Αφηρημένο

Στόχος

CD133 έχει πρόσφατα αναφερθεί ως δείκτης καρκινικά βλαστικά κύτταρα που μοιάζουν με καρκίνο του παχέος εντέρου (CRC). Ωστόσο, προγνωστική αξία της στην CRC παραμένει αμφιλεγόμενη. Σε αυτή τη μελέτη, έχουμε ως στόχο να αξιολογηθεί η συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης CD133 και κλινικοπαθολογοανατομικών χαρακτηριστικά και την έκβαση των ασθενών CRC εκτελώντας μια μετα-ανάλυση.

Μέθοδοι

Μια περιεκτική βιβλιογραφική έρευνα για τις σχετικές μελέτες που δημοσιεύθηκαν έως Δεκέμβριος του 2012 πραγματοποιήθηκε με τη χρήση PubMed, MEDLINE και ISI Web of Science. συμπεριλήφθηκαν μόνο άρθρα στα οποία ανιχνεύθηκε CD133 αντιγόνο in situ εντοπισμό με ανοσοϊστοχημική χρώση. Αυτή η μετα-ανάλυση έγινε με τη χρήση RevMan 4.2 του λογισμικού.

Αποτελέσματα

Βρήκαμε ότι συνολικά 15 μελέτες στις οποίες συμμετείχαν 810 CD133-υψηλή και 1487 CD133-χαμηλό ασθενείς πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης για την ανάλυση της συνολικής επιβίωσης ποσοστό 5 ετών (OS). Σε ένα μοντέλο τυχαίων δράσεων, τα αποτελέσματα έδειξαν ότι CD133-υψηλή έκφραση σε καρκίνο του παχέος εντέρου ήταν ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης συσχέτισης τόσο με ποσοστό OS (RR = 0,67, 95% CI 0,54 έως 0,82, P & lt? 0,01) και επιβίωσης ελεύθερης νόσου (DFS ) ρυθμό (RR = 0,71, 95% CI 0,52 έως 0,96, P = 0,03). CD133-υψηλή έκφραση συσχετίστηκε επίσης με περισσότερες T3,4 προσβολή όγκου, Ν θετικών και αγγειακά περιπτώσεις εισβολή, που αντιστοιχεί σε διαφορά κινδύνου 1,12 (95% CI 01.01 – 01.23, Ρ = 0,03), 1,31 (95% CI 1,06 – 1,63 , P = 0,01) και 1,24 (95% CI 1,08 έως 1,41, P & lt? 0,01), αντίστοιχα. Ωστόσο, όταν θεωρήθηκαν τύπους ιστολογίας, λεμφική εισβολή και μακρινή μετάσταση, CD133 υπερέκφραση ήταν που δεν σχετίζονται σημαντικά με αυτά κλινικοπαθολογικών παραμέτρων.

Συμπέρασμα

Αποτελέσματα μετα-ανάλυσή μας δείχνουν ότι CD133 είναι ένα αποτελεσματικό προγνωστικός παράγοντας για την CRC. έκφραση υψηλότερο CD133 συνδέεται σημαντικά με τις φτωχότερες κλινική έκβαση και μερικές κλινικοπαθολογοανατομικές παράγοντες όπως Τ κατηγορία, Ν κατηγορία και αγγειακή εισβολή σε ασθενείς CRC

Παράθεση:. Τσεν S, Τραγούδι X, Chen Ζ, Λι Χ, Λι Μ , Liu H, et al. (2013) Έκφραση CD133 και την πρόγνωση του καρκίνου του παχέος εντέρου: μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. PLoS ONE 8 (2): e56380. doi: 10.1371 /journal.pone.0056380

Επιμέλεια: Hiromu Suzuki, Σαπόρο Ιατρικό Πανεπιστήμιο, την Ιαπωνία

Ελήφθη: 13 Νοεμ, 2012? Αποδεκτές: 8, Γενάρη του 2013? Δημοσιεύθηκε: 11 Φεβρουαρίου 2013

Copyright: © 2013 Chen et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από το Ίδρυμα Διδακτορικής Έρευνας της Guangzhou Medical College (2011C 57), το Ίδρυμα Φύση Επιστήμη της επαρχίας Γκουανγκντόνγκ (8151008901000207) και το Εθνικό Ίδρυμα Επιστημών της Φύσης (81.172.339), την Κίνα. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Αν και θεραπείες για CRC έχουν αναπτυχθεί ραγδαία τα τελευταία χρόνια, CRC εξακολουθεί να παραμένει η δεύτερη πιο συχνή αιτία θανάτου από καρκίνο σχετίζονται [1]. Έχει αναφερθεί ότι ένα σπάνιο υποπληθυσμό κυττάρων με ειδικούς δείκτες επιφάνειας μέσα CRC έχει τη δυνατότητα να ξεκινήσει και να διατηρήσει την ανάπτυξη του όγκου. Αυτά τα λεγόμενα καρκινικά βλαστικά κύτταρα (ΚΕΠ) που σχετίζεται με την υποτροπή και την εξέλιξη του όγκου θεωρείται ότι είναι υπεύθυνη για την κακή έκβαση της CRC. Κατά τη διάρκεια των τελευταίων ετών, έχουν αρκετές δεικτών κυτταρικής επιφάνειας έχουν ταυτοποιηθεί ως δείκτες αρχέγονων κυττάρων σε καρκίνο του παχέος εντέρου. Μεταξύ αυτών των δεικτών, CD133 πιστεύεται ότι είναι η πιο ισχυρή δείκτη επιφανείας βλαστικών κυττάρων CRC από τώρα.

