Αφηρημένο

Τα microRNAs είναι μια κατηγορία των μικρών μη-κωδικοποίησης ρυθμιστικά μόρια RNA που ρυθμίζουν mRNAs μετα-μεταγραφικά. Πρόσφατα στοιχεία έχουν δείξει ότι ολόκληρο miRNAs στόχος λειτουργικά σχετικές πρωτεΐνες, όπως τα σύμπλοκα πρωτεΐνης και βιολογικών οδών. Ωστόσο, χαρακτηρίζουν την επιρροή των miRNAs σε γονίδια των οποίων οι κωδικοποιημένες πρωτεΐνες είναι μέρος πρωτεϊνικά σύμπλοκα δεν έχει μελετηθεί στο πλαίσιο της νόσου. Προτείνουμε ένα πλαίσιο εντροπία που βασίζεται για τον εντοπισμό miRNA με τη μεσολάβηση απορύθμιση των λειτουργικά σχετικές πρωτεΐνες κατά τη διάρκεια της εξέλιξης του καρκίνου του προστάτη. Το προτεινόμενο πλαίσιο χρησιμοποιεί πειραματικά επαληθεύεται αλληλεπιδράσεις miRNA-στόχο, συνδέονται λειτουργικά με τις πρωτεΐνες και τα δεδομένα έκφρασης για τον εντοπισμό συμπλόκων πρωτεΐνης miRNA-επηρεάζονται στον καρκίνο του προστάτη, και να εντοπίσει τα γονίδια που απορυθμίζεται ως αποτέλεσμα. Το πλαίσιο κατασκευάζει μήτρες συσχέτισης μεταξύ λειτουργικά σχετικές πρωτεΐνες και miRNAs που έχουν στόχους στο συγκρότημα, και αξιολογεί τις αλλαγές στην εντροπία Shannon από τις ενότητες σε διαφορετικά στάδια του καρκίνου του προστάτη. Τα αποτελέσματα αποκαλύπτουν ότι Smad4 και HDAC σύμπλοκα που περιέχουν πρωτεΐνη πλήττονται ιδιαίτερα και διαταράσσεται από miRNAs, ιδιαίτερα miRNA-1 και miRNA-16. Χρησιμοποιώντας βιολογικά μονοπάτια για να καθορίσουν λειτουργικά σχετικές πρωτεΐνες αποκαλύπτει ότι οι NF-kB-, RAS-και syndecan-μεσολάβηση μονοπατιών δυσρυθμισμένη λόγω miRNA-1- και miRNA-16-μεσολάβηση ρύθμιση. Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι miRNA-1 και miRNA-16 είναι σημαντικά πλοίαρχος ρυθμιστές των miRNA με τη μεσολάβηση ρύθμιση στον καρκίνο του προστάτη. Επιπλέον, τα αποτελέσματα αποκαλύπτουν ότι miRNAs με υψηλής επιρροή στα διαταράσσεται σύμπλοκα πρωτεΐνης είναι διαγνωστικά και προγνωστικά υποψήφιοι βιοδείκτη για την εξέλιξη καρκίνου του προστάτη. Η παρατήρηση του miRNA μεσολάβηση πρωτεΐνη συγκρότημα ρύθμισης και miRNA μεσολάβηση ρύθμιση οδού, με μερική πειραματική επαλήθευση από προηγούμενες μελέτες, αποδεικνύει ότι το πλαίσιο μας είναι μια πολλά υποσχόμενη προσέγγιση για την ταυτοποίηση νέων miRNAs και σύμπλοκα πρωτεϊνών που σχετίζονται με την εξέλιξη της νόσου.

Παράθεση: Alshalalfa Μ, Δ Bader G, Bismar ΤΑ, Alhajj Ε (2013) συντεταγμένων microRNA που διαμεσολαβείται από τον κανονισμό των πρωτεϊνικών συμπλόκων στον καρκίνο του προστάτη. PLoS ONE 8 (12): e84261. doi: 10.1371 /journal.pone.0084261

Επιμέλεια: Παναγιώτης Β Μπένος, Πανεπιστήμιο του Pittsburgh, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 6η Μαΐου του 2013? Αποδεκτές: 21 Νοεμ 2013? Δημοσιεύθηκε: 31 Δεκεμβρίου 2013

