BRCA Καρκίνος Διαφέρει Κινδύνου Με τύπος και θέση των μεταλλάξεων

Η Ορισμένοι τύποι μετάλλαξης σε συγκεκριμένα τμήματα των γονιδίων BRCA1 και BRCA2 μπορεί να αλλάξει τον κίνδυνο για του μαστού ή των ωοθηκών, σύμφωνα με τα αποτελέσματα από μια μελέτη που δημοσιεύθηκε στο 7 Απριλίου θέμα της JAMA.

«Τα αποτελέσματα της μελέτης ταιριάζει με το φάσμα της ιατρικής ακρίβεια,» πρώτος συγγραφέας Timothy R. Rebbeck, PhD, καθηγητής επιδημιολογίας στο Penn Ιατρικής και αναπληρωτής διευθυντής για την επιστήμη του πληθυσμού σε Abramson Cancer Center στη Φιλαδέλφεια, είπε Medscape Medical News . «Αυτό είναι ένα βήμα από το« Ω, έχετε μια μετάλλαξη »στο« τι μετάλλαξη έχετε και τι κίνδυνο αντιστοιχεί στους; »«

«Αυτή η μελέτη είναι το πρώτο βήμα για τον προσδιορισμό των διαφορών σε κίνδυνο που συνδέεται με την τοποθεσία και είδος των γονιδίων BRCA1 και BRCA2 μεταλλάξεις «, γράφουν οι ερευνητές.

Ωστόσο, ο Δρ Rebbeck εξήγησε, οι κίνδυνοι αυτοί δεν πρέπει να χρησιμοποιείται στη γενετική συμβουλευτική, επειδή δεν λαμβάνουν υπόψη τις επιπτώσεις των άλλων όρων σχετικά με το προσδόκιμο ζωής. Το επόμενο βήμα θα είναι να καθοριστεί το επίπεδο της αλλαγής του κινδύνου κάνει τη διαφορά στις επιλογές των ασθενών σχετικά με τα προληπτικά μέτρα, είπε.

«Αυτά τα δεδομένα δεν αλλάζουν τον τρόπο με τον οποίο έχουν διεξαχθεί δοκιμές. Εμείς εξακολουθούν να απαιτούν την πλήρη αλληλούχιση όπως το πρότυπο πρωτόκολλο. Αυτό που κάνει είναι να μας βοηθήσει καλύτερα να ερμηνεύουν και να χρησιμοποιούν τις πληροφορίες », σημείωσε ο Δρ Rebbeck.

Ορισμένες μεταλλάξεις Συνδέεται με τις προηγούμενες Διάγνωση του καρκίνου

Η ανάλυση επεκτείνεται πέρα ​​από τα τρία «ιδρυτής» μεταλλάξεις BRCA αρχικά αναγνωρίζονται στο εβραϊκό πληθυσμό Ashkenazi.

Επειδή τόσο BRCA1 και BRCA2 είναι γονίδια καταστολείς όγκων, οι περισσότεροι παθογόνοι μεταλλάξεις είναι διαγραφές. Ιδιαίτερα επιβλαβής είναι μεταλλάξεις χωρίς νόημα που παράγουν πρόωρο κωδικόνια τερματισμού όταν ανοησίες μεσολάβηση αποσύνθεση αποτυγχάνει να καταστρέψει τα μερική μεταγραφές, που οδηγούν στη σύνθεση των τοξικών μερικής πρωτεϊνών. μεταλλάξεις Mis-αίσθηση είναι πολύ σπάνια σε αυτά τα γονίδια.

Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν στοιχεία από την πολυεθνική κοινοπραξία της ανακριτές της Τροποποιητές του BRCA πρωτοβουλίας (cimba) για την εκτίμηση αναλογίες κινδύνου για τους καρκίνους, σύμφωνα με τον τύπο μετάλλαξης, τη λειτουργία, και τη θέση στο γονίδιο. Το κύριο αποτέλεσμα της μελέτης ήταν η διάγνωση καρκίνου του μαστού ή των ωοθηκών. Υπολόγισαν την αναλογία του μαστού σε αναλογίες κινδύνου καρκίνου των ωοθηκών, κατά την οποία μία τιμή μεγαλύτερη από 1 υποδεικνύει αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του μαστού και σε τιμή μικρότερη από 1 υποδεικνύει αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο των ωοθηκών.

Από τις 19.581 γυναίκες με μετάλλαξη BRCA1, 9052 (46%) είχαν διαγνωστεί με καρκίνο του μαστού, 2.317 (12%) με καρκίνο των ωοθηκών, 1041 (5%) με καρκίνο του μαστού και των ωοθηκών, και 7.171 (37%) με δεν τον καρκίνο.

Από τις 11.900 γυναίκες με μετάλλαξη BRCA2, 6180 (52%) είχαν διαγνωστεί με καρκίνο του μαστού, 682 (6%) με καρκίνο των ωοθηκών, 272 (2%) με καρκίνο του μαστού και των ωοθηκών, και 4.766 (40%) με δεν τον καρκίνο.

Για τον καρκίνο του μαστού, η μέση ηλικία κατά τη διάγνωση ήταν 39,9 χρόνια στην ομάδα BRCA1 και 42,8 χρόνια στην ομάδα BRCA2. Για τον καρκίνο των ωοθηκών, η μέση ηλικία διάγνωσης ήταν 50,0 έτη στην κοόρτη BRCA1 και 54,5 χρόνια στην κοόρτη BRCA2.

