Αφηρημένο

Έρευνα Ιστορικό

Σήμερα, το πολλαπλό μυέλωμα είναι η δεύτερη πιο κοινή αιματολογική κακοήθεια στις ΗΠΑ, που αποτελεί το 1% όλων των καρκίνων. Με τη συμβατική θεραπεία, ο μέσος χρόνος επιβίωσης είναι συνήθως 3-4 χρόνια, αν και μπορεί να επεκταθεί σε 5-7 χρόνια ή και περισσότερο με προηγμένες θεραπείες. Πρόσφατες έρευνες έδειξαν ότι η αύξηση των οστεοκλαστών (OC) δραστηριότητα συνδέεται συχνά με μυέλωμα withmultiple (ΜΜ) και ότι η μείωση inosteoblast (OB) δραστηριότητα contributesto τις οστεολυτικές βλάβες στο ΜΜ. Κανονικά, οι πληθυσμοί της ΣΛ και το Obs είναι ανισορροπία, και μια ανισορροπία σε αυτό statecontributes στην ανάπτυξη των βλαβών.

διαδικασίες Research

Ένα μοντέλο πολλαπλού μυελώματος πολλαπλής κλίμακας παράγων που βασίζεται αναπτύχθηκε για να προσομοίωση της πολλαπλασιασμό, τη μετανάστευση και το θάνατο των ωφελημάτων και των συνθηκών λειτουργίας. Στη συνέχεια, αυτό το μοντέλο χρησιμοποιήθηκε για να διερευνηθεί η αποτελεσματικότητα του thethree συνηθέστερα χρησιμοποιούμενα φάρμακα για τη θεραπεία MM κάτω από τις ακόλουθες δύο προϋποθέσεις:. Τη μείωση της εξέλιξης της ΜΜ και την αποκατάσταση της ισορροπίας μεταξύ ΣΛ και το Obs

Έρευνα σκοπούς

τα προσομοιωμένα αποτελέσματα όχι μόνο απέδειξε την ικανότητα του μοντέλου να επιλέξουν τη βέλτιστη συνδυασμούς των φαρμάκων, αλλά και έδειξε ότι η βέλτιστη χρήση των τριών φαρμάκων μπορεί να αποκαταστήσει την ισορροπία μεταξύ της ΣΛ και ωφελημάτων, καθώς και kill MMS. Επιπλέον, η λειτουργία ανάλυσης συνέργεια των ναρκωτικών του μοντέλου έδειξε ότι η αποκατάσταση της ισορροπίας μεταξύ των ωφελημάτων και των συνθηκών λειτουργίας μπορεί να αυξήσει σημαντικά την αποτελεσματικότητα των φαρμάκων εναντίον των καρκινικών κυττάρων

Παράθεση:. Qiao Μ, Wu D, Carey M, Zhou Χ, Zhang L (2015) Multi-Scale Agent-Based Πολλαπλό μυέλωμα Καρκίνος Μοντελοποίηση και τη σχετική μελέτη της ισορροπίας μεταξύ οστεοκλάστες και οστεοβλάστες. PLoS ONE 10 (12): e0143206. doi: 10.1371 /journal.pone.0143206

Συντάκτης: Zhang Zhang, το Πεκίνο Ινστιτούτο Γονιδιωματικής, Κινεζική Ακαδημία Επιστημών, ΚΙΝΑ

Ελήφθη: 29 Απριλίου, 2015? Αποδεκτές: 2 Νοέμβρη 2015? Δημοσιεύθηκε: 11η Δεκεμβρίου του 2015

Copyright: © 2015 Qiao et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του χαρτιού

Χρηματοδότηση: το έργο υποστηρίχθηκε από https://grants.nih.gov/grants/oer.htm:. U01 CA166886-01, P30AI078498, HHSN272201000055C? και www.nsfc.gov.cn: Όχι 61372138.

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Προηγούμενες μελέτες [1] ανέφερε ότι το πολλαπλό μυέλωμα είναι η δεύτερη πιο κοινή κακοήθεια αιματολογικές στις ΗΠΑ (μετά μη-Hodgkin λέμφωμα), που αποτελεί το 1% όλων των καρκίνων. Πολλαπλό μυέλωμα treatmentcan να ταξινομηθούν intothe ακόλουθες τρεις μεθόδους. Thefirst είναι χημειοθεραπεία υψηλών δόσεων με αυτόλογη μεταμόσχευση αιμοποιητικών StemCell, η οποία μπορεί να παρατείνει τη συνολική επιβίωση και προκαλούν πλήρη ύφεση, αλλά δεν είναι θεραπευτική. Το δεύτερο είναι αλλογενή μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων, τα οποία μπορούν να θεραπεύσουν MM σε ένα μικρό ποσοστό ασθενών με σημαντικές παρενέργειες [1]. Το τρίτο είναι η χημειοθεραπεία withthe συνδυασμούς εξής φαρμάκων: 1, bortezomib, μελφαλάνη, andprednisone, με εκτιμώμενη συνολική επιβίωση 83% σε 30 μήνες [2]? 2, η λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη χαμηλή δόση, με 82% επιβίωση στα δύο χρόνια [3]? Και 3, μελφαλάνη, πρεδνιζόνη και η λεναλιδομίδη, with90% επιβίωση στα 2 χρόνια [4]. Ασθενείς άνω των 65 ετών και τα άτομα με σημαντική ταυτόχρονη ασθένεια μπορεί να λάβει μόνο το thirdtreatment, αλλά αυτά τα φάρμακα έχουν σημαντικές παρενέργειες, και το αποτέλεσμα της θεραπείας δεν είναι προφανής. Για την ταυτοποίηση νέων θεραπευτικών επιλογών για τη θεραπεία της σκλήρυνσης myelomascientists ερευνά το πολυ-κλίμακα παθογένεση της πολλαπλής myelomaat της ενδοκυτταρικής, διακυτταρικών και ιστών scalesand απασχολούν μοριακό φάρμακα για τη θεραπεία MMS.

