνου (AOR = 0,58, 95% CI = 0,43 – 0,77,

P

= 0,0003). Ακόμη και μετά την προσαρμογή για Bonferroni διορθωμένη πολλαπλές δοκιμές, ο απλότυπος ακόμα σχετίζεται σημαντικά με την ΕΚ κινδύνου (Bonferroni-διορθωμένη

P

& lt? 0,05). Επιπλέον, η diplotype CACGA-CTTAA, που περιέχει ένα προστατευτικό CACGA απλότυπος συσχετίστηκε επίσης με μειωμένο κίνδυνο ΕΚ σε σχέση με την πιο κοινή diplotype TTTGG-CACGA (AOR = 0.35, 95% CI = 0,18 – 0,66,

P

= 0,0012), με Bonferroni διορθωμένη

P

& lt? 0,05 (Πίνακας 5). Απλοτύπων σε

SNAI1

και

TWIST1

δεν συνδέθηκαν με ΕΚ ευαισθησία (S6 Πίνακας).

Η

Σύλλογος των αλληλεπιδράσεων μεταξύ των γενετικών παραλλαγών και περιβαλλοντικών παραγόντων με την ΕΚ κινδύνου

Δεδομένου ότι η μακροχρόνια έκθεση σε οιστρογόνα, η ιστορία του καρκίνου σε συγγενείς πρώτου βαθμού και το υπερβολικό βάρος είναι κλινικούς παράγοντες κινδύνου ΕΚ [19], πραγματοποιήσαμε ανάλυση στρωματοποιημένη πληθυσμού να διερευνήσει κατά πόσον οι ενώσεις των γενετικών παραλλαγών με ΕΚ κινδύνου ήταν τροποποιείται με τις παρούσες κλινικούς παράγοντες κινδύνου. Πίνακας 6 έδειξε ότι οι γυναίκες που φέρουν

TGFBR1

προστατευτικό απλότυπος CACGA είχαν ακόμα μικρότερο κίνδυνο ΕΚ μεταξύ εκείνων με μεγαλύτερα διαστήματα εμμηναρχή-FFTP (˃11 ετών [20], AOR = 0.49, 95% CI = 0,31 – 0,75,

P

= 0,0012) και χωρίς οικογενειακό ιστορικό καρκίνου (AOR = 0.49, 95% CI = 0,30 – 0,80,

P

= 0,0044). Επίσης, οι μεταφορείς CACGA είχε λίγο χαμηλότερο κίνδυνο ΕΚ BMI˂24 υποομάδα από ό, τι στο BMI≥24 υποομάδα (BMI˂24, AOR = 0.62, 95% CI = 0,40 – 0,96,

P

= 0,0323? BMI≥ 24, AOR = 0,70, 95% CI = 0,51 – 0,96,

P

= 0,0255). Επιπλέον, φορείς του απλοτύπου έδειξαν τον χαμηλότερο κίνδυνο ΕΚ μεταξύ των γυναικών με μεγαλύτερα διαστήματα εμμηναρχή-FFTP και BMI˂24 (AOR = 0,39, 95% CI = 0,17 – 0,90,

P

= 0,0275) (Πίνακας 6) .

η

Συζήτηση

σε αυτή τη μελέτη, εφαρμόσαμε πολλαπλές στρατηγικές, συμπεριλαμβανομένων LR, CART και MDR προσεγγίσεις για την αξιολόγηση συστηματικά τη σύνδεση της ευαισθησίας ΕΚ με παραλλαγές βλαστική σε TGF-β σηματοδότηση των σχετικών γονιδίων

TGFB1

,

TGFBR1

,

SNAI1

και

TWIST1

μεταξύ των Κινέζων γυναικών Χαν.

Κατά την ανάλυση single-τόπο, χρησιμοποιώντας πολυπαραγοντική LR , πέντε πολυμορφισμοί, rs1800469 στο

TGFB1

, rs6478974 και rs10733710 στο

TGFBR1

, rs4721746 και rs4721745 στο

TWIST1

έδειξε σημαντική συσχέτιση με την ευαισθησία ΕΚ. Αν και LR έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως σε πολυμεταβλητή αλληλεπιδράσεις γονίδιο-γονίδιο ή γονιδίων-περιβάλλοντος, δεν μπορεί να τα χαρακτηρίζει πλήρως λόγω της σποραδικότητας δεδομένων σε υψηλές διαστάσεις. Επιπλέον, στατιστική ισχύς της θα μειωθούν και τα σφάλματα τύπου ΙΙ θα αυξήσει το σχετικά μικρό μέγεθος του δείγματος [21]. Έτσι, η μη-παραμετρική CART και MDR ανάλυσης απασχολούνταν στις αλληλεπιδράσεις γονιδίων-γονίδιο υψηλής προκειμένου να εξετάσουν συγκεκριμένα αποτελέσματα συνδυασμό γενετικών παραλλαγών. Σε αυτή τη μελέτη, την ανάλυση ΚΑΛΑΘΙ έδειξε ότι η πιο σημαντική μεταβλητή διάσπαση ήταν