Η ανάλυση των δεικτών κινδύνου κινδύνου αποκάλυψε σύμπλεγμα του καρκίνου του μαστού περιοχές (BCCRs) και τις περιφέρειες των ωοθηκών σύμπλεγμα του καρκίνου (OCCRs). BRCA1 ελλιμενίζει τρία BCCRs, ένα από τα οποία είναι σε υψηλό βαθμό διατηρημένη περιοχή (δακτύλιος) που έχει συνδεθεί με αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του μαστού. Η ενιαία OCCR κείται εντός του εξωνίου 11, μια εξαιρετικά μεταλλαξιογόνο περιοχή στη μέση της δομής 24-εξόνιο του. BRCA2 περιέχει τρεις BCCRs και τρεις OCCRs.

«Μεταλλάξεις σε ακραίες περιοχές [τα άκρα] του γονιδίου BRCA1 είναι πιο πιθανό να αυξήσουν την ευαισθησία σε καρκίνο του μαστού και μεταλλάξεις στο κεντρικό τμήμα του γονιδίου, γύρω εξώνιο 11, είναι πιο πιθανό να αυξήσουν την ευαισθησία σε καρκίνο των ωοθηκών,» συνόψισε ο Δρ Rebbeck. Η συσχέτιση μεταξύ του κινδύνου και του γονιδίου τοπογραφία θα μπορούσε να παράσχει ενδείξεις για το μηχανισμό της καρκινογένεσης, πρόσθεσε.

Ένα αποτέλεσμα ηλικία ήταν ελαφρώς σημαντική και για τα δύο γονίδια. Για BRCA1, οι μεταλλάξεις στο εξόνιο 11 συνδέθηκαν με μικρότερη ηλικία κατά τη διάγνωση του καρκίνου και για τα δύο, ενώ οι μεταλλάξεις που προσδίδει πρόωρο κωδικόνια τερματισμού συσχετίστηκαν με μεγαλύτερη ηλικία κατά τη διάγνωση του καρκίνου του μαστού. Για BRCA2, οι ερευνητές σημείωσαν μεγαλύτερη ηλικία κατά τη διάγνωση του καρκίνου του μαστού σε γυναίκες των οποίων οι μεταλλάξεις ήταν στις περιφέρειες OCCR, και νωρίτερα εμφάνιση μεταλλάξεων στις περιοχές BCCR.

Πληροφορίες σχετικά με την ηλικία έναρξης »θα μπορούσε να έχει συνέπειες για το χρονοδιάγραμμα των στρατηγικών πρόληψης. Αν η διάγνωση θα ήταν πιθανό να είναι νωρίς, γύρω στην ηλικία των 30, μια γυναίκα μπορεί να είναι πιο πιθανό να έχουν ωοθηκεκτομή από μια γυναίκα που θα μπορούσε να προβλεφθεί για να διαγνωστεί σε ηλικία 50 ετών και μπορεί να διατηρήσει τη γονιμότητα όσο το δυνατόν περισσότερο », δήλωσε ο Δρ Rebbeck.

Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν δείκτες κινδύνου κίνδυνο να αντλήσει υποθετική μετάλλαξη-ειδικές επιδράσεις στην απόλυτη κίνδυνο καρκίνου, και δεν έχει ενσωματωθεί δημοσίευσε εκτιμήσεις για το συνολικό κίνδυνο για καρκίνο του μαστού από την ηλικία των 70 για τους μεταφορείς των BRCA1 (59%) ή BRCA2 (51%) μεταλλάξεις, και για το συνολικό κίνδυνο για καρκίνο των ωοθηκών από την ηλικία των 70 ετών για τους μεταφορείς των BRCA1 (34%) ή BRCA2 (11%) μεταλλάξεις.

Οι ερευνητές που παρέχονται μερικά σενάρια κινδύνου αλλαγής. Για παράδειγμα, ο κίνδυνος καρκίνου του μαστού σε φορείς μετάλλαξης BRCA1 αυξήθηκε από 59% σε 69% (95% διαστήματα εμπιστοσύνης [CI], 56% – 83%) για τις γυναίκες με μετάλλαξη λανθασμένη αίσθηση, μια ιδρυτική μετάλλαξη, ή μια μετάλλαξη ανοησίες που απορρέουν στην παραγωγή κομμένων πρωτεϊνών. Και τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών σε φορείς μετάλλαξης BRCA1 μειώθηκε από 34% σε 26% (95% CI, 10% – 43%) για τις γυναίκες με μετάλλαξη ιδρυτή. Για BRCA2, οι μεταλλάξεις που δεν οδηγούν σε ανοησίες μεσολάβηση διάσπαση μειώνουν τον κίνδυνο για καρκίνο των ωοθηκών.

Η μελέτη αυτή έχει αρκετούς περιορισμούς. Δεν αναλύει όλες τις μεταλλάξεις, οι ιδρυτικές μεταλλάξεις μπορεί να ήταν υπερ-εκπροσωπούνται, και ο πληθυσμός που εμπλέκονται γυναίκες που είχαν υποβληθεί σε BRCA1 /2 γενετικό έλεγχο, σημειώνουν οι ερευνητές.

JAMA. 2015? 313: 1347-1361. Αφηρημένη

Παρακαλώ σημειώστε άρθρα δημοσιεύτηκε σε αυτό το site είναι μόνο για την τρέχουσα κατά την ημερομηνία της αποστολής. Ως εκ τούτου, κάποιες πληροφορίες μπορεί να είναι ξεπερασμένο σε αυτό το διάστημα.