μόριο CD133 (γνωστό και ως προμινίνη-1) είναι ένα πέντε-διαμεμβρανικές γλυκοπρωτεΐνες με μοριακό βάρος 120 kDa και φαίνεται να εντοπίζεται κυρίως στον μεμβράνη προεξοχές [2]. Παρ ‘όλα αυτά η βιολογική λειτουργία του εξακολουθεί να είναι μυστηριώδης. CD133 ανακαλύφθηκε για πρώτη φορά σε φυσιολογικά ανθρώπινα αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα το 1997 [3], [4]. Στη συνέχεια, η απομόνωση βασίζεται CD133 θετικότητα είχε αποκαλύψει ογκογενή κύτταρα σε μερικά νεοπλάσματα όπως η λευχαιμία [4], ο καρκίνος του εγκεφάλου [5], τον καρκίνο των ωοθηκών [6], ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα [7], του προστάτη [8] και το πάγκρεας [9] . Το 2007, δύο ερευνητές ανέφεραν ότι αντίστοιχα CD133-θετικά κύτταρα διαχωρίζονται από καρκίνο του παχέος εντέρου παρουσίασαν τις ιδιότητες C-IC της αυτο-ανανέωσης και υψηλή ογκογόνο δυναμικό. O’Brien που χρησιμοποιούνται μεταμόσχευση νεφρική κάψα σε ανοσοκατεσταλμένα ποντίκια NOD /SCID να προσδιορίσει μια άνω και κάτω τελεία κυττάρων ανθρώπινου καρκίνου-κίνηση (CC-IC) [10]. Βρήκε ότι όλες οι CC-IC ήταν CD133 + και τα κύτταρα CD133- που αποτελούσαν την πλειοψηφία του όγκου δεν ήταν σε θέση να ξεκινήσει την ανάπτυξη του όγκου? Όταν υπολογίζεται με ανάλυση περιοριστικής αραίωσης, υπήρχε μία CC-IC σε 5.7 × 10

4 μη κλασματικού τύπου καρκινικά κύτταρα, ενώ υπήρχε μία CC-IC σε 262 CD133 + κύτταρα. Ricci-Vitiani έδειξε ότι ογκογόνων κυττάρων στον καρκίνο του παχέος εντέρου είχαν συμπεριληφθεί στο CD133 υψηλής πυκνότητας + πληθυσμού, οι οποίες αντιπροσώπευαν περίπου το 2,5% των κυττάρων του όγκου [11].

Είχε προταθεί ότι τα καρκινικά κύτταρα CD133 + ήταν πιο ανθεκτικά σε ακτινοχημειοθεραπεία από κύτταρα CD133- σε CRC [12], [13]. Έτσι, θα πρέπει να αναμένεται ότι η επιβάρυνση CSC σε καρκίνο του παχέος εντέρου έχει σημασία για το αποτέλεσμα των ασθενών. Πρώτα απ ‘όλα, Horst et al έδειξαν ότι η έκφραση CD133 σε CRC ήταν ένα ανεξάρτητο προγνωστικό δείκτη που συσχετίζεται με χαμηλή επιβίωση [14]. Ωστόσο, άλλες μελέτες απέτυχαν να αποδείξει τη σύνδεση μεταξύ της παρουσίας του CD133 + κυττάρων και την κακή κλινική έκβαση της CRC [15], [16]. Ανεπαρκείς δείγματα και μερικοί άλλοι παράγοντες οδήγησαν σε αμφιλεγόμενα αποτελέσματα των διαφόρων κλινικών μελετών. Η παρούσα μετα-ανάλυση έχει ως στόχο να καθορίσει την αξία του CD133 ως προγνωστικός δείκτης για CRC. Επίσης, η συσχέτιση μεταξύ CD133 και αρκετά κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά του CRC θα εξετάζονται σε αυτή τη μελέτη.

Υλικά και Μέθοδοι

Αναζήτηση στρατηγική

Διενεργήσαμε μια συστηματική έρευνα της βιβλιογραφίας των ακόλουθων βάσεων δεδομένων : PubMed από το 1966 έως και το Δεκέμβριο του 2012, MEDLINE από το 1966 έως και το Δεκέμβριο του 2012 και Web of Science από το 1970 έως το Δεκέμβριο του 2012. Οι όροι της αναζήτησης «αντιγόνο AC133», «CD133», «προμινίνη-1» και «καρκίνος του παχέος εντέρου», «καρκίνο του ορθού »,« καρκίνο του παχέος εντέρου », σε συνδυασμό με το» νεοπλαστικά βλαστοκύτταρα (-ες) »,« καρκίνος βλαστοκυττάρων (ες) «ή» κύτταρο (α) ογκογενή «. Μόνο άρθρα που ανιχνεύεται CD133 in situ εντοπισμό με τη μέθοδο της ανοσοϊστοχημείας συμπεριλήφθηκαν στην παρούσα μελέτη. Ο τίτλος και η περίληψη της κάθε μελέτης που προσδιορίζονται στην αναζήτηση σαρώθηκε να αποκλείσει σαφώς άσχετο αυτά. Τα υπόλοιπα άρθρα έχουν πλοηγηθεί να καθοριστεί εάν περιείχε πληροφορίες σχετικά με το θέμα των τόκων. Οι κατάλογοι αναφοράς άρθρα με πληροφορίες σχετικά με το θέμα ήταν επίσης αναθεωρηθεί για πρόσθετες σχετικές μελέτες.

Κριτήρια Επιλογής

Οι μελέτες που περιλαμβάνονται σε αυτό το μετα-ανάλυση θα μπορούσε να είναι είτε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες (RCTs) ή μελέτες παρατήρησης (case-control ή ομάδα) που αξιολόγησε τη συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης CD133 και του κινδύνου CRC. Τα άρθρα αποκλείστηκαν από τις αναλύσεις αν υπήρχε ανεπαρκής δημοσιευμένα στοιχεία για τον καθορισμό μια εκτίμηση της RR και CI, ή αν δεν θα μπορούσε να βρεθεί το πλήρες κείμενο. Αν υπήρχαν αρκετές δημοσιεύσεις από τον ίδιο πληθυσμό, επιλέχθηκαν μόνο οι πιο πρόσφατες εκθέσεις για την ανάλυση.