TGFBR1

rs6478974, ακολουθούμενο από

TGFBR1

rs10512263. Η μέθοδος MDR, το οποίο μειώνει τις παραμέτρους γονότυπο από πολυ- διάσταση σε μια διάσταση, έδειξε ότι

TGFB1

rs1800469 και

TGFBR1

rs6478974 μαζί ήταν οι καλύτερες διαδραστικές πολυμορφισμούς για να εξετάσει τον κίνδυνο ΕΚ.

Και οι τρεις προσεγγίσεις στην ανάλυση single-τόπου έδειξαν με συνέπεια ότι ο γονότυπος

TGFBR1

rs6478974 TA /ΑΑ (που βρίσκεται στο ιντρόνιο 1) είχαν τη μεγαλύτερη προστατευτική επίδραση στην ευαισθησία ΕΚ. Μέχρι τώρα, κοινές παραλλαγές σπάνια αναφερθεί στα εξώνια ή λειτουργικές περιοχές του

TGFBR1

να έχουν σαφή λειτουργική σημασία. Παρά το γεγονός ότι η συντριπτική πλειοψηφία των SNPs βρίσκονται στις γονιδιωματικές περιοχές μη-κωδικοποίησης, τα νέα στοιχεία δείχνουν ότι SNPs, που βρίσκεται στο γονίδιο υποκινητή ή ρυθμιστικές περιοχές, παίζουν κρίσιμους ρόλους στη ρύθμιση της φύσης και του χρονοδιαγράμματος της γονιδιακής έκφρασης [22]. Chen J

et al

διαπίστωσε ότι rs6478974 συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο γαστρικού καρκίνου στην κινεζική πληθυσμό (στο κυρίαρχο μοντέλο: AOR = 1,36, 95% CI = 1,14 – 1,63? Σε προσθετικό μοντέλο: AOR = 1,23, 95 % CI = 1.08-1.40) [23]. Ανακάλυψαν ότι rs6478974 ήταν σε μέτρια LD με rs334348 και rs1590 (στο 3′-UTR, τόσο r

2 = 0,504) με τη χρήση λογισμικού online SNPinfo (https://manticore.niehs.nih.gov/cgi-bin/snpinfo /snpfunc.cgi), και οι δύο αυτοί τόποι πιθανώς ρυθμίζονται miRNAs δεσμευτική και επηρέασε γαστρικό την ανάπτυξη του καρκίνου. Επειδή TβRI αναστέλλει την ανάπτυξη των κυττάρων κατά τη διάρκεια της πρόωρης ογκογένεση [9, 24], θα εικάζουν ότι τα άτομα που μεταφέρουν

TGFBR1

rs6478974 TA /AA εκφράζουν υψηλότερα επίπεδα TβRI από ΤΤ φορείς γονότυπο, και ως εκ τούτου έχουν μικρότερη ευαισθησία στην ΕΚ. Βρήκαμε επίσης ότι τα άτομα με τα δύο τους γονότυπους των

TGFBR1

rs6478974 ΤΤ και

TGFBR1

rs10512263 TC /CC είχαν υψηλότερη ευαισθησία σε σύγκριση με εκείνους που φιλοξενεί το γονότυπο

TGFBR1

rs6478974 TA /ΑΑ με ανάλυση CART, η οποία δείχνει ότι rs10512263 μπορούσε να είναι μια θέση κινδύνου. Μια μελέτη σε δύο στάδια περίπτωση ελέγχου του καρκίνου του στομάχου (το πρώτο στάδιο των υποθέσεων /ελέγχους = 650/683? Το δεύτερο στάδιο των υποθέσεων /έλεγχοι = 484/348) έδειξε ότι rs10512263 σε κυρίαρχα μοντέλα (CT /CC έναντι ΤΤ) ήταν σημαντικά σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο γαστρικού καρκίνου σε κινεζικού πληθυσμού [23], η οποία είναι συνεπής με τα αποτελέσματα μας. Αλλά Scollen S

et al

ανακαλύψει ότι ο ανήλικος αλληλόμορφο C του rs10512263 είχε μια προστατευτική επίδραση στην ευαισθησία του καρκίνου του μαστού (OR = 0,87, 95% CI = 0,81-0,95,

P

= 0,001) στη μετα-ανάλυση της έρευνας και των μελετών PbCS [25]. Οι διαφορές μεταξύ αυτών των αποτελεσμάτων θα μπορούσε να οφείλεται στην εθνοτική ποικιλομορφία των πληθυσμών και περίπλοκη περιβαλλοντικούς παράγοντες.