Copyright: © 2013 Alshalalfa et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από NRNB (US National Institutes of Health, Εθνικό Κέντρο Έρευνας Πόρων αριθμό επιχορήγησης Ρ41 GM103504). Το έργο αυτό χρηματοδοτήθηκε από NSERC υποτροφιών για διδακτορικούς φοιτητές. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του προστάτη (PCA) είναι η πιο συχνή κακοήθεια αρσενικό και το δεύτερο σχετίζεται με τον καρκίνο αιτία θανάτου στις δυτικές χώρες [1]. Πρόσφατα, σημαντικά στοιχεία έχουν δείξει ότι οι μη-κωδικοποίησης RNAs σε γενικές γραμμές [1] Συγκεκριμένα τα miRNAs εμπλέκονται στην ΣΕΣΣ και συνδέονται με την εξέλιξη του [2] – [6]. Ειδικότερα, κυκλοφορούν miRNAs υπόσχεται βιοδείκτες της εξέλιξης προστάτη [7], [8]. Αν και υπάρχουν μόνο περίπου 1.000 miRNAs [9] σε άνθρωπο, κάθε μόνο 18-22 bp σε μήκος, περισσότερα από εκατό από αυτούς παίζουν ένα ρόλο στον καρκίνο [10], και δρουν ως δύο ογκογονίδια και κατασταλτικά του όγκου [11]. Έτσι, χαρακτηρίζοντας τον ρόλο των miRNAs στο PCA είναι ζωτικής σημασίας για την κατανόηση της λειτουργίας τους και την πιθανή χρησιμότητα για θεραπευτικούς σκοπούς.

Πρόσφατα, το cross-talk μεταξύ δικτύων miRNA-στόχο και τα δίκτυα πρωτεΐνη έχει αναλυθεί σε διάφορες πτυχές [12 ] – [15]. Για παράδειγμα, άμεσους στόχους των miRNAs και τους συνεργάτες τους σε αλληλεπιδράσεις πρωτεΐνης-πρωτεΐνης (PPI) δίκτυα παρουσιάζουν σημαντική σπονδυλωτής [14]. miRNAs έχουν συγκεκριμένες επιπτώσεις επί του σχηματισμού συμπλοκών πρωτεΐνης, επιλέγοντας συγκεκριμένα συστατικά του συμπλόκου [12], και ορισμένα σύμπλοκα πρωτεΐνης εμπλουτισμένο με στόχους συγκεκριμένων miRNAs [13]. Παρατηρήθηκε μία θετική συσχέτιση μεταξύ συνδεσιμότητα πρωτεΐνης και τον αριθμό των διαφορετικών miRNAs στόχευσης [15] υποδεικνύοντας ότι οι πρωτεΐνες πλήμνη απαιτούν περισσότερο miRNA μεσολάβηση ρύθμιση. Επιπλέον, miRNAs μπορεί ταυτόχρονα να ρυθμίσει διάφορες πρωτεΐνες στο ίδιο λειτουργικό δομοστοιχείο όπως βιολογικών οδών. Επιπλέον, το δίκτυο ΠΠΑ τοπολογικά χαρακτηριστικά είναι χρήσιμα στην φιλτράροντας ψευδώς θετικών στόχων miRNA [16], και στην ιεράρχηση των miRNAs που εμπλέκονται στον καρκίνο του προστάτη [17]. Αυτή η διαδικασία είναι σημαντική για την κατάταξη των σημαντικών miRNAs με ένα δυναμικό ρόλο στον καρκίνο του προστάτη. Στο σύνολό τους, υπάρχουν σαφείς ενδείξεις της συντονισμένης μετα-μεταγραφική ρύθμιση των συμπλόκων πρωτεΐνης και πορείες από miRNAs. Ωστόσο, η ρυθμιστική επίδραση των miRNAs σε γονίδια των οποίων οι κωδικοποιημένες πρωτεΐνες είναι μέρος των συμπλοκών πρωτεΐνης ή πορείες πρωτεΐνη που εμπλέκονται στον καρκίνο δεν έχει ερευνηθεί πλήρως.

