Abstract

Ιστορικό

Ανθρώπινο τελομερή, διαδοχικές επαναλήψεις των νουκλεοτιδίων TTAGGG στα άκρα των χρωμοσωμάτων, είναι απαραίτητα για τη διατήρηση της γονιδιωματική ακεραιότητα και σταθερότητα. Τα αποτελέσματα των προηγούμενων επιδημιολογικών μελετών σχετικά με τη συσχέτιση του μήκους των τελομερών με τον κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου (CRC) υπήρξαν αντικρουόμενες.

Μέθοδοι

Μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων πραγματοποιήθηκε σε έναν πληθυσμό Han σε Wuhan, κεντρική Κίνα. Το σχετικό μήκος των τελομερών (RTL) μετρήθηκε σε λευκοκύτταρα περιφερικού αίματος (PBLs) με τη χρήση ποσοτικής αλυσιδωτής πολυμεράσης πραγματικού χρόνου αντίδρασης (PCR) σε 628 περιπτώσεις CRC και 1.256 ηλικία και το φύλο συχνότητα συμφωνημένα χωρίς καρκίνο ελέγχους. αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (95% CI) υπολογίστηκαν με τη χρήση άνευ όρων μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης για την αξιολόγηση της συσχέτισης μεταξύ RTL και CRC κίνδυνο.

Αποτελέσματα

Χρησιμοποιώντας μέση RTL στην ελέγχου ως αποκοπής, τα άτομα με μικρότερη RTL συσχετίστηκαν με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο CRC (προσαρμογή OR = 1,27, 95% CI: 1,05-1,55). Όταν οι συμμετέχοντες είχαν την περαιτέρω κατηγοριοποιούνται σε 3 και 4 ομάδες ανάλογα με το τριτημόριο και τεταρτημόριο τιμές RTL των ελέγχων, σημαντικές σχέσεις εξακολουθούν να παρατηρούνται μεταξύ μικρότερη RTL και αυξημένο κίνδυνο CRC (ή ανά τριτημόριο = 1,13, 95% CI: 1,00 – 1,28,

P

τάση = 0,045? Ή ανά τεταρτημόριο = 1,12, 95% CI: 01.03 – 01.23,

P

τάση = 0,012). Σε στρωματοποιημένη αναλύσεις, στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ μικρότερη RTL και αυξημένο κίνδυνο CRC βρέθηκε στις γυναίκες, τα άτομα ηλικίας κάτω των 60 ετών, δεν είχαν καπνίσει ποτέ και ποτέ δεν πότες.

Συμπεράσματα

Αυτή η μελέτη έδειξε ότι η μικρή τελομερών μήκος σε PBLs ήταν σημαντικά σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο CRC στον πληθυσμό κινέζικα Χαν. Περαιτέρω επικύρωση σε μεγάλες προοπτικές μελέτες και έρευνα των βιολογικών μηχανισμών που δικαιολογούν

Παράθεση:. Τσιν Q, Sun J, Γιν J, Liu L, Chen J, Zhang Y, et al. (2014) τελομερούς Μήκος στο περιφερικό αίμα λευκοκυττάρων σχετίζονται με τον κίνδυνο του καρκίνου του παχέος εντέρου σε κινεζικού πληθυσμού. PLoS ONE 9 (2): e88135. doi: 10.1371 /journal.pone.0088135

Επιμέλεια: Valli De Re, Centro di Riferimento Oncologico, IRCCS Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, Ιταλία

Ελήφθη: 20 Νοέμβρη 2013? Αποδεκτές: 5, Ιανουαρίου 2014? Δημοσιεύθηκε: 3, Φεβρουαρίου του 2014