Εμείς δεν είχε την πρόθεση να αξιολογηθεί η μεθοδολογική ποιότητα των πρωτογενών μελετών, δεδομένου ότι η ποιότητα βαθμολόγησης σε μετα-αναλύσεις της παρατήρησης μελετών είναι αμφιλεγόμενη [17], [18]. Παρτιτούρες κατασκευαστεί σε αυτήν την ad hoc μόδας μπορεί να μην αποδειχθεί κύρος, και τα αποτελέσματα δεν μπορεί να σχετίζεται με την ποιότητα [19].

Data Extraction

Όλα τα δεδομένα ανεξάρτητα αντλείται από δύο κριτές με τυποποιημένο αφαίρεσης δεδομένων εργαλείο. Διαφωνίες στην εξόρυξη δεδομένων επιλύθηκαν με συναίνεση, παραπέμποντας στο αρχικό άρθρο. Τα παρακάτω στοιχεία ζητήθηκαν από κάθε άρθρο: πρώτο συγγραφέα επώνυμο, έτος δημοσίευσης, η χώρα του υπό μελέτη πληθυσμού, αριθμός συμμετεχόντων, χρώσης του CD133, την επιλογή των βαθμολογιών αποκοπής για τον ορισμό της θετικής χρώσης ή χρώσης ένταση, διάρκεια της την παρακολούθηση, την κατηγορία Τ, Ν κατηγορία, μακρινή μετάσταση, ιστολογία, λεμφική εισβολή, αγγειακή εισβολή και το πιο σημαντικό συμπεριλαμβανομένης της συνολικής επιβίωσης ποσοστό (OS) 5 ετών και δωρεάν επιβίωση (DFS) ποσοστό της νόσου 5 ετών.

Από την τιμή αποκοπής για CD133-ομάδα υψηλού ποικίλη με διάφορες μελέτες, εδώ ορίσαμε τιμές έκφραση υψηλής CD133 σύμφωνα με τα πρωτότυπα άρθρα. Σταδιοποίηση του CRC έγινε με βάση την ταξινόμηση UICC αναθεωρήθηκε το 2009. όγκου διαφοροποίηση βαθμολογήθηκε από έναν παθολόγο σύμφωνα με το σύστημα ταξινόμησης της Παγκόσμιας Οργάνωσης Υγείας (ΠΟΥ). Προκειμένου να αποφευχθούν κάποιες μελέτες που συμβάλλουν πολύ τα δεδομένα μακροχρόνιας παρακολούθησης σε σύγκριση με τους άλλους, τόσο OS και DSF τυποποιήθηκαν να περιλαμβάνουν 5 χρόνια παρακολούθησης σε όλες τις μελέτες. Για εκείνα τα αντικείμενα τα οποία δεν παρέχουν ποσοστό OS 5 ετών και 5 ετών ποσοστό DFS άμεσα, καμπύλες Kaplan-Meier διαβάστηκαν χρησιμοποιώντας GetData Γράφημα Digitizer 2,24 (https://getdatagraph-digitizer.com).

στατιστική Ανάλυση

Η στατιστική διαδικασία πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές που προτείνει η μετα-ανάλυση των μελετών παρατήρησης στην ομάδα Επιδημιολογίας [20]. Ο σχετικός κίνδυνος (RR) με 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ) υπολογίστηκαν με τη χρήση Κριτική Διευθυντής 4.2. Μεταξύ μελέτη ετερογένεια μετρήθηκε χρησιμοποιώντας τη στατιστική Q (P & lt? 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική ετερογένεια). Σταθερό εφέ μοντέλα (Mantel-Haenszel) υποθέτουν ότι οι διαφορές μεταξύ των αποτελεσμάτων των διαφόρων μελετών οφείλονται στην τύχη. Τυχαία ενέργειες μοντέλα (Dersimonian και Laird) θεωρούν ότι τα αποτελέσματα μπορεί να διαφέρουν πραγματικά μεταξύ των μελετών. Σε περίπτωση απουσίας της ετερογένειας, τόσο η σταθερής και τα μοντέλα τυχαίων δράσεων παρέχουν παρόμοια αποτελέσματα. Όταν η ετερογένεια είναι παρούσα, το μοντέλο τυχαίων δράσεων θεωρείται ότι είναι πιο κατάλληλο από ένα μοντέλο σταθερής επιδράσεις, με αποτέλεσμα την ευρύτερη διαστήματα και μια πιο συντηρητική εκτίμηση της επίδρασης της θεραπείας [21]. Το δυναμικό για μεροληψία δημοσίευσης εκτιμήθηκε με τη χρήση της μεθόδου βαθμό συσχέτισης Begg και τη μέθοδο Egger σταθμισμένης παλινδρόμησης (stata11.0 λογισμικό, P & lt? 0,05 θεωρήθηκε αντιπροσωπευτικά στατιστικά σημαντική προκατάληψη δημοσίευση) [22]. Όλες οι τιμές P παραπάνω είναι δύο ουρά.