Συνολικά, το 80-90% των ασθενών με μυέλωμα αναπτύξουν αλλοιώσεις των οστών κατά τη διάρκεια της πορείας της νόσου τους [1]. Πολλαπλές οστική ασθένεια μυέλωμα χαρακτηρίζεται από δυσλειτουργία του σχηματισμού των οστών τόσο OB-μεσολάβηση και OC-διαμεσολαβούμενη επαναρρόφηση οστού [5]. ομοιόσταση των οστών διατηρείται από την ισορροπία μεταξύ της σύνθεσης του νέου οστού από ωφελημάτων και την απομάκρυνση των παλαιών οστών από ΣΛ. Σε MM, υπάρχει μια ανισορροπία στην αναλογία των συνθηκών λειτουργίας και των ωφελημάτων. δραστηριότητα OB είναι σημαντικά μειωμένη ή απούσα, και OC επαναρρόφηση οστού ενεργοποιείται [5,6]. Σε αυτή τη μελέτη, η ισορροπία ορίζεται από δύο πρότυπα: το ένα, ο λόγος της ΣΛ στο AREBAS SERVER? και δύο, η απόλυτη διαφορά του αριθμού των συνθηκών λειτουργίας και το Obs εντός ευλόγου χρονικού διαστήματος.

πολλαπλές αλληλεπιδράσεις στο μυέλωμα μικροπεριβάλλον του μυελού των οστών είναι υπεύθυνα για το μυέλωμα νόσο των οστών. Μια πρόσφατη μελέτη [7] κατέδειξε ότι η οδός ενδοκυτταρική σηματοδότηση Wnt-DKK1-OPG /RANKL μπορεί να μεσολαβήσει την ισορροπία μεταξύ ωφελημάτων και συνθηκών λειτουργίας, η οποία έχει becomeone από τους σημαντικότερους παράγοντες στην παθογένεση του πολλαπλού μυελώματος. Υπάρχουν τέσσερα κύρια σενάρια για την πολυ-κλίμακα παθογένεση του πολλαπλού μυελώματος (Σχήμα 1). I: Το μονοπάτι σηματοδότησης Wnt διεγείρει την ανάπτυξη, τη διαφοροποίηση και τη δραστηριότητα των οστεοβλαστών [8]. II: Dickkopf (DKK1) εκκρίνεται μέσω MMS. Επειδή DKK1 είναι ένας αναστολέας Wnt, αναστέλλει τη φωσφορυλίωση της β-κατενίνης για την πρόληψη της υποβάθμισης της [1]. Υψηλότερη έκφραση DKK1 έχει βρεθεί σε ασθενείς με μυέλωμα και έχει δείξει μια θετική συσχέτιση με τα προχωρημένα στάδια του μυελώματος [9]. III: DKK1 άμεσα increasesRANKL και decreasesosteoprotegerin (OPG) έκφραση στο OBS [10]. Η αναλογία της OPG /RANKL σχετίζεται αρνητικά με τον αριθμό των ΣΛ. IV: OCsproduce TNFα, η οποία διεγείρει άμεσα το σχηματισμό των MMS και επάγει στρωματικά κύτταρα να εκκρίνουν παράγοντες, όπως RANKL, λόγω σχηματισμός μονάδα OC. TNFα είναι ένας ισχυρός επαγωγέας της ΣΛ που εμποδίζει OB διαφοροποίηση και προάγει την ανάπτυξη ΜΜ. MMs αναστέλλουν την ανάπτυξη των ωφελημάτων και την τόνωση της ΣΛ να προκαλέσει έναν φαύλο κύκλο που προωθεί την ανισορροπία μεταξύ αυτών των δύο τύπων κυττάρων. Εάν ο σχηματισμός OB ταυτόχρονα αναστέλλεται από σενάρια Ι και ΙΙ και η ανάπτυξη των υπηρεσιών MMS διεγείρεται από το σενάριο IV, η αναλογία των OPG /RANKL θα μειωθεί αισθητά, κλιμακώνοντας έτσι την παραγωγή των συνθηκών λειτουργίας [11]

I.: το μονοπάτι σηματοδότησης Wnt διεγείρει την ανάπτυξη, τη διαφοροποίηση και τη δραστηριότητα των οστεοβλαστών. II: Dickkopf (DKK1) αναστέλλει τη φωσφορυλίωση της β-κατενίνης για την πρόληψη της υποβάθμισης του. ΙΙΙ: Η αναλογία των OPG /RANKL σχετίζεται αρνητικά με τον αριθμό των ΣΛ. IV: TNFα διεγείρει το σχηματισμό των MMS και επάγει στρωματικά κύτταρα να εκκρίνουν παράγοντες, όπως RANKL, λόγω σχηματισμός μονάδα OC

Η

Με βάση την παθογένεση του ΜΜ, έχουν αρκετά φάρμακα έχουν αναπτυχθεί για τη θεραπεία αυτής της ασθένειας. [12]. Glucocorticoidshave έχουν χρησιμοποιηθεί για αιματολογικές θεραπεία του καρκίνου, αλλά τα οποία σχετίζονται με πολλαπλές αρνητικές επιπτώσεις, όπως η καταστολή της ΣΛ και το Obs [13]. BHQ880inhibits DKK1 και προωθεί έτσι το σχηματισμό των οστών, τα οποία με τη σειρά της αναστέλλει την μυέλωμα προκαλούμενη ασθένεια οστεολυτικές και MMgrowth [14]. Lidamycin επιταχύνει την απόπτωση των MMS.

Ωστόσο, τα περισσότερα από αυτά τα φάρμακα δεν το κάνουν workas και

in vivo

όπως κάνουν

in vitro

λόγω της απορρόφησης, της κατανομής, του μεταβολισμού, και την τοξικότητα (ADME) προβλήματα. Για το λόγο αυτό, χρησιμοποιούνται πολλαπλά φάρμακα για τη θεραπεία της ΜΜ με ένα βέλτιστο σχέδιο συνδυασμού φαρμάκων για την επίλυση προβλημάτων και την αύξηση της ΑϋΜΕ

in vivo

αποτελεσματικότητα του φαρμάκου. Ωστόσο, δεν είναι πρακτικό να αξιολογηθεί ποσοτικά ο συνδυασμός optimaldrug

in vivo

. Ως εκ τούτου, χρησιμοποιήσαμε ένα μοντέλο 3D παράγοντα που βασίζεται πολυ-κλίμακας που περιλαμβάνει την ενδοκυτταρική, μεσοκυττάρια και ιστών κλιμακώνεται για να αντιμετωπιστούν οι ακόλουθες τρεις συγκεκριμένους στόχους: να αναπτυχθεί μια πλατφόρμα για να περιγράψει τις σχέσεις μεταξύ των MMS, ωφελημάτων και συνθηκών λειτουργίας? για τη διερεύνηση της παθογένειας της MM χρήση αυτής της πλατφόρμας? και να χρησιμοποιήσει αυτή την πλατφόρμα για να προσδιορίσει το βέλτιστο συνδυασμό φαρμάκων για τη θεραπεία MM.