Copyright: © 2014 Qin et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (NSFC-81172752, και NSFC-81172754). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Ανθρώπινο τελομερή είναι διαδοχικές επαναλήψεις του TTAGGG νουκλεοτιδίων που καπάκι τα άκρα των ευκαρυωτικών χρωμοσωμάτων βραχιόνων [1], [2]. Τα τελομερή διπλώνονται σε δομές βρόχου και παίζουν σημαντικό ρόλο στη διατήρηση γονιδιωματική δομική ακεραιότητα και σταθερότητα με την πρόληψη θανατηφόρων επεισοδίων όπως νουκλεολυτικήν αποικοδόμηση, χρωμόσωμα από άκρο σε άκρο της σύντηξης και ακανόνιστη ανασυνδυασμού [3], [4]. Σε φυσιολογικά σωματικά κύτταρα, τα ανθρώπινα τελομερή είναι περίπου 10-15 kb και σταδιακά μειωθεί κατά 30 έως 200 ζεύγη βάσεων μετά από κάθε κύκλο της μιτωτικής διαίρεσης, λόγω της «πρόβλημα αντιγραφής άκρου» και η απουσία ενός μηχανισμού για την επιμήκυνση των τελομερών [5] – [7]. Προηγούμενες αναφορές έχουν υποδείξει ότι, εκτός από τον μιτωτικό ρυθμό αντιγραφής, πολλοί ενδογενείς και εξωγενείς παράγοντες κινδύνου, όπως το οξειδωτικό στρες, το κάπνισμα, η παχυσαρκία και η χαμηλή κοινωνικοοικονομική κατάσταση μπορεί επίσης να συνεισφέρει στο ρυθμό του τελομερούς φθοράς [8] – [12].

Όταν τελομερή συντομεύσει σε ένα κρίσιμο μήκος, γίνονται δυσλειτουργική, και

Rb

και /ή

μονοπάτια σήμα p53

θα ενεργοποιηθεί για να ξεκινήσει την κυτταρική γήρανση ή απόπτωση [13], [14]. Αν απόπτωση δεν θα συμβεί και την κυτταρική διαίρεση συνεχίζεται, η προκύπτουσα αστάθεια του γονιδιώματος θα οδηγήσει σε χρωμοσωμικές ανωμαλίες. Σωματικών κυττάρων καρκίνου, έλλειψη φυσιολογικών μηχανισμών ανταπόκρισης βλάβη του DNA, συνεχίζουν να διαιρούνται παρά κριτικά σύντομη τελομερή με τη χρήση του εναλλακτικού μηχανισμού τελομερή παράταση ή προς τα πάνω ρύθμιση της τελομεράσης [15], [16]. Γονιδίωμα αστάθεια είναι το σήμα κατατεθέν της ογκογένεσης και είναι εξωφρενικά αποδεκτή άποψη ως σημαντική συμβολή στην ανάπτυξη του καρκίνου [17], [18].

Πολλές επιδημιολογικές μελέτες έχουν εκτιμήσει τη σχέση μεταξύ του μήκους των τελομερών και τον κίνδυνο καρκίνου , αλλά τα αποτελέσματα είναι ασυνεπής. Ορισμένες έρευνες έχουν δείξει ότι βραχύτερο μήκος των τελομερών σε PBLs σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο πολλών καρκίνων, συμπεριλαμβανομένων των πνευμόνων, της ουροδόχου κύστης, γαστρικό, οισοφαγικό, των ωοθηκών, κεφαλής και λαιμού και καρκίνο του νεφρού [10], [19] – [25]. Αντίθετα, κάποιες αναφορές έχουν προτείνει ότι πλέον του μήκους των τελομερών μπορεί να σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο μελανώματος και καρκίνου του μαστού, του μη Hodgkin λεμφώματος και σαρκώματος μαλακού ιστού [26] – [29]. μοντέλα ποντικών και λειτουργικές μελέτες υποστηρίζουν ότι τελομερών εμπλέκεται στην έναρξη, την ανάπτυξη και την εξέλιξη των κακοηθειών [30], [31]. Για παράδειγμα, μικρή τελομερή να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης επιθηλιακών καρκίνων από το σχηματισμό του συμπλόκου μη αμοιβαίες μετατοπίσεις [32], και τελομερή σε ιστούς όγκων και πρόδρομες αλλοιώσεις τους είναι σημαντικά μικρότερη από ότι σε παρακείμενες μη καρκινικούς ιστούς [33] , [34].