Μέχρι σήμερα, ένας αριθμός μαθηματικών μοντέλων έχουν αναπτυχθεί για να συναχθεί ενότητες miRNA-mRNA ή modular δίκτυα που χρησιμοποιούν την έκφραση των γονιδίων και των δικτύων miRNA γονιδίων [18], [19]. Για παράδειγμα, SVD είναι ένα χρήσιμο μαθηματικό πλαίσιο που έχει εφαρμοστεί στον προσδιορισμό εμπλέκονται ενότητες miRNA-mRNA σε καρκίνο του προστάτη [20], εκτός από διάφορες περιοχές της υπολογιστικής βιολογίας [21] – [23]. SVD είναι χρήσιμο για τους βιολόγους να αναλύσει και τα δεδομένα έκφρασης μοντέλο γονιδίωμα-ευρεία, και τη μείωση των διαστάσεων των δεδομένων [22]. Λαμβάνοντας υπόψη ένα πλέγμα, η αποσύνθεση ενικό αξία (SVD) του είναι αναπαράσταση της ως, όπου είναι ένα ορθογώνιο πλέγμα, είναι ένα ορθογώνιο πλέγμα, καθώς και για την διαγώνιος πίνακας, τα στοιχεία είναι μη αρνητικοί αριθμοί σε φθίνουσα σειρά. Η δύναμη του SVD κατοικεί στις τρεις μήτρες που δημιουργείται ως αποτέλεσμα της αποσύνθεσης. Οι πλατείες των ιδιόμορφων τιμών αντιπροσωπεύουν τη σχετική σημασία της εντροπίας στη μήτρα. Αξιοποιώντας αυτό το γεγονός, SVD χρησιμοποιείται για την κατάταξη των γονιδίων βασίζεται στην εντροπία συμβάλλουν στα δεδομένα γονιδιακής έκφρασης [23].

Στην εποχή μετα-γονιδιωματική, ένα κρίσιμο έργο στη μοριακή βιολογία είναι να κατανοήσουμε γονιδιακή ρύθμιση στο το πλαίσιο των βιολογικών δικτύων. Δεδομένου ότι οι πρωτεΐνες-στόχους miRNA, μεταξύ άλλων, που αποτελούν μέρος των συμπλοκών πρωτεΐνης και μονοπάτια σηματοδότησης, είναι σημαντικό να μελετηθεί η miRNA μεσολάβηση ρύθμιση των συμπλοκών πρωτεΐνης σε εξέλιξη της νόσου. Χρησιμοποιώντας το πλαίσιο δίκτυο πρωτεΐνη των στόχων miRNA προσθέτει άλλο στρώμα πληροφοριών για να εξετάσει για miRNA χαρακτηρισμό λειτουργία ως miRNA επιρροή σε στόχους διαδίδεται μέσω του δικτύου πρωτεΐνη να επηρεάζει πολλαπλά συστατικά του μονοπατιού. Αρκετές μελέτες ανέφεραν ρύθμιση λειτουργικά πρωτεΐνες που σχετίζονται με miRNAs [12] – [15]., Αλλά λίγα είναι γνωστά για το πώς miRNAs συντονισμένη ρύθμιση συμπλέγματα πρωτεϊνών και μονοπατιών στον καρκίνο

Στην παρούσα μελέτη προτείνουμε υπολογιστικό πλαίσιο SVD-based για τον εντοπισμό miRNA-πρωτεΐνης πολύπλοκη ενότητες που έχουν απορρυθμιστεί σε καρκίνο. σύμπλοκο miRNA-πρωτεΐνης και miRNA-μονοπάτι ενότητες αναφέρονται στις πρωτεΐνες στο σύμπλοκο πρωτεΐνης ή μονοπάτι και τα miRNAs στοχεύουν τα γονίδια αυτά κωδικοποιούν. Κάθε ενότητα παρουσιάζεται ως μια μήτρα, όπου σειρές είναι τα μέλη της πρωτεΐνης και των στηλών που στοχεύουν miRNAs. Κάθε κύτταρο στη μήτρα αντιπροσωπεύει τη συσχέτιση μεταξύ του προφίλ έκφρασης του miRNA και το προφίλ έκφρασης της πρωτεΐνης. Αναμένουμε ότι ενότητες που έχουν σημαντική μεταβολή της εντροπίας σε ιδιόμορφες τιμές τους μεταξύ φυσιολογικών και καρκινικών δειγμάτων είναι λειτουργικά απορρυθμιστεί. Εφαρμόσαμε το προτεινόμενο υπολογιστικό πλαίσιο για να χαρακτηρίσει επαληθεύονται πειραματικά συμπλέγματα πρωτεϊνών από τη βάση δεδομένων CORUM [24], καθώς και από επιμελημένες βιολογικά μονοπάτια από Μοριακής υπογραφές Database (MSigDB), και τις αλληλεπιδράσεις miRNA-στόχο για τον εντοπισμό συμπλόκων πρωτεΐνης miRNA με τη μεσολάβηση και οδοί dyregulation .