Τα προσομοιωμένα αποτελέσματα έδειξαν ότι το μοντέλο μας μπορεί να χρησιμοποιηθεί όχι μόνο για την προσομοίωση της πολλαπλασιασμό, τη μετανάστευση και το θάνατο των ωφελημάτων, ΣΛ και MMS, αλλά και να διερευνήσει τη βέλτιστη χρήση αυτών των τριών φαρμάκων να αναστέλλουν την ανάπτυξη MM και να αποκαταστήσει την ισορροπία μεταξύ της ΣΛ και ευρ.

Υλικά και Μέθοδοι

για να περιγράψει την ανάπτυξη του όγκου με την ανισορροπία μεταξύ οστεοβλαστών και οστεοκλαστών και να μελετήσουν η απόκριση του πολλαπλού μυελώματος σε συγκεκριμένους συνδυασμούς φαρμάκων, οι τρεις τύποι παραγόντων συμβολίζεται στο μοντέλο: MMS, ΣΛ και μοντέλο πολλαπλής κλίμακας OBs.Our αποτελείται από τρεις βιολογικούς κλίμακες: ενδοκυτταρική, διακυτταρικών και ιστών. Η ενδοκυτταρική κλίμακα περιγράφει τις θεμελιώδεις μηχανισμούς κυτταρικής φαινοτυπικής διακόπτες, και το μεσοκυττάρια κλίμακα γεφυρώνει τον ιστό και ενδοκυτταρική κλίμακες ως εξής: (α) οι κυτοκίνες και φάρμακα παραδοθεί στο μικροπεριβάλλον του όγκου σε κλίμακα ιστό? (Β) MMs, ευρ και συνθήκες λειτουργίας υφίστανται μεταγωγή φαινοτυπική σε απόκριση σε διέγερση με ειδικά κυτοκινών στο μεσοκυττάριο κλίμακα? και (γ) DKK1 εκκρίνεται μέσω MMS επηρεάζει την ισορροπία μεταξύ των ωφελημάτων και των συνθηκών λειτουργίας, καθώς και η μετανάστευση τους σε απάντηση εκκρίνονται κυτοκίνες και τα ναρκωτικά στην κλίμακα των ιστών. Ένα 100 * 100 * 100 τρισδιάστατο κύβο με τέσσερα υπο-διαμερίσματα χρησιμοποιήθηκε για να αντιπροσωπεύουν μια φέτα του εικονικού όγκου εξωκυττάρια μήτρα (ECM). Το μέγεθος του πλέγματος είναι 5 μm, το οποίο είναι περίπου η ίδια με την ακτίνα ενός ΜΜ. Περίπου εκατό MMs, ευρ και συνθήκες λειτουργίας αναμίχθηκαν και αρχικοποιείται στο κέντρο του πλέγματος, σχηματίζοντας μια ηλικία sphere.The του MMS, ευρ και συνθήκες λειτουργίας ήταν τυχαία αρχικοποιηθεί μεταξύ 0 και 24 ωρών

Ενδοκυτταρική Κλίμακα.: φαινότυπος μεταγωγή των καρκινικών κυττάρων ως «πράκτορες»

σε κάθε βήμα της προσομοίωσης (

Δt

= 2

ώρες

), κάθε ΜΜ, οστεοκλαστών orosteoblast καθορίζει το φαινότυπο της σύμφωνα με το ακόλουθο κανόνες (Σχήμα 2)

απόπτωση:. Σε κάθε χρονικό βήμα, αν η πιθανότητα απόπτωση του κυττάρου (παρατ, ΣΛ ή MMS) είναι μικρότερη από το κατώφλι,

Αρορ

ρυθμός

, το κύτταρο θα ξεκινήσει απόπτωση. Πολλαπλασιασμός: Ο πολλαπλασιασμός των κυττάρων είναι κάθε επιρροή από κυτοκίνες από άλλα κύτταρα. Μετανάστευση: Ένα κύτταρο πολλαπλασιαζόμενο θα μεταναστεύσει στις τρεις πρώτες φάσεις του κυτταρικού κύκλου (G0 /G1, S και G2), ενώ θα ψάξει για μια κενή θέση να χωρίσει μετά την είσοδό του phase.Quiescence μιτωτικής Μ: Υπάρχουν δύο δυνατότητες για την κυττάρων να είναι σε κατάσταση ηρεμίας:. το κύτταρο δεν μπορεί να πάει μέσω του κυτταρικού κύκλου, ή το κύτταρο δεν μπορεί να βρει μια κατάλληλη ελεύθερη θέση για διαίρεση

η

απόπτωση

σε κάθε χρονικό βήμα. , αν η πιθανότητα απόπτωση των κυττάρων (παρατ, ΣΛ ή MMS) είναι μικρότερη από το κατώφλι,

ΑΠΟΠ

ρυθμός

το κύτταρο θα ξεκινήσει απόπτωση. Οποιοδήποτε δεδομένο κύτταρο παίρνει 10 βήματα χρόνο για να ολοκληρωθεί η απόπτωση και στη συνέχεια απορροφάται. Όπως αναφέρθηκε σε προηγούμενες μελέτες [15], το ποσοστό απόπτωσης των κυττάρων προσδιορίζεται σύμφωνα με μια εκθετική κατανομή (Εξίσωση 1) 🙁 1) όπου △ t δηλώνει τον χρονικό βήμα (το οποίο είναι δύο ώρες), andλ είναι θετικός αριθμός που αντιπροσωπεύει το μέσο συχνότητα απόπτωσης κάθε κυτταρικό τύπο.

εξίσωση 2 περιγράφει την επίδραση της Lidamycin στο ρυθμό απόπτωσης των υπηρεσιών MMS που βασίζονται στη λειτουργία λόφο [16] 🙁 2) όπου

L

ijk

υποδηλώνει την σχετική συγκέντρωση Lidamycin στο σημείο πλέγματος (i, j, k), β

mm

L

είναι η μέγιστη αύξηση του ποσοστού της απόπτωσης, λ

0

mm είναι το βασικό ρυθμό απόπτωσης των MMS, και (

K

L

mm

) είναι το όριο της Lidamycin ότι προωθεί MM απόπτωση.