Σχετικά με το CRC, τα αποτελέσματα από προηγούμενες μελέτες έχουν αντικρουόμενα. Τρεις μελέτες [35] – [37] έδειξε μηδενική συσχέτιση μεταξύ του μήκους των τελομερών και του κινδύνου CRC. Μια μελέτη [36] ανέφεραν μικρότερη τελομερή σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο CRC. Μια πρόσφατη μελέτη [38] βρέθηκε πλέον τελομερών σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο CRC μεταξύ των φορέων της κοινής αλληλόμορφου σε ένα SNP κοντά στο

TERC

. Μελέτες παραπάνω όλα περιορίζεται στους Ευρωπαίους. Cui και οι συνεργάτες του [39] παρατήρησαν μια σχήματος U συσχέτιση μεταξύ του μήκους των τελομερών και τον κίνδυνο CRC μεταξύ των Κινέζων γυναικών, η οποία πρότεινε ότι και οι δύο πολύ σύντομη και πολύ μακριά τελομερή συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο CRC. Ωστόσο, η διαπίστωση αυτή δεν έχει επαληθευτεί από μεταγενέστερες μελέτες. Για να διερευνήσουν περαιτέρω τη συσχέτιση μεταξύ του μήκους των τελομερών και του κινδύνου CRC, πραγματοποιήσαμε μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων σε ένα πληθυσμό κινεζική Χαν.

Υλικά και Μέθοδοι

πληθυσμός Μελέτη

Η μελέτη πληθυσμός αποτελείτο από 628 νεοδιαγνωσθέντων CRC περιπτώσεων και 1256 χωρίς καρκίνο ελέγχους. Οι μέθοδοι Θέμα προσλήψεων και των δεδομένων και τη συλλογή του δείγματος έχουν περιγραφεί προηγουμένως [40]. Εν συντομία, μεταξύ 1ης Ιανουαρίου 2007 και 31η Δεκεμβρίου 2010, οι ασθενείς διαδοχικά προσληφθεί στην όγδοη Νοσοκομείο Wuhan, Wuhan City, κεντρική Κίνα. Οι μάρτυρες ήταν χωρίς καρκίνο άτομα που ζουν στην πόλη Wuhan και των γύρω περιοχών, που επιλέγονται τυχαία από τον πληθυσμό υγειονομική εξέταση στο ίδιο νοσοκομείο κατά τη διάρκεια της ίδιας περιόδου, όπως είχαν εγγραφεί οι περιπτώσεις. Τα κριτήρια ένταξης για τους ασθενείς που περιλαμβάνονται ιστοπαθολογικά επιβεβαίωσε CRC, χωρίς προηγούμενη ακτινοθεραπεία ή χημειοθεραπεία και δεν υπάρχει κανένας περιορισμός σε ό, τι αφορά την ηλικία, το φύλο ή το στάδιο της νόσου. Περιπτώσεις με έκθεση παθολογία ορισθεί σύνδρομο Lynch, ορθοκολικού αδενώματος, φλεγμονώδη νόσο του εντέρου, την οικογενή αδενωματώδη πολυποδίαση, σχιστοσωμίαση και εντερική φυματίωση αποκλείστηκαν. Τα κριτήρια επιλογής για τους ελέγχους περιλαμβάνονται χωρίς καρκίνο άτομα και η συχνότητα αντιστοιχούν στις περιπτώσεις κατά φύλο και ηλικία (± 5 έτη). Όλα τα θέματα που είχαν σχέση εθνοτικών Κινέζων Χαν. Δημογραφικές και τον τρόπο ζωής των πληροφοριών και ιατρικά δεδομένα συλλέχθηκαν από εκπαιδευμένους ερευνητές μέσω άμεσης συνέντευξης με τη χρήση ερωτηματολογίων. Τα κλινικά δεδομένα έχουν αντληθεί από το νοσοκομείο ιατρικών αρχείων. 5-ml περιφερικό φλεβικό αίμα τραβήχθηκε από κάθε συμμετέχοντα. Όλοι οι συμμετέχοντες παρείχαν έγγραφη συγκατάθεση κατά την εγγραφή. Η μελέτη εγκρίθηκε από την επιτροπή δεοντολογίας της Σχολής Δημόσιας Υγείας του Tongji Ιατρικό Κολέγιο της Huazhong Πανεπιστήμιο Επιστήμης και Τεχνολογίας.