Αποτελέσματα

Αποτελέσματα αναζήτησης

Λεπτομερής βήματα αναζήτηση περιγράφονται στο σχήμα 1. Η αρχική αλγόριθμος αναζήτησης ανακτηθούν συνολικά 146 μελέτες σύμφωνα με τα κριτήρια συμπερίληψης /αποκλεισμού που αναφέρονται παραπάνω. Μετά την προεπισκόπηση τίτλους και περιλήψεις, μόνο 35 προσδιορίζονται οι μελέτες σχετικά με CD133 και τον κίνδυνο CRC περαιτέρω αξιολόγηση. Από τις δημοσιευμένες μελέτες, 20 εκθέσεις αποκλείστηκαν: πέντε ήταν περίπου γονιδιακή έκφραση CD133 [23] – [27], οκτώ ήταν περίπου έκφραση CD133 mRNA [28] – [35], άλλα πέντε δεν παρέχοντας ποσοστό OS ή DSF [12 ], [13], [16], [36], [37] και οι άλλες δύο διπλές εκθέσεις στο ίδιο πληθυσμό [14], [38]. Τελικά, συνολικά 15 παρατήρησης αναδρομικές μελέτες πληρούσαν τα προκαθορισμένα κριτήρια ένταξης συμπεριλαμβανομένων περίπου 2297 συμμετέχοντες [15], [39] – [52]. Όλες αυτές οι μελέτες αξιολόγησαν την έκφραση του CD133 και τον κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου με ανοσοϊστοχημική μέθοδο χρώσης (Πίνακας 1).

Η

Χαρακτηριστικά των επιλέξιμων Σπουδών

Όλα τα 15 επιλέξιμες μελέτες που αναφέρονται στον πίνακα 1. πέντε εκθέσεις που προέρχονται από την Ιαπωνία, πέντε από την Κίνα, μια από τη Γερμανία, ένας από τη Νότια Κορέα, μία από την Ισπανία και δύο από την Ιταλία. Δεκατρείς αναφορές χρησιμοποιούνται τομές πλήρους ιστού για ανοσοϊστοχημικές αναλύσεις και μόνο δύο χρησιμοποιηθεί μικροσυστοιχιών ιστό [15], [46]. Από Horst είχε σύγκριση σειριακές τομές όγκων χρωματίστηκαν με τρία διαφορετικά αντισώματα που εγείρονται έναντι CD133 και τα τρία αντισώματα αποκάλυψε συγκρίσιμο χρώσης των θετικά και αρνητικά κύτταρα όγκου χρωματίζονται [14]. Έτσι, εδώ, η επιλογή των αντισωμάτων δεν ελήφθη υπόψη ως συγχυτικούς παράγοντας που επηρεάζει το αποτέλεσμα της μελέτης αυτής.

Μελέτες

Ο Kojima περιελάμβανε δύο διαφορετικές ομάδες ασθενών [39], [44]. Πρώτον, μια σειρά από 189 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία CRC χειρουργικά (155 θεραπευτική, 34 παρηγορητική) και καμία από τις ασθενείς έλαβαν προεγχειρητική επικουρική θεραπεία, αλλά όλο το στάδιο III και IV ασθενείς έλαβαν μετεγχειρητική επικουρική χημειοθεραπεία [39]. Δεύτερον, 43 ασθενείς με καρκίνο του ορθού οι οποίοι έλαβαν προεγχειρητική θεραπεία chemoradiation (CRT) είχε συμπεριληφθεί και μετά τη λειτουργία, όλοι οι ασθενείς με παθολογική νόσο σταδίου ΙΙΙ έλαβαν μετεγχειρητική χημειοθεραπεία 5-φθοριοουρακίλη με βάση [44]. Στη μελέτη του Wang, 73 ασθενείς με καρκίνο του ορθού υποβλήθηκαν σε θεραπεία με προεγχειρητική ακτινοβολίας πριν ΤΜΕ [40]. Σε μια άλλη μελέτη, 104 ασθενείς με καρκίνωμα του παχέος εντέρου με το στάδιο TNM ΙΙΙΒ υπόκεινται σε ριζική εκτομή. Καμία από τις περιπτώσεις είχαν υποβληθεί σε προεγχειρητική CRT και όλοι τους αποτέλεσαν αντικείμενο 5-FU με βάση μετεγχειρητικά χημειοθεραπεία ανοσοενισχυτικό για έξι μήνες [41]. Επιπλέον, στη μελέτη του Horst, κανένας από τους 110 CRC ασθενείς έλαβαν προεγχειρητική ή μετεγχειρητική επικουρική θεραπεία [42]. 151 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χειρουργική θεραπεία για CRC είχαν εγγραφεί στη μελέτη Takahashi και κανένας από τους ασθενείς έλαβαν καμία προεγχειρητική θεραπεία, αλλά οι περισσότεροι από τους ασθενείς σταδίου ΙΙ-IV λάβει επικουρική χημειοθεραπεία [43]. μελέτη Xi περιείχε συνολικά 201 συνεχόμενες CRC ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπευτική χειρουργική εκτομή [45]. Επιπλέον, η μελέτη Choi αποτελούνταν από μία διαδοχική σειρά από 523 παχέος αδενοκαρκινώματα [15]. Και η μελέτη Γκαρσία περιελάμβανε 45 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με CRC προεγχειρητική CRT και όλοι είχαν ενδιάμεσο ανταποκρίθηκαν (TRG 2 και 3) [46]. 27 περιπτώσεις στις οποίες διεξήχθη χειρουργική εκτομή για τις τοπικές επαναλαμβανόμενες βλάβες στην πύελο συμπεριλήφθηκαν στην έκθεση Nagata του [47]. Στη μελέτη του Zhang, 125 σταδίου ΙΙ ή ΙΙΙ δείγματα καρκίνου του παχέος εντέρου, χωρίς εισαγωγική χημειοραδιοθεραπεία ελήφθησαν μετά από ριζική εκτομή. 90 ασθενείς έλαβαν μετεγχειρητική Fu χημειοθεραπεία με βάση την επικουρική και 35 ασθενείς σταδίου II δεν έλαβαν επικουρική παρεμβάσεις [48]. μελέτη Λι περιλαμβάνονται 200 ​​παχέος αδενοκαρκινώματα και επικουρική χημειοραδιοθεραπεία δεν είχε προβλεφθεί [49]. 137 ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε θεραπευτική χειρουργική επέμβαση για καρκίνο του παχέος εντέρου επιλέχθηκαν για μελέτη Coco του [50]. Hongo et al. έδειξε ότι συνολικά 303 ασθενείς με καρκίνο του παχέος συμμετείχαν για την αξιολόγηση της έκφρασης CD133, αντίστοιχα, 225 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπευτική εκτομή και 78 ασθενείς που έλαβαν προεγχειρητική χημειοραδιοθεραπεία και θεραπευτική εκτομή

51. 95 ασθενείς με σταδίου Ι ορθοκολικό αδενοκαρκίνωμα επιλέχθηκαν στη μελέτη Bonetti του

52.