Για να αποκατασταθεί η ισορροπία των συνθηκών λειτουργίας και ωφελημάτων, τα ποσοστά απόπτωσης των συνθηκών λειτουργίας και των ωφελημάτων θα πρέπει να ρυθμίζονται από τα ναρκωτικά. Eq 3 περιγράφει τον τρόπο γλυκοκορτικοειδή (GCS) προάγουν την απόπτωση των ωφελημάτων και των συνθηκών λειτουργίας που βασίζεται στη λειτουργία λόφο [17] 🙁 3), όπου n = 1 για ωφελημάτων, n = 2 για αντισυλληπτικά χάπια,

G

ijk

υποδηλώνει τη σχετική συγκέντρωση GC στο σημείο του πλέγματος (

i

,

ι

,

k

), και

K

GC

n

είναι το όριο στο οποίο GCs προάγουν την απόπτωση των συνθηκών λειτουργίας και των ωφελημάτων.

διάδοσης.

Eq 4 περιγράφει την πιθανότητα πολλαπλασιασμού των κυττάρων πολλαπλού μυελώματος που βασίζεται σε μία συνάρτηση λόφο [18] 🙁 4) όπου

T

ijk

υποδηλώνει την σχετική συγκέντρωση του TNFa στο σημείο πλέγματος (

i

,

ι

,

k

),

K

T

MM

είναι το όριο στο οποίο TNFα προάγει τον πολλαπλασιασμό των MMS,

P

prol

MM αντιπροσωπεύει ο αντίκτυπος της TNFαon το ρυθμό πολλαπλασιασμού των MMS,

P

0

MM

δηλώνει το βασικό ρυθμό πολλαπλασιασμού, και β

MM

T

είναι eamum επίπεδο της διάδοσης των MMS.

Eq 5 περιγράφει την πιθανότητα διάδοσης των ωφελημάτων με βάση τη λειτουργία λόφο [19] 🙁 5) όπου

P

prol

ob

αντιπροσωπεύει το ρυθμό πολλαπλασιασμού των ωφελημάτων μετά την ανταπόκριση στις θετικές επιπτώσεις της Wnt σηματοδότησης,

P

0

ob

δηλώνει το βασικό ρυθμό πολλαπλασιασμού, και β

ob είναι η μέγιστο επίπεδο διάδοσης.

Eq 6 περιγράφει την πιθανότητα πολλαπλασιασμού των οστεοκλαστών [20] 🙁 6) όπου

P

prol

oc

είναι η πιθανότητα πολλαπλασιασμού των οστεοκλαστών,

P

0

oc

δηλώνει η βασική πιθανότητα πολλαπλασιασμού,

σ

μονοπάτι

oc

είναι η μέγιστη αναστολή σε σχέση με το

O

_

RL

ijk

,

Κ

O

_

RL

είναι το όριο των

O

_

RL

ijk

ότι αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των οστεοκλαστών, και

O

_

RL

ijk

υποδηλώνει την αναλογία συγκέντρωσης της OPG να RANKL στο σημείο πλέγματος (

θ.

,

ι

,

k

)

Eq 7 χρησιμοποιεί ένα Bernoulli λειτουργία για να καθορίσει αν το κύτταρο εισέρχεται στον κύκλο του κυττάρου: (7) Αν C

Rand πέφτει στο διάστημα [0, ρ

prol), το κύτταρο εισέρχεται στον κύκλο του κυττάρου και αρχίζει να πολλαπλασιάζονται? Αλλιώς, το κύτταρο παραμένει σε ηρεμία και περιμένει τον επόμενο γύρο. Κατά τη φάση Μ του κυτταρικού κύκλου, ένα κύτταρο θα διαιρέσει, εάν διαπιστώσει τουλάχιστον μία ελεύθερη θέση εντός της απόστασης αναζήτησης.

Μετανάστευση.

Μη-πολλαπλασιαζόμενα κύτταρα θα μεταναστεύσουν σε κάθε βήμα. Πολλαπλασιαζόμενα κύτταρα θα migratein τις τρεις πρώτες φάσεις του κυτταρικού κύκλου (G0 /G1, S και G2), ενώ θα ψάξει για μια κενή θέση να χωρίσει μετά την είσοδό του φάση μιτωτικής Μ [21]. Αυτό θα συζητηθεί λεπτομερώς στο επόμενο κεφάλαιο

Φάση ηρεμίας

Υπάρχουν δύο δυνατότητες για το κύτταρο να είναι σε κατάσταση ηρεμίας:.. Το ένα, το κύτταρο δεν μπορεί να πάει μέσω του κυτταρικού κύκλου, όπως ένα αποτέλεσμα της Εξ 5? και δύο, το κύτταρο δεν μπορεί να βρει μια κατάλληλη ελεύθερη θέση για την κυτταρική διαίρεση

ενδοκυτταρικής Κλίμακα:. Η δυναμική των μορίων σε μονοπάτια σηματοδότησης για κάθε κύτταρο και οι κανόνες για την επιλογή του «πιο ελκυστική» θέση

EWnt

ijk

είναι ο αντίκτυπος της DKK1 σε Wnt όπως περιγράφεται από την εξίσωση 8: (8) όπου

D

ijk

υποδηλώνει τη σχετική συγκέντρωση DKK1 στο σημείο του πλέγματος (

ijk

), Κ

D είναι το όριο της DKK1 ότι inhibitsWnt σηματοδότησης,

EWnt

ijk

αντιπροσωπεύει την επίδραση της DKK1 για σηματοδότηση Wnt, και Ε

0 και β

w είναι τα βασικά επίπεδα και η μέγιστη αναστολή σε σχέση με σηματοδότηση Wnt.