τελομερούς αποφασιστικότητα μήκος

Το γονιδιακό DNA απομονώθηκε από PBLs συμμετεχόντων χρησιμοποιώντας το Relax Gene αίματος DNA Σύστημα DP319-02 (Tiangen, Πεκίνο, Κίνα) σύμφωνα με το πρωτόκολλο του κατασκευαστή. Το RTL κάθε δείγματος DNA μετρήθηκε χρησιμοποιώντας μια ενιαία πραγματικού χρόνου ποσοτική PCR πρωτόκολλο που αρχικά περιγράφηκε από Cawthon [41] με μικρές τροποποιήσεις. Εν συντομία, παρασκευάστηκαν δύο master μίγματα αντιδραστηρίων PCR: ένα για αντίδραση τελομερών και μία για ένα ανθρώπινο γονίδιο αντίδραση μονού αντιγράφου (

36Β4

επί του χρωμοσώματος 12). Η PCR πραγματικού χρόνου έγινε σε ΑΒΙ 7900HT Σύστημα Ανίχνευσης Αλληλουχίας (Applied Biosystems). Το μίγμα της αντίδρασης PCR (10 μί) για την τελομερών ή

36Β4

ενίσχυση αποτελούνταν από 1 χ SYBR Green Master Mix (Toyobo), 300 nmol /L κάθε τελομερών ή

36Β4

ειδικούς εκκινητές, και 5 ng γενωμικού DNA. Οι συνθήκες θερμικής ανακύκλωσης τόσο για τελομερών και

36Β4

ήταν 95 ° C για 10 λεπτά προς ενεργοποίηση Taq-πολυμεράσης που ακολουθείται από 40 κύκλους μετουσίωσης στους 95 ° C για 15 δευτερόλεπτα και ανόπτηση-επέκταση στους 60 ° C για 1 λεπτό. Οι αλληλουχίες εκκινητή για τα δύο PCR αντιδράσεις έχουν δημοσιευθεί προηγουμένως [41]. Όλα τα δείγματα τόσο για την τελομερών και ενισχύσεις γονίδιο μονού αντιγράφου έγιναν εις διπλούν στο ίδιο πλακίδιο 384 φρεατίων. Τήξη ανάλυση (διάσπαση) της καμπύλης διεξήχθη σε κάθε κίνηση για την επαλήθευση ειδικότητα και την ταυτότητα των PCR προϊόντων. Πρότυπη καμπύλη για τη μέτρηση RTL κατασκευάστηκε σε κάθε πιάτο με ένα δείγμα αναφοράς DNA. Το DNA αναφοράς ήταν τα κοινά γενωμικού DNA του 50 τυχαία επιλεγμένων ελέγχων. Για κάθε πρότυπο καμπύλη, το δείγμα αναφοράς DNA αραιώθηκε με τη χρήση ενός 2-πλάσια σειριακή αραίωση για να δημιουργηθεί μία πρότυπη καμπύλη 6-σημείο, μεταξύ 20 και 0,625 ng DNA σε κάθε αντίδραση. Κάθε πρότυπο σημείο της καμπύλης έγινε εις τριπλούν. Όλες οι πλάκες σε αυτή τη μελέτη χρησιμοποιήθηκε το ίδιο DNA αναφοράς. Ο σκοπός της πρότυπης καμπύλης ήταν να αξιολογήσει και να αντισταθμίσει τις διακυμάνσεις μεταξύ πλάκα της αποτελεσματικότητας της PCR. Η αναλογία του αριθμού αντιγράφων του τελομερούς επανάληψης με τον αριθμό αντιγράφου γονιδίου μονού αντιγράφου (T /S), που χαρακτηρίζουν RTL, προσδιορίστηκε για κάθε δείγμα με βάση την πρότυπη καμπύλη. Εργαστήριο εργαζόμενοι δεν γνώριζαν την κατάσταση περίπτωση ελέγχου του κάθε δείγματος. Η αποδεκτή τυπική απόκλιση ορίστηκε στο 0,3 για τον κύκλο κατωφλίου (