Συσχέτιση του CD133 με κλινικοπαθολογοανατομικών Παράμετροι

Η σχέση μεταξύ CD133 και αρκετές κλινικοπαθολογοανατομικές παραμέτρων που απεικονίζεται στο σχήμα S1, S2 , S3, S4, S5, S6. Η έκφραση του CD133 συσχετίζονται με τους ασθενείς της κατηγορίας περισσότερα T3,4 (συγκεντρωτικές RR = 1,12, 95% CI 1.1 έως 1.23, P = 0,03 τυχαία-αποτελέσματος). Επιπλέον, CD133-υψηλή έκφραση σχετίστηκε επίσης με περισσότερο Ν περιπτώσεις θετική και η αγγειακή εισβολή, οδηγεί σε διαφορά κινδύνου 1,31 (95% CI 1,06 έως 1,63, P = 0,01 τυχαία-αποτελέσματος) και 1,24 (95% CI 1,08 έως 1,41, P & lt? 0,01 ορισμένου αποτελέσματος), αντίστοιχα. Ωστόσο, CD133 δεν συσχετίστηκε με άλλες κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά, όπως ιστολογία (συγκεντρωτικές RR = 1,00, 95% CI 0,92 έως 1,08, P = 0,98 τυχαία-αποτελέσματος), λεμφική εισβολή (συγκεντρωτικές RR = 0,98, 95% CI 0,88 έως 1,10, P = 0.78 σταθερού αποτελέσματος) ή μακρινή μετάσταση (συγκεντρωτικές RR = 1,42, 95% CI 0,92 έως 2,19, P = 0,11 ορισμένου αποτελέσματος).

επιπτώσεις του CD133 σε 5-ετή OS και DSF Ισοτιμία του CRC

Η σχέση μεταξύ της έκφρασης CD133 και του κινδύνου CRC έγινε απεικονίζεται στο Σχήμα 2-3. Δεκαπέντε εκθέσεις στις οποίες συμμετείχαν συνολικά 2297 ασθενείς σε σχέση με τη σύνδεση των CD133 και το ποσοστό OS 5 ετών θα μπορούσαν να ληφθούν από δημοσιευμένες πληροφορίες, ενώ για 5 μελέτες (647 ασθενείς σε όλες) τις πληροφορίες για τη συσχέτιση των CD133 με ποσοστό DSF 5 ετών θα μπορούσε να εξαχθεί από τα δημοσιευμένα άρθρα (Πίνακας 1). CD133 υπερέκφραση ήταν στατιστικά σημαντική συσχέτιση με χαμηλό ποσοστό OS 5 ετών είτε σε τυχαία εφέ μοντέλο (Σχήμα 2. RR = 0,67, 95% CI = 0,54 – 0,82, P & lt? 0,01) ή ένα μοντέλο σταθερών επιδράσεων (τα δεδομένα δεν έδειξε). ποσοστό OS 5 ετών ήταν 0,67 φορές χαμηλότερη σε ασθενείς CD133-θετικό (P & lt? 0,01). Επιπλέον, μικρή διαφορά είχε βρεθεί σε ποσοστό DSF 5 ετών μεταξύ CD133-υψηλής και CD133-χαμηλό ομάδες υποθέτοντας ένα τυχαίο εφέ μοντέλο (Σχήμα 3. RR = 0,71, 95% CI = 0,52 – 0,96, P = 0.03).

Η

αναλύσεις ευαισθησίας

Θα πραγματοποιηθεί επίσης αναλύσεις ευαισθησίας προκειμένου να εξηγήσει περαιτέρω τα αποτελέσματα όσον αφορά του OS. Δείγματα (τομές πλήρους ιστού έναντι microarray ιστού), ανοσοϊστοχημική χρώση μοτίβα (μεμβράνη έναντι κυτταρόπλασμα) και διαφορετικές βαθμολογίες αποκοπής συμπεριλήφθηκαν ως παράγοντες αναλύσεις ευαισθησίας.

Τα αποτελέσματα φαίνονται στον Πίνακα 2. Ασθενείς με CD133-υψηλή έκφραση βάσης για τα ολόκληρα τμήματα ιστού φάνηκε να έχουν χειρότερη ποσοστό OS 5 ετών από ό, τι τα άτομα με CD133-χαμηλή έκφραση (RR = 0,60, 95% CI = 0,46 – 0,78, P & lt? 0,01). Παρ ‘όλα αυτά, το γεγονός δεν έδειξε καμία σημαντική διαφορά μεταξύ των CD133-υψηλής και CD133-χαμηλή υποομάδες όταν immunohistochemisty διεξήχθη χρησιμοποιώντας μικροσυστοιχίες ιστό (RR = 1,06, 95% CI = 0,94 – 1,20, P = 0,32). Σε 14 εκθέσεις με μεμβρανώδη ή συνδυάζοντας με κυτταροπλασματική χρώση CD133, ποσοστό OS 5 ετών ήταν φτωχότερες σε CD133-ομάδα υψηλού έκφρασης. Ωστόσο, καμία διαφορά είχε βρεθεί σε ασθενείς με μόνο κυτταροπλασματική χρώση CD133. Όταν εξετάστηκαν οι βαθμολογίες αποκοπής, τα αποτελέσματα ποικίλουν με την αλλαγή των ορισμών επίπεδο αποκοπής. Δύο άρθρα (& gt? 0%) και άλλα τέσσερα (& gt? 10%) δεν κατέδειξε καμία σημαντική διαφορά, ενώ τα άλλα εννέα άρθρα (3 & gt? 5%, 3 & gt? 50% και 3 scores≥4, αντίστοιχα) εμφανίζεται σημαντική διαφορά μεταξύ των CD133-υψηλής και CD133-χαμηλό ασθενείς.