Όπως έχει ήδη αναφερθεί [22], η ανισορροπία μεταξύ ωφελημάτων και συνθηκών λειτουργίας προκύπτει όταν αντισυλληπτικά χάπια υπερτερούν αριθμητικά των ωφελημάτων στο πλαίσιο της ΜΜ. BHQ880 αναστέλλει DKK1 να μειώσει σηματοδότηση Wnt, και Eq 8 αντικαθίσταται από την εξίσωση 9:. (9), όπου, αντιπροσωπεύει την τρέχουσα αποτελεσματική συγκέντρωση DKK1 στο σημείο πλέγματος (i, j, k), και το Β σημαίνει τη δόση του BHQ880

Κάθε ζουν MM επιλέγει το «πιο ελκυστική» θέση για να πολλαπλασιαστούν ή να μεταναστεύουν με βάση τους εξής κανόνες:

1) Μια μη-M κυττάρων φάσης στη θέση

σ

0 θα ψάξει πάντα για μια θέση με μεγαλύτερη διατροφική να μεταναστεύσουν ή χάσματος. Οι έξι πλησιέστερο (Moore) γείτονες του

p

0 είναι οι υποψήφιες τοποθεσίες. Κάθε ένα είναι ανάλογα με την εξίσωση 10: (10) όπου

R

l

είναι η κατάταξη βαθμολογία κάθε υποψηφίου θέση

σ

ijk

l

,

r

l

είναι η απόσταση από τον υποψήφιο θέση

σ

ijk

στη θέση

σ

0 και

σ

(

r

l

) είναι η πιθανότητα ότι οι κυτταρικές κινήσεις για την υποψήφια τοποθεσία

σ

ijk

. (11) όπου

D

είναι η απόσταση τετράγωνο πάροδο του χρόνου.

MMs προσπαθήστε να αποφεύγετε τις απομονωμένες ή υπερ-γεμάτο τοποθεσίες, αλλά δεν είναι τόσο ευαίσθητο όπως στερεών όγκων cells.The προτίμηση για γειτονιές (

V

l

) συμβολίζεται από την εξίσωση 12 : (12) οι τάξεις των υποψηφίων κανονικοποιούνται στην Εξ 13: (13)

για να διευκολυνθεί η χύτευση, όλες οι κανονικοποιημένες τάξεις που ενσωματώνονται για να σχηματίσουν μια κλίμακα

S

στην εξίσωση 14 , στην οποία κάθε υποψήφιος αντιστοιχεί σε ένα εύρος

S

l

(14)

S

είναι ένα διατεταγμένο σύνολο

S

l

. Κάθε

S

l

είναι μια περιοχή στο διάστημα [0,1] και σχετίζεται με το

LTH

υποψήφια τοποθεσία. Die κύλισης δημιουργεί μια τυχαία τιμή

δ

∈ [0,1). Εάν

δ

πέφτει στο

S

l

, η αντίστοιχη υποψήφια θέση θα επιλεγεί ως το επόμενο μετανάστευση ή πολλαπλασιασμό ιστοσελίδα.

2 ) Εάν δεν υπάρχει διαθέσιμος χώρος, το κύτταρο θα γίνει reversiblyquiescent και θα περιμένουν τον επόμενο γύρο

ιστός Κλίμακα:. κυτοκινών και διάχυση του φαρμάκου

εξίσωση 15 περιγράφει κυτοκινών (DKK1, RANKL, OPG, και TNF-α) διάχυση στο 3D εξωκυττάρια μήτρα (15).

C

ijk

(

t

+ 1) είναι η τιμή κυτοκίνη στη θέση

P

ijk

στο

t

+ 1 χρονικό βήμα,

λ

C

είναι η ικανότητα διάχυσης , και είναι οι αξίες κυτοκινών

P

ijk ‘s

έξι πλησιέστερο γείτονες στο τρέχον χρονικό βήμα. Αν η κυτοκίνη είναι DKK1 ή RANKL και υπάρχει ΑΠΑ σε

P

ijk

, η χαρακτηριστική συνάρτηση του χρόνου που εξαρτώνται από

χ

mm

(

t

,

P

ijk

) έχει οριστεί σε 1? Αλλιώς, αυτό το η τιμή ορίζεται σε 0.If η κυτοκίνη είναι OPG και υπάρχει μια ΟΒ σε

P

ijk

, η χαρακτηριστική συνάρτηση του χρόνου που εξαρτώνται από

χ

mm

(

t

,

P

ijk

) έχει οριστεί σε 1? Αλλιώς, αυτό το η τιμή ορίζεται σε 0.If την κυτοκίνη είναι TNF-α και υπάρχει μια OC σε

P

ijk

, η χαρακτηριστική συνάρτηση του χρόνου που εξαρτώνται από

χ

mm

(

t

,

P

ijk

) έχει οριστεί σε 1? Αλλιώς, αυτό το η τιμή ορίζεται σε 0.

Se

G

και

DEG

αντιπροσωπεύουν τον ρυθμό έκκρισης κυτοκινών καιη ρυθμό αποικοδόμησης, αντίστοιχα.

Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, BHQ880, ΔΘ και Lidamycin χρησιμοποιήθηκαν στο μοντέλο μας για την αποκατάσταση της ισορροπίας μεταξύ των συνθηκών λειτουργίας και των ωφελημάτων. Επιπλέον, έχουμε αναπτύξει αυτό το μυθιστόρημα χρησιμοποιώντας το

in silico

αλγόριθμους για να εντοπίσει το βέλτιστο συνδυασμό πολλαπλών φαρμάκων για την αποκατάσταση αυτής της ισορροπίας. BHQ880 ρυθμίζει τον πολλαπλασιασμό των ωφελημάτων και των συνθηκών λειτουργίας αναστέλλοντας DKK1 [23]. GCs προωθήσει την απόπτωση των δύο ωφελημάτων και των συνθηκών λειτουργίας. Επειδή MMs διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στη δημιουργία μια ανισορροπία μεταξύ των ωφελημάτων και των συνθηκών λειτουργίας με την έκκριση DKK1, Lidamycin μπορούν να αποκαταστήσουν την ισορροπία με την αύξηση της απόπτωσης των υπηρεσιών MMS [24]. Eq 16 περιγράφει το πώς αυτά τα πολλαπλά φάρμακα διαχέονται στον περιβάλλοντα ιστό προτού ληφθεί upby MMS, ωφελημάτων και συνθηκών λειτουργίας. (16) όπου

DR

ijk

(

t

+ 1) αντιπροσωπεύει τη συγκέντρωση του οποιουδήποτε από αυτά τα τρία φάρμακα στη θέση

P

ijk

στο t + 1) βαθμίδα (χρόνος, και

λ

δ

είναι η ικανότητα διάχυσης του φαρμάκου. είναι οι συγκεντρώσεις του φαρμάκου της

P

ijk

»snearest έξι γείτονες στο τρέχον χρονικό βήμα.

Pe

δ

είναι η διαπερατότητα σκάφος του φαρμάκου, και

U

δ

αντιπροσωπεύει το ποσοστό απορρόφησης του φαρμάκου.