Υλικά και Μέθοδοι

miRNA-στόχους αλληλεπιδράσεις και συμπλέγματα πρωτεϊνών

επαληθεύονται πειραματικά αλληλεπιδράσεις miRNA-στόχο ανακτήθηκαν από δύο πηγές: MiRecords [25] και miRtarbase [26] . Για συμπλέγματα πρωτεϊνών, που ανακτώνται συγκροτήματα από CORUM (τελευταία πρόσβαση Μαΐου 2012), η οποία παρέχει μια πηγή χειροκίνητα σχολιασμένη συμπλέγματα πρωτεϊνών από οργανισμούς θηλαστικών [24]. Σύμπλοκα μέγεθος μικρότερο από ή συμπλέγματα που δεν αποτελούν στόχο, με οποιοδήποτε miRNA αφαιρέθηκαν καθώς δεν σχηματίζουν miRNA-πρωτεΐνη συγκρότημα μονάδων. συγκροτήματα παρέμειναν στη μελέτη όταν χρησιμοποιείτε το σετ αλληλεπίδραση miRNA-στόχο. Για τα βιολογικά μονοπάτια, χρησιμοποιήσαμε επιμέλεια μονοπάτια από Μοριακής υπογραφές Database (MSigDB) σετ γονιδίων [27] που περιέχουν κανονικό σετ γονιδίων οδού (τελευταία πρόσβαση Αυγούστου 2012).

προφίλ έκφρασης των miRNAs και στοχεύουν στον καρκίνο του προστάτη

δεδομένα mRNA και της έκφρασης των miRNAs ανακτήθηκε από τον προστάτη Oncogenome Έργου MSKCC, διαθέσιμα στο Gene Expression Omnibus (GEO αριθμός ένταξης: GSE21032). Αυτό δεδομένων περιέχει τα επίπεδα έκφρασης του mRNA και miRNA του αντίστοιχα δείγματα. Αυτά τα δεδομένα τα οποία θα αναφέρονται ως χρησιμοποιούνται τα δεδομένα Taylor για την κατασκευή των πολύπλοκων modules miRNA-πρωτεΐνης. Χρησιμοποιήσαμε επίσης εντοπισμένο δεδομένα έκφραση καρκίνο του προστάτη miRNA από δύο ανεξάρτητα πειράματα (GSE23022 [28], NCI-60 [29]) για την επικύρωση η διαγνωστική σημασία των miRNAs βρέθηκε να επηρεάζει σύμπλοκα πρωτεΐνης. Το πρώτο σύνολο δεδομένων περιέχει 20 κανονική και 20 δείγματα όγκου, και η τελευταία περιέχει 6 φυσιολογικούς και 6 δείγματα όγκων. Τρεις ανεξάρτητες σύνολα δεδομένων έκφρασης mRNA του προστάτη από Arul

et al.

[30], Yu

et al.

[31] και η σουηδική ομάδα του προστάτη [32] χρησιμοποιούνται. . Η Arul

et al

δεδομένων περιέχει 6 κανονικό, 7 πρωτοβάθμιας και 6 δείγματα μετάσταση? . Η Yu

et al

δεδομένων του προστάτη περιέχει 17 κανονικό, 63 πρωτοβάθμια και 24 μετάσταση? και η σουηδική δεδομένων του προστάτη περιέχει 281 δείγματα καρκίνου του προστάτη με 116 θανατηφόρα και 165 νωχελικός δείγματα. Τα σουηδικά στοιχεία ομάδα χρησιμοποιήθηκε για να επικυρώσετε την προγνωστική αξία του επηρεάζεται πρωτεϊνικών συμπλόκων. είναι οι Yu

et al.

και η Arul

et al.

σύνολα δεδομένων που χρησιμοποιούνται για την επικύρωση της διαγνωστικής σημασίας των επηρέασε πρωτεϊνικών συμπλοκών. Μη-προστάτη δεδομένων έκφραση του καρκίνου miRNA από-60 NCI [29] και του mRNA του καρκίνου του μαστού δεδομένα έκφρασης από Σουηδική ομάδα του μαστού [33], που περιέχει 159 δείγματα όγκων με τα κλινικά δεδομένα, χρησιμοποιήθηκαν επίσης για να εκτιμηθεί αν οι επηρεάζεται ενότητες miRNA-πρωτεΐνης είναι του προστάτη ειδικά ή έχουν απορρυθμιστεί σε άλλους καρκίνους, όπως καλά.