η

Δημοσίευση Bias

Πραγματοποιήσαμε μια ανάλυση για να αξιολογηθεί η επίδραση των μεμονωμένων μελετών σχετικά με την περίληψη ποσοστό OS 5 ετών. Το αποτέλεσμα δεν ήταν κυριαρχείται από οποιαδήποτε μεμονωμένη μελέτη, και παράλειψη οποιασδήποτε μελέτης σε έναν χρόνο δεν έκανε καμία διαφορά (P αξία Begg είναι = 0,373 και η τιμή P Egger είναι = 0,202, σχήμα 4, 5). Επιπλέον, οικόπεδο χωνί διεξήχθη για να εκτιμηθεί η προκατάληψη δημοσίευση του περιλαμβάνεται λογοτεχνία. Τα σχήματα των οικοπέδων χοάνη έδειξε ότι επιλέγονται οι μελέτες δεν έχουν προφανή ασυμμετρία (Σχήμα 6).

Η

Η

Συζήτηση

Για τις γνώσεις μας, αυτή η μετα-ανάλυση είναι η πρώτη μελέτη που εκτιμά συστηματικά τη συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης CD133 και του κινδύνου CRC και κλινικοπαθολογικών παραμέτρων της. έκθεση Γιανγκ ήταν κατά κύριο λόγο για την αξία του CD133 ως βιοδείκτη της ΚΕΠ για CRC και όγκους του εγκεφάλου, καθώς και τα μέτρα έκβασης ήταν να αξιολογήσει ρυθμό σχηματισμού αποικιών και ξένο μόσχευμα ρυθμός σχηματισμού όγκων [53]. Στη μελέτη μας, όμως, πρόκειται να αξιολογήσει την έκφραση του CD133 και προγνωστική αξία για τους ασθενείς CRC. Παρά το γεγονός ότι Shmelkov et al είχε έδειξαν ότι η έκφραση CD133 δεν περιορίζεται σε ΚΕΠ του καρκίνου του παχέος εντέρου και CD133- υποσύνολα θα μπορούσε να ξεκινήσει και όγκων [54], η παρούσα αποτελέσματα δείχνουν ότι CD133, όπως ανιχνεύεται με τη μέθοδο της ανοσοϊστοχημείας, συνδέεται σημαντικά με την χειρότερη 5-ετή ποσοστό OS και το ποσοστό DSF σε ασθενείς με CRC. Εκτός αυτού, CD133-υψηλή έκφραση σχετίζεται επίσης με περισσότερες κατηγορία T3,4, Ν ασθενείς θετικές και αγγειακή εισβολή. Μέχρι τώρα, CEA και CA 19-9 είναι οι πλέον ευρέως εφαρμοζόμενες δείκτες σε γαστρεντερικές νεοπλασίες και αυξημένα επίπεδα τόσο του CEA και CA19-9 έχουν επίσης προταθεί ότι σχετίζεται με κακή πρόγνωση σε CRC [55], [56]. Ωστόσο, λόγω της χαμηλής ευαισθησίας τους, τα ποσοστά έκκρισης τους από μεμονωμένους όγκους και μη ειδικές αυξήσεις μειώσει χρησιμότητα δείκτη όγκου τους και υποδεικνύουν την ανάγκη για επιπλέον πιο αξιόπιστες δείκτες για CRC [57]. Πρόσφατα, CD133 θεωρείται ότι είναι η πιο χρήσιμη δείκτη επιφανείας βλαστικών κυττάρων CRC και μεγάλους προγνωστικούς επίδρασή της σε ασθενείς CRC έχουν υποδειχθεί με βάση την σύναψη μας.

Ωστόσο, τα αποτελέσματα θα πρέπει να ερμηνεύονται πολύ προσεκτικά. Πολλοί είναι οι λόγοι που μπορούν να επηρεάσουν τη σύναψη κάθε περιλαμβάνεται έκθεση πρέπει να εξεταστούν: το μέγεθος του δείγματος, τη μεθοδολογία (μικροσυστοιχίες ιστού έναντι τμήματα ολόκληρη ιστού), ανοσοϊστοχημική χρώσης (μεμβράνη έναντι κυτταρόπλασμα), καθώς και η επιλογή των βαθμολογιών αποκοπής για τον ορισμό της θετικής χρώσης ή ένταση χρώσης [16].

Garcia et al. είχε αξιολογηθεί αντιγόνο CD133 χρησιμοποιώντας μικροσυστοιχίες ιστό (TMA) και εν τω μεταξύ επιβεβαίωσε αυτό το δείκτη σε όλη την ενότητα [46]. Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές είχαν βρεθεί για έκφραση CD133 σε TMA αν και τα προγνωστικά αποτελέσματα ήταν κοντά στο στατιστική σημαντικότητα. Επίσης, κατά την εξέταση της έκφρασης CD133 σε ολόκληρο τμήμα, υπήρχε μια μέτρια συσχέτιση με ΤΜΑ και τα προγνωστική σημασία είχε χαθεί. Είναι πιθανό ότι οι ψευδώς αρνητικών περιπτώσεων που ελήφθη στο TMA προκατειλημμένη το αποτέλεσμα προς μια χειρότερη πρόγνωση για αρνητική περιπτώσεις. Ένας άλλος λόγος μπορεί να είναι ότι CD133 ανοσοϊστοχημεία δεν εντοπίζοντας καρκινικά κύτταρα έναρξη, αλλά αντ ‘αυτού κάποια άλλη συναφή ιδιότητα οδού [58]. Επιπλέον, CD133 εκφράζεται κυρίως σε πολύ ή μετρίως διαφοροποιημένα αδενοκαρκινώματα, και CD133 αρνητικότητα μπορεί να αντανακλά όγκου «εκβλάστηση», μια πιο αδιαφοροποίητη κατάσταση στο μπροστινό μέρος της εισβολής όπου τα καρκινικά κύτταρα είναι γνωστό ότι είναι σχεδόν πάντα CD133 αρνητικός [14], [ ,,,0],59]. Στη μελέτη μας, σε συνδυασμό αναλύσεων των 13 περιλαμβάνονται εκθέσεις ανίχνευση αντιγόνο CD133 στα τμήματα ολόκληρη ιστών έδειξε μια φτωχή 5 ετών OS έκβαση σε ασθενείς CD133-υψηλή έκφραση, ενώ το αποτέλεσμα των δύο εκθέσεων ανίχνευση CD133 από TMA δεν έδειξε σημαντική διαφορά σε 5-ετή ποσοστό OS μεταξύ των CD133-υψηλής και CD133-χαμηλή ομάδες.