C

t) αξίες και το R

2 συσχέτισης για κάθε πρότυπη καμπύλη ήταν ≥0.98. Αν το αποτέλεσμα ήταν έξω από το αποδεκτό εύρος, τότε η κίνηση επαναλήφθηκε για το ίδιο δείγμα. Για τη δοκιμή ενδο- και διακύμανση μεταξύ των πλακών, υπολογίστηκαν οι συντελεστές μεταβλητότητας (CV) για την αναλογία /Σ Τ του DNA αναφοράς στο σημείο 5 ng. Και οι ενδο- και δια-πλάκα βιογραφικά ήταν 4,6% και 8,9%, αντίστοιχα.

Η στατιστική ανάλυση

Οι διαφορές στην κατανομή των αρχικών χαρακτηριστικών μεταξύ των περιπτώσεων και οι έλεγχοι έγιναν σε σχέση με τη χρήση του chi- square test για τις κατηγορικές μεταβλητές, και η Φοιτητών

t-test

για τις συνεχείς μεταβλητές. δεδομένα RTL ήταν φυσικό log-μετασχηματιστεί έτσι ώστε τα στοιχεία αυτά ήταν περίπου κανονική κατανομή. RTL αναλύθηκε ως κατηγορηματική μεταβλητή με βάση τα σημεία αποκοπής στο μέσο, ​​τριτημόριο, και η αξία τεταρτημόριο μεταξύ των ελέγχων. ΕΑΠ και το 95% ΚΠ υπολογίστηκαν με τη χρήση άνευ όρων μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης για την εκτίμηση της συσχέτισης μεταξύ RTL και του κινδύνου CRC. Με κατεργασία του επιπέδου μήκους του τελομερούς ως συνεχή μεταβλητή, υπολογίστηκαν δοκιμές τάσης. Προσαρμοσμένη αναλύσεις που περιλαμβάνονται όροι για την ηλικία, το φύλο, το κάπνισμα και η χρήση αλκοόλ. Στρωματοποιημένη αναλύσεις διεξήχθησαν για την αξιολόγηση πιθανών αλληλεπιδράσεων μεταξύ των δημογραφικών παραγόντων και RTL για CRC κίνδυνο. Η δύναμη του μεγέθους του δείγματος μας υπολογίστηκε σε 0,87 για την ανίχνευση μιας τάσης σε ΕΑΠ με ​​μειούμενες τεταρτημόρια του RTL υποθέτοντας μια OR 1,4 σύγκριση των χαμηλότερη και υψηλότερη τεταρτημόρια, σε άλφα του 0.05. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του λογισμικού SPSS 12.0 (SPSS Inc., Chicago, III) και όλα

P

τιμές εξετάστηκαν δύο-ουρά με ένα σημαντικό επίπεδο στο 0,05.

Αποτελέσματα

τα χαρακτηριστικά βασικής γραμμής των συμμετεχόντων στη μελέτη φαίνονται στον πίνακα 1. Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στην κατανομή της ηλικίας, του φύλου και του δείκτη μάζας σώματος (ΒΜΙ) μεταξύ ασθενών και μαρτύρων. Η μέση ηλικία [± τυπική απόκλιση (SD)] ήταν 58,8 (± 11,8) ετών για τις περιπτώσεις και 58,8 (± 11,4) ετών για τους ελέγχους (

P

= 0,952). Περισσότερα καπνιστές και πότες παρατηρήθηκαν σε περιπτώσεις από ό, τι στους ελέγχους (

P

& lt? 0.001).