Ορισμός εντροπία miRNA-πρωτεΐνης πολύπλοκη ενότητες «

Για κάθε σύνθετη μονάδα miRNA-πρωτεΐνης, κατασκευάζουμε έναν πίνακα όπου σειρές () αντιπροσωπεύουν πρωτεΐνες σε το συγκρότημα ή η οδός και στήλες () αντιπροσωπεύουν miRNAs που στοχεύουν τουλάχιστον ένα μέλος του συγκροτήματος. ορίζεται ως η αμοιβαία πληροφόρηση [34] μεταξύ του προφίλ έκφρασης των πρωτεϊνών και του προφίλ έκφρασης του miRNA και υπολογίζεται ως εξής: (1) είναι η συνάρτηση πυκνότητας πιθανότητας (pdf) του και, και και είναι το οριακό pdfs και αντίστοιχα . Οι συναρτήσεις κατανομής πιθανότητας υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας εκτιμήσεις της πυκνότητας του πυρήνα [35], καθώς έδειξε να είναι ανώτερο από το ιστόγραμμα από την άποψη της καλύτερης σημαίνει ποσοστό τετραγωνικό σφάλμα της σύγκλισης της εκτίμησης.

Χ είναι η μήτρα αμοιβαίας πληροφόρησης μεταξύ όλα τα miRNAs και όλα τα γονίδια στο συγκρότημα module. Επειδή πιστεύουμε ότι όταν μια miRNA στοχεύει ένα γονίδιο στο συγκρότημα (με βάση την αλληλεπίδραση miRNA-στόχου), μπορεί να έχει έμμεση επίδραση επί των άλλων μελών του συμπλόκου. Έτσι, η μήτρα Χ δεν κάνει διάκριση μεταξύ ενός miRNA που στοχεύουν ένα γονίδιο στο συγκρότημα ή όχι. Η μήτρα X βασίζεται στην ιδέα ότι αν ένα miRNA στοχεύει ένα γονίδιο στο συγκρότημα, έχει επίδραση επί ολόκληρου του συγκροτήματος. Η επίδραση των miRNAs σε κάθε σύμπλοκο πρωτεΐνης ή μονοπάτι υπολογίζεται με αποσύνθεση χρησιμοποιώντας Singular αποσύνθεσης Αξία (SVD) [23] σε μήτρες και υπολογίσουμε την εντροπία της μήτρας με άθροιση των τετραγώνων των ιδιόμορφων τιμών στην μήτρα. είναι ο αριθμός των πρωτεϊνών στο σύμπλοκο πρωτεΐνης, και είναι ο αριθμός των miRNAs στόχευσης. Η κανονικοποιημένη σχετική σημασία του ενικού αξία υπολογίζεται ως (2) και η εντροπία του Shannon των δεδομένων, εκπροσωπούμενη από τους, υπολογίζεται ως εξής:

(3) Πού είναι η μοναδική αξία, το L είναι. Εδώ αναμένουμε ότι miRNA-πρωτεΐνης πολύπλοκη ενότητες που έχουν διαφορά σημασία για την εντροπία των ιδιόμορφων τιμών μεταξύ φυσιολογικών και καρκινικών δειγμάτων είναι λειτουργικά απορυθμισμένη. Η εντροπία των ιδιόμορφων τιμών αντιπροσωπεύει την απορύθμιση των πολύπλοκων modules miRNA-πρωτεΐνης. Σχήμα 1 παρέχει μια σύντομη περιγραφή του προτεινόμενου πλαισίου. Το πρώτο βήμα είναι να κατασκευάσει τις ενότητες πρωτεΐνη miRNA- με υπολογισμό της ΜΙ μεταξύ όλων την έκφραση των πρωτεϊνών στο σύμπλοκο και την έκφραση της miRNA στόχευσης τους. Για κάθε στάδιο του καρκίνου (κανονική vs πρωτοπαθή καρκίνο του προστάτη) ορίζουμε τις ενότητες miRNA-πρωτεΐνης. Δεύτερον, βρίσκουμε τις ιδιόμορφες τιμές της κάθε μήτρας και τον υπολογισμό της εντροπίας ως το κανονικοποιημένο άθροισμα των τετραγώνων των ιδιόμορφων τιμών. Τέλος, βρίσκουμε τις μονάδες με σημαντική διαφορά μεταξύ των ενοτήτων που αντιπροσωπεύουν το φυσιολογικό στάδιο και το στάδιο του καρκίνου.

συμπλέγματα πρωτεϊνών και miRNAs ενσωματώνονται για την κατασκευή μονάδων (Χ) από το γονίδιο και τα δεδομένα έκφρασης miRNA. Οι μονάδες αντιπροσωπεύουν την αμοιβαία ενημέρωση μεταξύ της έκφρασης των miRNAs και πρωτεϊνών στη μονάδα. SVD εφαρμόζεται για να αποσυντεθούν μήτρα μονάδες »και Shannon εντροπία υπολογίζεται για κάθε ενότητα σε κανονικές και καρκίνο. Το τελευταίο βήμα είναι να βρούμε μονάδες με σημαντική διαφορά μεταξύ της κανονικής και του καρκίνου εντροπία.