Δύο μορφές έκφρασης CD133 με ανοσοϊστοχημική μέθοδο είχαν βρεθεί σε δείγματα CRC. Μερικές μελέτες έδειξαν ότι το αντιγόνο CD133 ήταν αποκλειστικά στην κυτταρική μεμβράνη στην επιφάνεια του αυλού του αδένα του καρκίνου [39] – [42], [44], [46] – [48], [51]. Παρ ‘όλα αυτά, άλλοι απέδειξαν ότι CD133 θα μπορούσε να ανιχνευθεί τόσο σε μεμβράνη και κυτόπλασμα σε CRC [43], [45], [49], [50], [52], καθώς επίσης και σε καρκίνο του παγκρέατος [60]. Μόνο μία επιλεγμένη βιβλιογραφία εμφανίζεται κυτταροπλασματική χρώση CD133 [15]. Στη μελέτη Takahashi, το πρότυπο έκφρασης CD133 σε κύτταρα όγκου CRC χωρίστηκε σε «μεμβρανώδη έκφραση» και «κυτταροπλασματική έκφραση« [43]. Ανοσοεντοπισμός CD133 αντανακλάται διαφορετικά κλινική σημασία. Μεμβρανώδη CD133 υπερέκφραση συσχετίζεται με την επιβίωση των ασθενών, επιβίωση χωρίς υποτροπή και χημειοαντίσταση, Παρ ‘όλα αυτά, κυτταροπλασματική έκφραση δεν ήταν ένας ανεξάρτητος δείκτης για την επιβίωση των ασθενών και την υποτροπή της νόσου. Είχε σκεφτεί ότι η στροφή CD133 από κυτταροπλασματική εντόπιση σε μεμβρανώδη εντοπισμού, εμφανίζοντας τη μετάβαση των επιθηλιακών κυττάρων σε μια πιο επεμβατική φαινότυπο. Ο πιθανός μηχανισμός μπορεί να είναι αντίθετη με εκείνη του CD24 τεκμαίρεται από Weichert κ.ά. [61]. Το παρόν αποτέλεσμα πρότεινε ότι CD133 υπερέκφραση εντοπισμό στην μεμβράνη, αλλά όχι για κυτταρόπλασμα ήταν πιθανώς ένας χρήσιμος δείκτης για την πρόβλεψη κλινική έκβαση των ασθενών CRC.

Οι βαθμολογίες αποκοπής για τον καθορισμό CD133 υπερέκφραση δεν έχουν ενοποιηθεί μεταξύ των μελετών μέχρι σήμερα. Τα αποτελέσματα μπορεί να αλλάξει ανάλογα με την τιμή αποκοπής. Φάνηκε ότι ένα υψηλότερο επίπεδο της βαθμολογίας αποκοπής, 50% για παράδειγμα, θα ήταν πιο χρήσιμο που οδηγεί σε ένα διαφορικό συμπέρασμα.

Εκτός CD133, κάποια άλλα μόρια κυτταρικής επιφάνειας όπως CD44, CD24, CD166 και EpCAM έχουν θεωρηθεί ως υποθετικό δείκτες CSC στο CRC. Και ο συνδυασμός αυτών των δεικτών μπορεί να παρέχει μια καλύτερη επιλογή από ΚΕΠ [62]. Όσο για την προγνωστική αξία αυτών των δεικτών, Horst et al άφησε να εννοηθεί ότι CD133 μπορεί να είναι από τα πιο κλινικής σημασίας, ενώ η συνδυασμένη αξιολόγηση των CD133, CD44, και CD166 θα μπορούσε ακόμη και να είναι πιο πολύτιμη για το διαχωρισμό υψηλού κινδύνου από τον καρκίνο του παχέος χαμηλού κινδύνου περιπτώσεις [42].

Άλλα από την εμφάνιση CD133 μόριο in situ με ανοσοϊστοχημική χρώση, μερικές μελέτες έχουν εξετάσει την έκφραση του γονιδίου ή mRNA CD133 χρησιμοποιώντας αντίστροφη μεταγραφάση-αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης μέθοδο (RT-PCR). επίπεδο γονίδιο Αυξημένα CD133 μπορεί να προβλέψει απομακρυσμένη υποτροπή και την κακή πρόγνωση των ασθενών με CRC [23] – [27]