το σχήμα 3 δείχνει ένα διάγραμμα ροής της algorithm.At την ενδοκυτταρική κλίμακα, Εξ 1-7 περιγράφουν τη φαινοτυπική (μετανάστευση, τον πολλαπλασιασμό, την αδράνεια ή απόπτωση) διακόπτες των MMS, ωφελημάτων και συνθηκών λειτουργίας. Στο μεσοκυττάρια κλίμακα, η δυναμική των μορίων στα μονοπάτια κυτταρικής σηματοδότησης δέχτηκε διέγερση κυτοκίνης από άλλες cellsare αντιπροσωπεύονται από τις Εξ 8 και 9. Επιπλέον, MMS ανταγωνίζονται για την καλύτερη θέση για να μεταναστεύσουν ή να πολλαπλασιασθούν, όπως ορίζεται από την απόσταση προς τις υποψήφιες θέσεις και η πυκνότητα των κυττάρων (Εξ 10-14). Στην κλίμακα των ιστών, μια σειρά απλοποιημένων εξισώσεων αντίδρασης-διάχυσης (Εξ 15 και 16) περιγράφουν τις αλλαγές χωρική συγκέντρωση κυτοκινών (DKK1, OPG, RANKL και TNF-α) και τα φάρμακα (BHQ880, Lidamycin, και γλυκοκορτικοειδή). Αυτές οι αλλαγές δεν είναι μόνο αναδιαμορφώσει το μικροπεριβάλλον του όγκου αλλά επίσης επηρεάζουν σε μεγάλο βαθμό τη συμπεριφορά των MMS, ΣΛ και το Obs (έκκριση κυτοκίνης, πολλαπλασιασμό, μετανάστευση, ή απόπτωση) στο ενδοκυτταρικό κλίμακα. Οι λεπτομέρειες των παραμέτρων του μοντέλου που παρατίθενται στον Πίνακα 1.

Η ενδοκυτταρική κλίμακα: περιγράφει την επικοινωνία μεταξύ των κυττάρων του μυελώματος, οστεοκλάστες και οστεοβλάστες και «φαινοτυπική» διακόπτες τους. Intercellular κλίμακα: περιγράφει τη δυναμική των μορίων σε μονοπάτια για κάθε κυτταρική σηματοδότηση δέχτηκε διέγερση κυτοκίνης από άλλα κύτταρα και τους ειδικούς κανόνες μετανάστευσης για κύτταρα. κλίμακα ιστού: περιγράφει τη διάδοση των ναρκωτικών και των κυτοκινών

Η

Αποτελέσματα

Αυτό το μοντέλο εφαρμόστηκε χρησιμοποιώντας το Visual C ++ [25] και χρησιμοποιήθηκε για την πρόβλεψη της ανταπόκρισης του πολλαπλού μυελώματος. κυττάρων σε combinationsas φάρμακο καθώς και τη σχετική ισορροπία μεταξύ οστεοκλαστών και οστεοβλαστών σε απόκριση σε θεραπεία με συνδυασμούς φαρμάκων. Ιστού συμπεριφορά κλίμακα: Ο χρόνος προσομοίωσης περιλάμβανε φορά τα βήματα 0 έως 120 και κάθε χρονικό βήμα εκπροσωπείται 2 ώρες. Το Σχήμα 4 δείχνει τη δυναμική της τρεις τύπους κυττάρων (MMS, ευρ και ΣΛ). Σημειώστε ότι ένα μοναδικό χρώμα υποδηλώνει κάθε τύπο κυττάρου:. Οστεοκλάστης (πράσινο), οστεοβλαστών (κόκκινο), και την κυτταρική πολλαπλό μυέλωμα (μπλε)

Η

Το σχήμα 4 δείχνει ότι οι τρεις καμπύλες άρχισε να διαχωρίζεται σε χρονικό βήμα 20. ο αριθμός των μηνυμάτων MMS (μπλε) διασταυρώνεται του αριθμού των συνθηκών λειτουργίας (πράσινο) γύρω χρονικό βήμα 90. Μετά από 120 χρονικά βήματα, ο αριθμός των συνθηκών λειτουργίας και MMS αυξήθηκε τρεις φορές και τέσσερις φορές, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τις αρχικές τιμές τους, ενώ ο αριθμός των ωφελημάτων πλησίασε το μηδέν. Σχήμα 5 δείχνει τα τρισδιάστατα στιγμιότυπα των ωφελημάτων, συνθήκες λειτουργίας και MMS σε χρονικά σημεία 0 και 120 χωρίς φαρμακευτική αγωγή.

Η

BHQ880 εγχύθηκε σε χρονικό βήμα 20 για να αποκατασταθεί η ισορροπία μεταξύ των ωφελημάτων και των συνθηκών λειτουργίας, όταν οι πληθυσμοί των τριών τύπων κυττάρων άρχισαν να διαφέρουν, asshown στο σχήμα 4. BHQ880 μπορεί να αυξήσει άμεσα τα ποσοστά πολλαπλασιασμό των MMS και συνθηκών λειτουργίας και να μειώσει το ρυθμό πολλαπλασιασμού των ωφελημάτων από τη ρύθμιση της λειτουργίας των DKK1. Το σχήμα 6 δείχνει ότι BHQ880 μείωσε σημαντικά τον αριθμό των MMS και συνθηκών λειτουργίας, ενώ η αύξηση του αριθμού των ωφελημάτων σε σύγκριση με τα αποτελέσματα που αναφέρονται στο Σχ 4? Ωστόσο, αυτό το φάρμακο δεν θα μπορούσε να αλλάξει την τάση των τριών καμπυλών. Σχήμα 7 δείχνει τα 3D στιγμιότυπα του συστήματος όγκου με τη μονοθεραπεία θεραπεία BHQ880 στα ακόλουθα χρονικά βήματα: t = 40, t = 50 και t = 120.

Η

Ο πολλαπλασιασμός MM ποσοστό υπηρέτησε ως στόχο να επαληθεύσει την προφητική δύναμη του μοντέλου μετά την ένεση BHQ880. Σχήμα 8 δείχνει μια μικρή διαφορά μεταξύ των προσομοιωμένων και πειραματικά δεδομένα [16] μετά από 120 βήματα το χρόνο υπό παρόμοιες αρχικές συνθήκες.