Η

Αναγνώριση miRNA-συντονισμένη συμπλέγματα πρωτεϊνών και μονοπατιών στον προστάτη εξέλιξης του καρκίνου

Χρησιμοποιώντας δεδομένα γονιδιακής έκφρασης για την κανονική και δείγματα καρκίνου, βρήκαμε και, αντίστοιχα, για κάθε ενότητα. Χρησιμοποιήσαμε τη διαφορά μεταξύ των δύο τιμών, να εκτιμήσει την επιρροή μονάδα κατά miRNAs. Για να εκτιμηθεί η σημασία της τιμής επιρροής, εμείς τυχαία ιονανταλλαγή σύμπλοκα πρωτεΐνης και μονοπάτια με το ίδιο μέγεθος με το συγκρότημα των χρόνων ενδιαφέροντος, και αποτελέσματα για αμφότερα φυσιολογικά και καρκινικά δείγματα. υπολογίστηκε για τις τυχαίες μεταθέσεις, και μια ρ-τιμή υπολογίστηκε για κάθε συγκρότημα και μονοπάτια με την παρατηρούμενη κατά την κατανομή των τιμών που προκύπτουν από τις τυχαίες μεταθέσεις. Η τιμή αντιπροσωπεύει την επιρροή των miRNAs »για συμπλέγματα πρωτεϊνών ή περιόδων εξέλιξης του καρκίνου του προστάτη? όσο υψηλότερο είναι το, το πιο επηρεάζεται η σύνθετη πρωτεΐνη είναι. Ρ-τιμές διορθώθηκαν χρησιμοποιώντας διόρθωση Bonferroni. Ενότητες που απορυθμίζεται σημαντικά από miRNAs στην εξέλιξη του καρκίνου του προστάτη περαιτέρω χαρακτηρίζεται τόσο λειτουργικά όσο και κλινικά.

Αναγνώριση κατάντη miRNA-mRNA αλληλεπιδράσεων επιρροές από απορυθμισμένη συμπλέγματα πρωτεϊνών

επόμενο ρώτησε αν υπάρχουν κατάντη miRNA -target αλληλεπιδράσεων επηρεάζεται από τις πληγείσες συμπλέγματα πρωτεϊνών. Ορίσαμε κατάντη γονίδια όπως αυτά που εξαρτώνται (συσχέτιση εξαρτάται από την πρωτεΐνη συγκρότημα απορρύθμισης). Για τον προσδιορισμό των εν λόγω όρους αλληλεπιδράσεις, χρησιμοποιήσαμε όρους αμοιβαίας πληροφόρησης μεταξύ miRNAs και πειραματικά επικυρωμένη τους στόχους τους από δεδομένη την έκφραση των επηρέασε πρωτεϊνικά συστατικά του συμπλέγματος.

Δεδομένου πολύπλοκη πρωτεΐνη και τα συστατικά του,. Υπολογίσαμε την υπό όρους αμοιβαίας ενημέρωσης μεταξύ των miRNA () και του στόχου () ζεύγους δίνεται η έκφραση της πρωτεΐνης, όπως περιγράφεται στο 🙁 4) (5)

Στη συνέχεια βρέθηκε p-value [36] για καθεμία αλληλεπίδρασης () δίνεται μια πρωτεΐνη με permutating το προφίλ έκφρασης των χρόνων πρωτεΐνης. Για να βρείτε την τιμή p για κάθε συγκρότημα, p-value, μετατρέψαμε τα επιμέρους p-τιμές, για να ελέγξετε τα στατιστικά στοιχεία, με τη μέθοδο αλιείς.

Αποτελέσματα

συμπλέγματα πρωτεϊνών και βιολογικές οδούς που είναι επηρεάζεται σε καρκίνο του προστάτη ως αποτέλεσμα των συντεταγμένων ρύθμισης miRNA εντοπίζονται και περαιτέρω χαρακτηρισθεί λειτουργικά.