.. Lin χρησιμοποιείται ημιποσοτική πραγματικού χρόνου RT-PCR για την ποσοτικοποίηση των επιπέδων CD133 mRNA σε μονοπύρηνα κύτταρα περιφερικού αίματος από ασθενείς με παχύ έντερο καρκίνο και βρήκε ότι τα αυξημένα επίπεδα CD133 mRNA σε ≥4.79 προβλέψει καρκίνου του παχέος εντέρου επανεμφάνιση ανεξάρτητα από ΤΝΜ στάδιο IV της νόσου [28]. Artells αξιολόγησε τα επίπεδα έκφρασης CD133 mRNA με RT-QPCR σε όγκο και φυσιολογικό ιστό συμφωνημένα από 64 στάδια Ι-ΙΙΙ CRC ασθενείς και παρατηρείται πλέον υποτροπή διάστημα χωρίς και OS σε ασθενείς με χαμηλότερα επίπεδα CD133 [29]. Huh κατέδειξε επίσης αυξημένα επίπεδα CD133 mRNA μπορεί να αντιπροσωπεύουν πιο επιθετική βιολογία του όγκου και φτωχότερη επιβίωση σε ασθενείς με CRC, συσχετίζοντας με ένα υψηλό επίπεδο της κατάστασης MSI [30]. Nakamura δήλωσε ότι CD133 /ΟΕΑ /ΟΚ20 mRNAs σε περιτοναϊκή εκπλύματα ήταν ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες για το OS και PFS [31]. Iinuma έδειξε ότι σε ασθενείς με Dukes ‘στάδιο Β και Γ CRC που απαιτείται επικουρική χημειοθεραπεία, η ανίχνευση του CEA /CK /CD133 mRNA στο περιφερικό αίμα ήταν ένα χρήσιμο εργαλείο για τον προσδιορισμό που οι ασθενείς ήταν σε υψηλό κίνδυνο για υποτροπή και την κακή πρόγνωση [32].

Τα αποτελέσματα θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή δεδομένου ότι υπάρχουν ορισμένοι περιορισμοί στην παρούσα μετα-ανάλυση. Πρώτα απ ‘όλα, δεν RCTs είχε βρεθεί και ο αριθμός των μελετών που περιλαμβάνονται ήταν σχετικά μικρό με μόνο περίπου 2.300 περιπτώσεις. ασθενείς CRC είχε λάβει διαφορετικές θεραπείες (περιεγχειρητική επικουρική θεραπεία ή απλά θεραπευτική χειρουργική εκτομή)? προεγχειρητική κατηγορία TNM και ιστολογικών τύπων ήταν διάφορες. Ότι, ήμασταν σε θέση να εκτιμήσει αυτές τις πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες παρόντες στις μεμονωμένες μελέτες. Δεύτερον, παρόλο που προσπαθήσαμε να εντοπίσει όλα τα σχετικά στοιχεία, η πιθανή προκατάληψη δημοσίευση ήταν αναπόφευκτη και ορισμένα στοιχεία μπορεί ακόμη να λείπει. μελέτη Lugli δεν παρείχε χρόνο επιβίωσης που συνδέονται με CD133 [16]. Αυτό που λείπει πληροφορίες αντικατοπτρίζεται » αρνητική » ή πιο συντηρητική ένωση CD133 με την επιβίωση που θα μπορούσε να μειώσει τη σημασία της έκφρασης CD133 ως προγνωστικός δείκτης του OS. Τρίτον, αν και ανοσοϊστοχημεία ήταν η πιο συχνά εφαρμοζόμενη μέθοδο για την ανίχνευση CD133 in situ, μέθοδο RT-PCR είχε επίσης χρησιμοποιηθεί για την αξιολόγηση των επιπέδων του CD133 γονίδιο ή mRNA έκφρασης σε ιστό όγκου, περιτοναϊκή εκπλύματα και το περιφερικό αίμα. Μελέτες μέτρηση CD133 γονίδιο ή επίπεδο mRNA με RT-PCR δεν έχουν ακόμη περιληφθεί σε αυτό το μετα-ανάλυση. Επιπλέον, η τιμή αποκοπής ορίζεται με διαφορετικό τρόπο (0%, 5%, 10% ή 50%) σε αυτές τις μελέτες, που οδηγεί σε μεταξύ μελετών ετερογένεια. Έτσι είχαμε υιοθετήσει τυχαίο μοντέλο αποτέλεσμα και ευαισθησία αναλύσεις υποομάδων για την προσαρμογή για τις ελλείψεις. Τέλος, εκτός από τις CD133, η παρούσα μελέτη δεν εξέτασε τη συσχέτιση μεταξύ των άλλων υποθετικών δείκτες CSC και τον κίνδυνο της CRC.

Εν κατακλείδι, παρά τους περιορισμούς που αναφέρονται παραπάνω, η παρούσα μελέτη δείχνει μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ της CD133 έκφραση και ο ρυθμός OS 5 ετών καθώς και ποσοστό DFS σε ασθενείς με CRC. CD133 μπορεί να έχουν προγνωστική σημασία για τους ασθενείς με CRC με βάση το παρόν λαμβανόμενα δεδομένα. Περαιτέρω μελέτες με χρήση πρόσθετων υποθετικό δεικτών επιφανείας CSC σε συνδυασμό με CD133 καλείται να αξιολογήσει την πιθανή χρήση τους στην πρόβλεψη της έκβασης των ασθενών.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1.

CD133 έκφρασης και της κατηγορίας Τ.

doi: 10.1371 /journal.pone.0056380.s001

(DOC)

Εικόνα S2.

CD133 έκφρασης και Ν κατηγορία.

doi: 10.1371 /journal.pone.0056380.s002

(DOC)

Εικόνα S3. έκφραση

CD133 και αγγειακή εισβολή.

doi: 10.1371 /journal.pone.0056380.s003

(DOC)

Εικόνα S4. έκφραση

CD133 και ιστολογικών τύπων.

doi: 10.1371 /journal.pone.0056380.s004

(DOC)

Εικόνα S5. έκφραση

CD133 και του λεμφικού εισβολή.

doi: 10.1371 /journal.pone.0056380.s005

(DOC)

Εικόνα S6. έκφραση

CD133 και μακρινή μετάσταση.

doi: 10.1371 /journal.pone.0056380.s006

(DOC)