Η

GCswere χρησιμοποιούνται για να αποκατασταθεί η ισορροπία με την αύξηση των ποσοστών της απόπτωσης των συνθηκών λειτουργίας και των ωφελημάτων. Σχήμα 9 δείχνει ότι όταν GCs εγχύθηκε σε χρονικό βήμα 20, οι πληθυσμοί των τριών celltypes μειώθηκε γρήγορα πριν χρονικό βήμα 60. Στη συνέχεια, οι πληθυσμοί MM και OC αυξήθηκαν γρήγορα, ενώ ο αριθμός των ωφελημάτων μειώθηκε σχεδόν στο μηδέν κατά το υπόλοιπο του προσομοίωση. Αυτό το φαινόμενο επίσης απεικονίζεται στα Σχήματα 4 και 6. Το Σχήμα 10 δείχνει την χωρική πληροφορία από αυτούς τους τρεις τύπους κυττάρων κατά βήματα τον χρόνο t = 60, t = 65 και t = 120. Το ποσοστό πολλαπλασιασμού ΜΜ χρησίμευσε ως στόχο να επαληθεύσει την προβλεπτική ισχύ του μοντέλου μετά την ένεση των GCs. Σχήμα 11 δείχνει μια μικρή διαφορά μεταξύ των προσομοιωμένων και πειραματικά δεδομένα [26] μετά από 120 το χρόνο βήματα undersimilar αρχικές συνθήκες.

Η

Η

Lidamycin προάγει την απόπτωση των MMS. Το σχήμα 12 δείχνει ότι ο αριθμός των MMS και συνθηκών λειτουργίας μειώθηκε σημαντικά πριν χρονικό βήμα 65, ενώ ο αριθμός των ωφελημάτων αυξηθεί σημαντικά πριν από το βήμα του χρόνου 70. Μετά το βήμα του χρόνου 65, η OC MMand populationsconsiderably αυξηθεί. Γύρω χρονικό βήμα 85, η ΟΒ και τους πληθυσμούς OC διασταυρώνεται. Μετά από χρονικό βήμα 120, ο αριθμός των ωφελημάτων μειώθηκε σχεδόν στο μηδέν. Ειδικότερα, ο τελικός αριθμός των MMS και συνθηκών λειτουργίας μετά από θεραπεία με Lidamycin ήταν μεγαλύτερη από ότι χωρίς θεραπεία (Σχήμα 4). Το Σχήμα 13 δείχνει την χωρική πληροφορία από αυτούς τους τρεις τύπους κυττάρων στο χρόνο steps65, 70 και 85.TheMM ρυθμό πολλαπλασιασμού χρησιμοποιείται ως στόχος για την επαλήθευση της προβλεπτική ικανότητα του μοντέλου μετά την ένεση GC. Σχήμα 14 δείχνει μια μικρή διαφορά μεταξύ των προσομοιωμένων και πειραματικά δεδομένα [18] μετά από 120 χρονικά βήματα undersimilar αρχικές συνθήκες.

Η

Η

Σχήματα 6-14 δείχνει ότι ένα μόνο φάρμακο δεν αποκατασταθεί η ισορροπία ούτε σκότωσαν όλους τους MMS. Ως εκ τούτου, αναπτύχθηκαν σχέδια θεραπείας συνδυασμού πολυ-φαρμάκου. Κάθε συνδυασμός δύο ή τρία φάρμακα εγχύθηκε μέσα στον ασθενή μεταξύ του χρόνου τα βήματα t = 20 και Τ = 60, και παρατηρήσαμε την επίδραση της θεραπείας μέχρι το βήμα του χρόνου t = 120. Παρόμοια με την προηγούμενη έρευνα [17], η αναλογία αυτών των φαρμάκων ήταν 1 : 1. Το διάγραμμα του άνω αριστερή γωνία στο σχήμα 15 δείχνει ότι οι ρυθμοί ανάπτυξης των δύο συνθηκών λειτουργίας και των ωφελημάτων ανεστάλησαν σε μεγάλο βαθμό από δύο φάρμακα, ενώ ο πληθυσμός ΜΜ αυξήθηκε από χρονικό βήμα t = 20 έως t = 60.

Η

το διάγραμμα του άνω δεξιά γωνία στο σχήμα 15 δείχνει ότι ο συνδυασμός BHQ880 και Lidamycin αξιοσημείωτα ανέστειλε MMs μεταξύ του χρόνου τα βήματα 20 και 60, ενώ η αύξηση του αριθμού των ωφελημάτων, αλλά αυτός ο συνδυασμός δεν επηρέασε ΣΛ. Μετά από χρονικό βήμα 60, ο αριθμός των μηνυμάτων MMS αυξήθηκαν γρήγορα, ενώ ο αριθμός των ωφελημάτων αυξήθηκε αργά αρχικά και άρχισε να μειώνεται γύρω στο χρονικό βήμα 75.

Το διάγραμμα στην κάτω αριστερή γωνία στο σχήμα 15 δείχνει ότι ο συνδυασμός της ΔΘ και Lidamycin ρυθμίζεται σαφώς MMS και ΣΛ μεταξύ χρονικό βήμα 20 και 60 και αύξησε τον αριθμό των ωφελημάτων. Ωστόσο, χωρίς αυτά τα φάρμακα, ο αριθμός των MMS και συνθηκών λειτουργίας αυξήθηκαν γρήγορα, ενώ ο αριθμός των ωφελημάτων μειώθηκε.

Το διάγραμμα στην κάτω δεξιά γωνία στο σχήμα 15 δείχνει ότι ο συνδυασμός των GCs, BHQ880 και Lidamycin όχι μόνο σημαντικά ρυθμίζονται MMS και ΣΛ μεταξύ χρονικό βήμα 20 και 60, αλλά και αύξησε τον αριθμό των ωφελημάτων. Μετά τη διακοπή του φαρμάκου (χρονικό βήμα 60), ο αριθμός των MMscontinued να μειώνεται, και αποκαταστάθηκε η ισορροπία μεταξύ ΣΛ και ευρ. Επειδή ένας από τους κύριους στόχους της παρούσας μελέτης ήταν να διερευνήσει ποιος συνδυασμός φαρμάκων αποκαθιστά αποτελεσματικά την αρχική ισορροπία μεταξύ της ΣΛ και ωφελημάτων και σκοτώνει MMS για την αποφυγή υποτροπής, ήταν απαραίτητο να αναπτύξουν την εξίσωση 17 για την αξιολόγηση της απόδοσης των συνδυασμών πολλών φαρμάκων. ( 17), και είναι οι αριθμοί των MMS, ΣΛ και ωφελημάτων, αντίστοιχα, στο χρονικό βήμα t = 120. και είναι οι αρχικοί αριθμοί των συνθηκών λειτουργίας και των ωφελημάτων, αντίστοιχα.