miRNA-επηρεασμένη σύμπλοκα modules πρωτεΐνη

Αναλύσαμε πρώτα την επιρροή των miRNAs επί συμπλοκών πρωτεΐνης σε εξέλιξης του καρκίνου του προστάτη . Κατασκευάσαμε ενότητες πρωτεΐνη miRNA με την ενσωμάτωση των δεδομένων έκφρασης, αλληλεπιδράσεις miRNA-στόχου, και πρωτεϊνικά σύμπλοκα (CORUM) όπως περιγράφεται στο τμήμα των μεθόδων, και στη συνέχεια, προσδιόρισε την αλλαγή εντροπίας της κάθε ενότητας σε διαφορετική κατάσταση προστάτη (κανονικά εναντίον του καρκίνου). Ο Πίνακας 1 δείχνει την πλήρη λίστα με τις πιο σημαντικές συμπλέγματα πρωτεϊνών επηρεάζεται από τον κανονισμό miRNA στον καρκίνο του προστάτη () χρησιμοποιώντας τα πειραματικά προσδιορισμένη () αλληλεπιδράσεις miRNA-στόχο. Bonferroni διόρθωση χρησιμοποιείται για τη διόρθωση πολλών δοκιμών. Συνολικά, τα σύμπλοκα προβλέπεται να επηρεάζεται από miRNAs. Τα αποτελέσματα αποκαλύπτουν ότι τα σύμπλοκα που περιέχουν Smad4 επηρεάζεται σημαντικά στην πρόοδο του καρκίνου του προστάτη, και ότι το σύμπλοκο SMAD6-HOXC8 είναι το πιο σημαντικά επηρεασμένη συγκρότημα. Αυτό το συγκρότημα παίζει ρόλο στην μεταγραφική καταστολή μέσω αναστολής αλληλεπιδράσεις μεταξύ SMAD1 και HOXC8. Τα επόμενα δύο σημαντικά συγκροτήματα περιέχουν Smad4, SKI και Smad3. Ένα άλλο σύνολο των miRNA-επηρέασε συγκροτήματα περιέχουν SIN3A, HDAC, και ARID4B? Αυτά τα σύμπλοκα ενεργούν ως μεταγραφικοί καταστολείς επί MYC γονιδίων που αποκρίνονται και ανταγωνίζονται MYC ογκογόνο δράση, και παίζουν ένα ρόλο στην ιστόνη deacytelation, η οποία είναι σημαντική για τον έλεγχο της έκφρασης γονιδίων. Αρκετές άλλες σύμπλοκα που περιέχουν RBL1 και ARID4B, η οποία έχει μια αλληλουχία παρόμοια με RBL1, επηρεάζονται σημαντικά. Τα περισσότερα από τα σύμπλοκα προβλέπεται να επηρεαστεί από miRNAs έχουν μέγεθος μικρότερο από 5. Δύο συγκροτήματα? δηλαδή, LINC συγκρότημα (Corum ID: 5589) και σύνθετες SAP (Corum ID: 591) προβλέπεται να επηρεαστεί από miRNAs. Είναι ενδιαφέρον, μόνο RBL1 γονίδιο στο LINC πολύπλοκη και ARID4B στο συγκρότημα SAP στοχεύουν άμεσα από miRNAs, γεγονός που υποδηλώνει ότι η διακοπή μιας πρωτεΐνης με πολλαπλές miRNAs θα μπορούσε να οδηγήσει σε διάσπαση του συμπλέγματος πρωτεϊνών. SAP συγκρότημα αποτελείται από δεσμευτικό ιστονών και των πρωτεϊνών απακετυλίωση ιστόνης προτείνοντας ένα ρόλο-κλειδί των επιγενετικών αλλαγών στην εξέλιξη του προστάτη. Μια λίστα με τα πιο σημαντικά συγκροτήματα πρωτεΐνης και miRNAs στοχεύουν τους φαίνεται στον Πίνακα S1. Απεικόνιση της θερμικός χάρτης των σύνθετων μονάδων (πρωτεΐνη και miRNAs) αποκαλύπτουν ότι μπορούν να καθορίζουν από κοινού προτύπου έκφρασης για την Πρωτοβάθμια καρκίνο και μεταστατικό καρκίνο (Σχήμα S1 και S2 σε S1 αρχείου).