Η

Είμαστε εκτιμάται η σχέση μεταξύ RTL και του κινδύνου CRC από την άνευ όρων ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης, μέσω θεραπεία RTL ως κατηγορική μεταβλητή με βάση μια τιμή αποκοπής του μέσου, τριτημόριο και διανομή τεταρτημόριο σε ελέγχους. Όπως φαίνεται στον Πίνακα 2, τα άτομα με μικρότερη από την μέση RTL αποκοπής είχαν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο CRC (ρυθμισμένο OR = 1.27, 95% CI: 1,05-1,55). Όταν οι συμμετέχοντες κατηγοριοποιήθηκαν σε 3 ομάδες ανάλογα με τις αξίες τριτημόριο του RTL σε ελέγχους, παρατηρήσαμε μια οριακά σημαντική σχέση μεταξύ μικρότερη RTL και την αύξηση της CRC κινδύνου (ή ανά τριτημόριο = 1,13, 95% CI: 1,00 – 1,28,

P

τάση = 0,045). Όταν η τρίτη (μακρύτερη) τριτημόριο χρησιμοποιήθηκε ως ομάδα αναφοράς, η προσαρμογή OR για τη δεύτερη και την πρώτη ομάδα ήταν 1,66 (95% CI: 01.30 – 02.11) και 1,32 (95% CI: 1,03 – 1,69), αντίστοιχα. Ομοίως, όταν οι συμμετέχοντες είχαν την περαιτέρω κατηγοριοποιούνται σε 4 ομάδες σύμφωνα με τις αξίες τεταρτημόριο του RTL σε ελέγχους, παρατηρήσαμε επίσης μια σημαντική σχέση (ή ανά τεταρτημόριο = 1,12, 95% CI: 01.03 – 01.23,

P

τάσης = 0.012). Όταν ο τέταρτος (μεγαλύτερο) τεταρτημόριο χρησιμοποιήθηκε ως ομάδα αναφοράς, τα αναπροσαρμοσμένα ΕΑΠ για το τρίτο, δεύτερο και πρώτο τεταρτημόριο ήταν 1,77 (95% CI: 1,32 – 2,38), 2,05 (95% CI: 1,54 – 2,74), και 1.47 (95% CI: 1,09 – 1,99), αντίστοιχα

η

Στρωματοποιημένη αναλύσεις διεξήχθησαν για την αξιολόγηση των δυνατοτήτων διαμόρφωσης επίδραση κάθε μεταβλητών υποδοχής.. Βρήκαμε μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ μικρότερη RTL και αυξημένο κίνδυνο CRC στις γυναίκες (OR = 1,72, 95% CI: 01.28 – 02.31) και τα άτομα ηλικίας κάτω των 60 ετών (OR = 1,39, 95% CI: 1,06 – 1,83), αλλά όχι στα αρσενικά και των συμμετεχόντων ηλικίας άνω των 60 ετών (Πίνακας 3). Σημαντικές συσχετίσεις παρατηρήθηκαν επίσης σε μη καπνιστές (OR = 1,52, 95% CI: 1,19 – 1,93) και ποτέ πότες (OR = 1.40, 95% CI: 1,12 – 1,75).

Η

Συζήτηση

στην παρούσα μελέτη, διερευνήθηκε η συσχέτιση μεταξύ του μήκους των τελομερών σε PBLs και του κινδύνου CRC. Βρήκαμε ότι το μήκος των τελομερών σύντομο σημαντικά σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο CRC στον πληθυσμό κινέζικα Χαν. Περαιτέρω στρωματοποιημένη ανάλυση αποκάλυψε ότι η σχέση ήταν σημαντική στις γυναίκες, τα άτομα ηλικίας κάτω των 60 ετών, δεν είχαν καπνίσει ποτέ και ποτέ δεν πότες.