προσομοίωση αποτελέσματά μας (Σχήματα 6-15 και Πίνακας 2) δείχνουν ότι οι συνδυασμοί ούτε μόνο φάρμακο ούτε δύο φαρμάκων θα μπορούσε να αποκαταστήσει την αρχική ισορροπία μεταξύ των ωφελημάτων και των συνθηκών λειτουργίας και την αποφυγή υποτροπής. Παρ ‘όλα αυτά, ο συνδυασμός τριών φαρμάκων (Σχήμα 15) έδειξαν σημαντικές δυνατότητες για την πραγματοποίηση αυτού του στόχου. Για το λόγο αυτό, διαπιστώσαμε ποιος συνδυασμός αυτών των τριών φαρμάκων είχε την καλύτερη απόδοση, όπως μετράται με το μικρότερο

R

ναρκωτικών

στην εξίσωση 17.

Η

ανάλυση κυτοκίνης σε απόκριση σε θεραπεία συνδυασμού

Συνολικά, 20 δόσεις των τριών φαρμάκων αξιολογήθηκαν, από 0.1 έως 10Χ σε γεωμετρική ακολουθία σε σχέση με την αρχική δόση. Στη συνέχεια, διερευνήσαμε την αποτελεσματικότητα των διαφόρων συνδυασμών των τριών φαρμάκων. Αν και η χημειοθεραπεία συμβατικών και υψηλής δόσης μπορεί να προκαλέσει συχνές αποκρίσεις σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα, παραμένει μια ανίατη ασθένεια, κυρίως λόγω της αντίστασης του φαρμάκου. Το μικροπεριβάλλον του μυελού των οστών όχι μόνο προάγει την επιβίωση και την ανάπτυξη των κυττάρων μυελώματος αλλά alsoparticipates στην ανάπτυξη της αντίστασης στην ενιαία συμβατικών και νέων παραγόντων. Για να αποτραπεί η υποτροπή του πολλαπλού μυελώματος και να προκαλέσει πλήρη ύφεση, είναι σημαντικό να αναπτυχθούν στρατηγικές θεραπείας συνδυασμού που αναστέλλουν ορισμένες αλληλεπιδράσεις μεταξύ των κυττάρων του μυελώματος και το μικροπεριβάλλον του μυελού των οστών [13,27].

R

ναρκωτικών

αντιπροσωπεύει την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου. Το ελάχιστο

R

ναρκωτικών αξίας συνέβη στις δόσεις των 10, 6, και 4 για το συνδυασμό των GCs, Lidamycin και BHQ880 (Σχήμα 16).

η προσθετικότητα Loewe [28,29] αξιολογεί κατά πόσον το αποτέλεσμα συνδυασμού BHQ880, ΔΘ και Lidamycin είναι synergistic.The δείκτη συνδυασμού του Loewe συνέργεια ορίζεται ως ο λόγος της συνολικής αποτελεσματικής δόσης του φαρμάκου (συνδυασμός έναντι μεμονωμένα φάρμακα) που απαιτούνται για να επιτευχθεί ένα συγκεκριμένο αποτέλεσμα, όπως ορίζεται στην Εξ 18: (18) όπου

δ

1 (BHQ880),

δ

2 (GC) και

δ

3 (Lidamycin) είναι ο συνδυασμός φαρμάκων δόσεις βρίσκεται στο συνδυασμό ισοβολόγραμμα σε σχέση με το

R

ναρκωτικών

. , Και αντιπροσωπεύουν τις συγκεντρώσεις μόνο παράγοντα της BHQ880, GCs ή Lidamycin σε σχέση με το

R

ναρκωτικών

, αντίστοιχα. CI

Loewe & lt? 1, CI

Loewe = 1 και CI

Loewe & gt? 1 δείχνουν Loewe συνέργεια, τον ανταγωνισμό και την προσθήκη, αντίστοιχα. Στην εξίσωση 18,

R

ναρκωτικών

= 960is το όριο για την αξιολόγηση της επίδρασης του φαρμάκου. Τα προσομοιωμένα αποτελέσματα δείχνουν ότι ο συνδυασμός των BHQ880, ΔΘ και Lidamycin είναι συνεργιστική (Σχήμα 17).

Η

ανάλυση ευαισθησίας Παράμετρος

Για να αξιολογηθεί η επίδραση των τιμών των παραμέτρων σχετικά με τη συμπεριφορά των το σύστημα πολλαπλών μοντέλων καρκίνου μυέλωμα, αναλύσαμε την ευαισθησία του μοντέλου μας βασίζεται στις ακόλουθες παραμέτρους:

β

ω

,

β

mm

T

,

K

D

,

K

w

,

λ

C

,

DEG

,

λ

d

,

Se

G

,

Pe

d

,

και U

δ

εμείς μεταβάλλεται κάθε παράμετρο ξεχωριστά στο σύνολο των περιοχών που φαίνονται στον πίνακα 1, ενώ για τον καθορισμό άλλων παραμέτρων σε τιμές βάσης τους. Τα εύρη των παραμέτρων ελήφθησαν από τη βιβλιογραφία, και οι τιμές αυτές αναφέρονται στον Πίνακα 1. Είχαμε περιορίζεται από το σχετικά υψηλό κόστος υπολογιστική του ΑΒΜ, έτσι ώστε να εκτελούνται 10 προσομοιώσεις για κάθε σύνολο παραμέτρων. Για να αξιολογηθεί η επίδραση των παραμέτρων, που υπολογίζεται η συσχέτιση Spearman rank-order [30] της κάθε παραμέτρου σε σχέση με το συνολικό αριθμό των MMS, ωφελημάτων και συνθηκών λειτουργίας. Ο Πίνακας 3 δείχνει τη συσχέτιση Spearman rank-order

ρ

και το

σ

–

αξία

για κάθε παράμετρο. Επιπλέον, ο πίνακας αυτός διερευνά τις παραμέτρους που συνδέονται στενά με τον αριθμό των MMS, ωφελημάτων και συνθηκών λειτουργίας: διαπερατότητα σκάφος του thedrug (

Pe

δ

), η σταθερά διάχυσης του φαρμάκου (

λ

δ

), και ο ρυθμός πρόσληψης του φαρμάκου (

U

δ

). Επειδή το όριο των Wntthat προάγει τον πολλαπλασιασμό των ΟΒ (

K

w

) και το όριο των DKK1 που αναστέλλει Wnt (

K

D