TGFB1

, παρατηρήσαμε ότι το Τ αλληλόμορφο του rs1800469 (CT στο 5 ‘ UTR περιοχή) συσχετίστηκε με μειωμένη ευαισθησία ΕΚ σύμφωνα με κυρίαρχο μοντέλο, το οποίο ήταν σύμφωνο με το αποτέλεσμα σε καρκίνο του στομάχου από τα ίδια εθνοτική πληθυσμού (περιπτώσεις /έλεγχοι = 675/704, AOR = 0.65, 95% CI = 0,52 – 0,82) [26 ]. ανάλυση MDR μας έδειξε ότι οι συνδυασμένες γενετικές παραλλαγές του

TGFB1

rs1800469 και

TGFBR1

rs6478974, το καλύτερο μοντέλο αλληλεπίδρασης, μειώθηκε ο κίνδυνος ΕΚ, η οποία ήταν σύμφωνα με τα αποτελέσματα αναλύονται από LR. Έχει αναφερθεί ότι ο Τ αλληλόμορφο του rs1800469 θα μπορούσε να ενισχύσει τη συγγένεια του υποκινητή της με ορισμένους παράγοντες μεταγραφής όπως Yin Yang 1 (ΥΥ1), και να αυξήσει την έκφραση του TGF-β1 [27, 28]. Επιπλέον, Grainger DJ

κ.ά.

έδειξαν ότι η συγκέντρωση του ΤΟΡ-β1 στο πλάσμα ήταν πολύ υψηλότερο σε φορείς αλληλόμορφο Τ από C φορείς αλληλόμορφου στον πληθυσμό ΗΒ [29]. Ο πολυμορφισμός

TGFB1

rs1800469 μπορεί να ασκεί προστατευτική λειτουργία της κατά τους πρώιμους ογκογένεσης, μεταβάλλοντας την έκφραση του TGF-β1.

TWIST1

, ανακαλύψαμε ότι οι παραλλαγή γονότυπους του rs4721746 και rs4721745, τόσο τον εντοπισμό των 3 ‘πλευρικών περιοχών, είχε αντίθετα αποτελέσματα επί του κινδύνου ΕΚ του πληθυσμού μας. Κατά τη χρήση web-based εργαλείο λειτουργική σχολιασμού F-SNP (https://compbio.cs.queensu.ca/F-SNP/) [30], αυτές οι δύο πολυμορφισμοί ήταν και οι δύο αναμένεται να επηρεάσει μεταγραφική ρύθμιση από TFSearch και Consite εργαλεία (λειτουργική βαθμολογίες σημασία = 0.239? 0.208, αντίστοιχα). Περαιτέρω μελέτες σε άλλες πληθυσμού που απαιτούνται για να επαληθεύουν τα ευρήματά μας.

Απλότυπου προσέγγιση μπορεί να έχει μεγαλύτερη δύναμη από την ανάλυση single-τόπο, όταν SNPs βρίσκονται σε ισχυρή Ν.Δ. και θα παράσχει πρόσθετη στατιστική ισχύ για την ανίχνευση γονιδίων που εμπλέκονται σε πολύπλοκες γνώρισμα ασθένειες [31, 32]. Στη μελέτη σύνδεσης απλότυπος-ανασυγκρότηση μας, διαπιστώσαμε ότι

TGFB1

απλότυπος CG και diplotype CA-CG και οι δύο σχετίζονται με αυξημένη ευαισθησία ΕΚ. Σε

TGFBR1

, απλότυπος CACGA και diplotype CACGA-CTTAA μειωμένο κίνδυνο ΕΚ. Επίσης, παρατηρήσαμε σημαντικές κοινές επιπτώσεις της απλότυπος CACGA, οικογενειακό ιστορικό καρκίνου, την κατάσταση BMI και έκθεση σε οιστρογόνα στην στρωματοποιημένη ανάλυση. Απλότυπος CACGA, που φιλοξενούν ένα προστατευτικό αλληλόμορφο Α του rs6478974, μείωσε τον κίνδυνο της ΕΚ, ανεξάρτητα από το ποιες είναι οι περιβαλλοντικοί παράγοντες ήταν, που έδειξε, επίσης, ότι ένα αλληλόμορφο του rs6478974 μπορεί να είναι η πιο σημαντική προστατευτική θέση στον πληθυσμό μας. Εάν αυτές οι απλοτύπων και diplotypes μπορούσε να αποδειχθεί σε άλλους πληθυσμούς, μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως μοριακό κατασκευαστές για την εκτίμηση των κινδύνων της ΕΚ, και μπορεί επίσης να παρέχει κάποιες ενδείξεις για την εύρεση αιτιώδους SNPs.

Υπάρχουν τρεις κύριες δυνάμεις σε μας μελέτη.