ανάμικτα ευρήματα έχουν εντοπιστεί από τις πολυάριθμες μελέτες που έχουν ερευνηθεί εκτενώς η σχέση μεταξύ αλλαγμένη το μήκος των τελομερών και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, και η ένωση φαίνεται να είναι καρκίνος του τύπου εξαρτάται [10], [19] – [23], [26] – [29]. τρέχουσα μελέτη μας, αποδεικνύοντας ότι το μικρό μήκος των τελομερών σε PBLs συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο CRC, είναι σύμφωνη με την πλειονότητα των προηγούμενων εκθέσεων, τα οποία συνδυάστηκαν σε δύο μετα-αναλύσεις [24], [42]. Η πρώτη [42] ανέφεραν μια συγκεντρωτική Ή 1,69 (95% CI: 1,53 – 1,87) για καρκίνους του πεπτικού συστήματος. Η δεύτερη μετα-ανάλυση [24] ανέφεραν συγκεντρώθηκαν ΕΑΠ καρκίνου για τα άτομα με τα μικρότερα τελομερή εναντίον του μακρύτερου 1.16 (95% CI: 0,87 – 1,54) σε προοπτικές μελέτες και 2,90 (95% CI: 1,75 – 4,80) σε αναδρομικές μελέτες.

Σχετικά με τη σύνδεση μεταξύ του μήκους των τελομερών των λευκοκυττάρων και του κινδύνου CRC, τα αποτελέσματα των προηγούμενων μελετών ήταν αντικρουόμενες. Pooley και οι συνεργάτες του [36] βρήκαν μια ισχυρή συσχέτιση μεταξύ μικρού μήκους των τελομερών και τον κίνδυνο CRC σε αναδρομική μελέτη χρησιμοποιώντας δεδομένα από τη μελέτη ασθενών-μαρτύρων ΑΝΑΖΗΤΗΣΗ καρκίνο του παχέος εντέρου, αλλά όχι στην προοπτική μελέτη με δεδομένα από την ομάδα EPIC-Norfolk. Άλλες δύο σχετικά μικρές μελέτες [35], [37] σχετικά με τη σχέση μεταξύ του μήκους των τελομερών και του κινδύνου CRC δεν έδειξαν συσχέτιση. Και οι δύο μελέτες είχαν αντίστοιχα περιορίζεται σε ευρωπαϊκό άνδρες και γυναίκες από τις μεγάλες ομάδες (Μελέτη Υγείας των Γυναικών και Μελέτη Υγείας Ιατρού). Ωστόσο, μια πρόσφατη μεγάλη μελέτη [38] με την ευρωπαϊκή δείγματα, διαπιστώθηκε ότι οι μεταφορείς του κοινού αλληλόμορφου σε ένα SNP κοντά στο TERC είχαν σημαντικά μεγαλύτερη τελομερή στα λευκοκύτταρα και βρήκε το ίδιο αλληλόμορφο να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο CRC. Μεταξύ των κινεζικών γυναικών, Cui και οι συνεργάτες του [39] βρήκε ένα σχήμα U συσχέτιση μεταξύ του μήκους των τελομερών και του κινδύνου CRC, αναφέροντας τόσο πολύ σύντομο και πολύ μακριά τελομερή να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο CRC. Το εύρημά μας ήταν σύμφωνη με το αποτέλεσμα της αναδρομικής μελέτης Pooley και οι συνεργάτες του ». Σε αυτή τη μελέτη, δεν βρήκαμε το σχήματος U συσχέτιση μεταξύ του μήκους των τελομερών και του κινδύνου CRC, ούτε μεταξύ των γυναικών ή των ανδρών. Αρκετές πιθανούς λόγους μπορεί να ευθύνεται γι ‘αυτές τις διαφορές, π.χ., ο πληθυσμός της μελέτης (παράγοντες εθνικότητα, το φύλο, την ηλικία, τον τρόπο ζωής), το μέγεθος του δείγματος, το σχεδιασμό της μελέτης, μέτρησης του μήκους των τελομερών και της αναλυτικής μεθόδου που χρησιμοποιήθηκε. Pooley και οι συνεργάτες του έκρινε ότι η διαφορά μήκους των τελομερών παρατηρείται θα μπορούσε να είναι ένα αποτέλεσμα της θεραπείας του καρκίνου και ήταν πιθανό ότι τελομερών τριβής ήταν μια απάντηση σε μια συγκεκριμένη πτυχή της θεραπείας ή θεραπευτικής αγωγής. Αλλά στη μελέτη μας οι περιπτώσεις είχαν πρόσφατα διαγνωστεί χωρίς προηγούμενη χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία. Εναλλακτικά, οι αλλαγές στο μήκος των τελομερών μπορεί να προκύψει συστηματικά κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης της νόσου.

σημαντική συσχέτιση μεταξύ μικρού μήκους των τελομερών και την αυξημένη CRC κινδύνου που παρατηρήθηκαν στη μελέτη μας είναι βιολογικά αληθοφανής. Διάφορα πειράματα και γενετικές μελέτες υποστηρίζουν μια τέτοια υπόθεση ότι τελομερών τριβής οδηγεί στην εκδήλωση και διάδοση των κακοηθειών [43]. Αν και πλήρως λειτουργικό τελομερή προστατεύουν το γονιδίωμα, συντομευμένη τελομερή προκαλέσει χρωμοσωμική αστάθεια [5]. Μέσω του υπολοίπου του πολλαπλασιασμού των κυττάρων, γήρανση και την απόπτωση, βέλτιστο μήκος των τελομερών επιτυγχάνεται [44]. Σε ένα μοντέλο ποντικού, η έλλειψη του συστατικού τελομεράσης RNA προκάλεσε μια σημαντικά αυξημένη συχνότητα χρωμοσωμικών εκτροπών και σποραδικό καρκίνο [45], ειδικά στην περίπτωση της ταυτόχρονης απενεργοποίηση του γονιδίου καταστολής του όγκου

p53

[32]. Είναι λογικό να υποθέσουμε ότι τα κύτταρα με κριτικά μικρού μήκους των τελομερών μπορεί σε ορισμένες περιπτώσεις επανενεργοποιήσει το ένζυμο τελομεράση να παρακάμψει κυτταρική γήρανση και ως εκ τούτου την προώθηση κακοήθη μετασχηματισμό. Τ λεμφοκύτταρα ρυθμίζουν προς τα πάνω

TERT

στην ενεργοποίηση από φλεγμονώδη ερεθίσματα πιθανώς συνδέεται με μικρού μήκους των τελομερών [46].

Μερικοί περιορισμοί στη μελέτη αυτή θα πρέπει να αντιμετωπιστούν. Πρώτον, το μέγεθος του δείγματος της μελέτης μας για μερικούς στρωματοποιημένη αναλύσεις παραμένει σχετικά μικρό, με αποτέλεσμα τη σχετικά ανεπαρκή στατιστική ισχύ. Δεύτερον, αν και περιλαμβάνεται μόνο νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς CRC πριν από οποιαδήποτε θεραπείες, οι οποίες μπορεί να μειώσουν την πιθανή επίδραση της κατάστασης της νόσου και της θεραπείας με το μήκος των τελομερών, δεν θα μπορούσαμε να εντελώς να πάρει πάνω από το κληρονόμησε περιορισμό των «αντίστροφη αιτιώδη συνάφεια» σε μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων αναδρομική . μήκος Τρίτον, τελομερούς μετρήθηκε μόνο σε λευκοκύτταρα από περιφερικό αίμα και όχι σε ορθοκολικό καρκινικούς ιστούς? Ωστόσο, το μήκος των τελομερών των λευκοκυττάρων έχει επιδειχθεί να συσχετίζοντας ιδιαίτερα με ότι σε κύτταρα από άλλους ιστούς [47] – [49]

Εν κατακλείδι, η παρούσα μελέτη προτείνει ότι μικρού μήκους των τελομερών σε PBLs συσχετίστηκε σημαντικά με μια. αυξημένο κίνδυνο CRC στον πληθυσμό Κινέζοι Χαν. Περαιτέρω επικύρωση σε μεγάλες προοπτικές μελέτες και έρευνα των βιολογικών μηχανισμών είναι δικαιολογημένη.