Η

Λειτουργική ανάλυση της miRNA- επηρεάζεται συμπλέγματα πρωτεϊνών

Εμείς λειτουργικό ανάλυση των miRNA-επηρεάζεται πρωτεΐνες συγκροτήματα από την ανάλυση των βιολογικών διεργασιών που εμπλέκονται στην. Πραγματοποιήσαμε λειτουργική ανάλυση σχετικά με τα συστατικά των συμπλοκών στον πίνακα 1 χρησιμοποιώντας το online εργαλείο DAVID [37 ] διαθέσιμο σε (https://david.abcc.ncifcrf.gov/) (84 πρωτεΐνες χαρακτηρισθεί λειτουργικά). Benjamini διόρθωση πολλαπλών δοκιμών εφαρμόστηκε για σημαντικές ανάλυση εμπλουτισμό. Λειτουργική ανάλυση έδειξε ότι τα συστατικά των συμπλοκών εμπλουτισμένη με τρεις μεγάλες βιολογικής απόψεως, η φωσφορυλίωση (ρ =), μεταγραφική ρύθμιση (ρ =) και ακετυλίωση (p =). Οι πρωτεΐνες στα σύμπλοκα εμπλουτισμένα σε Dwarfin (p =), MAD ομόλογο (ρ =), SMAD (ρ =) και της πρωτεϊνικής κινάσης της τυροσίνης (ρ =) τομείς. Οι πρωτεΐνες εμπλουτισμένα στο μονοπάτι σηματοδότησης ΤΟΡ-Β (ρ =), πορείες στον καρκίνο (p =), ο καρκίνος του προστάτη (ρ =), και άλλες ειδικές καρκίνους (Σχήμα 2). Αναλύοντας τη μοριακή λειτουργία των πρωτεϊνών που υποστηρίζονται ότι τα συστατικά των συμπλοκών επηρεάζονται »που εμπλέκονται στην ρύθμιση της μεταγραφής (p =), δέσμευση SMAD (ρ =), δραστικότητα κινάσης πρωτεΐνης (p =) και δέσμευσης DNA (p =). Στη συνέχεια αναλύονται τα μονοπάτια των στόχων miRNA στα σύμπλοκα στο παρασκήνιο όλων των miRNA επικυρωμένες στόχους. Χρησιμοποιήσαμε DAVID να βρείτε τα εμπλουτισμένα όρους στους στόχους miRNA στην πρωτεΐνη 82 στο φόντο των miRNA επικυρωθεί στόχους. Βρήκαμε τα σύμπλοκα εμπλουτισμένο σε οδούς στον καρκίνο (p =), ο καρκίνος του προστάτη (ρ =) και καρκίνου της ουροδόχου κύστης (p =).

Pathway Εμπλουτισμός Χάρτης dyregulated πρωτεϊνικών συμπλοκών. Εξάγαμε τα μέλη πρωτεΐνη των απορυθμισμένη συμπλέγματα πρωτεϊνών και βρέθηκε εμπλουτισμένο μονοπάτια χρησιμοποιώντας DAVID απευθείας σύνδεση tool.To απεικονίσει τον εμπλουτισμό του χάρτη των μονοπατιών, χρησιμοποιήσαμε Εμπλουτισμός Χάρτης Cytoscape plugin [47] για να απεικονίσει εμπλουτισμένο μονοπάτια. Κόμβοι σε αυτό το σχήμα αντιπροσωπεύει εμπλουτισμένο οδών, συνδέσεις μεταξύ των κόμβων αντιπροσωπεύουν το κλάσμα επικάλυψης μεταξύ τους. Η πιο σκοτεινή ο κόμβος τόσο πιο εμπλουτισμένα η οδός είναι και παχύτερο το σύνδεσμο, η πιο σημαντική η επικάλυψη είναι.

Η

χαρακτηρίζουν τη σχέση μεταξύ του συγκροτήματος μέγεθος και το συγκρότημα εντροπία

Οι p.values ​​εντροπία των συμπλοκών πρωτεΐνης κυμαίνονταν μεταξύ 0,8 έως. Ένα από τα ερωτήματα που ζητήσαμε είναι αν οι τιμές εντροπίας οδηγούνται από το συγκρότημα μέγεθος. Βρήκαμε ότι τα συμπλέγματα του μεγέθους 2, 3 και 7 έχουν την σημαντικότερη pvalue, και τα σύμπλοκα με μέγεθος μεγαλύτερο από 10 δεν είναι πολύ σημαντική (Σχήμα 3). Υπάρχουν διαφορετικές βιολογικές ερμηνείες για αυτή την παρατήρηση. Το ένα είναι ότι τα μικρότερα συγκροτήματα είναι ευκολότερα στόχο miRNAs? Ωστόσο, όταν μία πρωτεΐνη ενός μεγαλύτερου συγκροτήματος, το σύμπλοκο μπορεί να είναι ακόμα λειτουργική, αλλά με λιγότερη αποτελεσματικότητα. Μια άλλη ενδιαφέρουσα παρατήρηση είναι ότι δεν υπάρχει καμία συσχέτιση μεταξύ του μεγέθους του συμπλόκου πρωτεΐνης και τον αριθμό των miRNAs στόχευση της πρωτεΐνης στο σύμπλεγμα (Πίνακας 1).

Χρησιμοποιώντας την αλληλεπίδραση πειραματική miRNA-στόχο για να εκτιμήσει τη σοβαρότητα της miRNA μεσολάβηση απορύθμιση των συμπλοκών πρωτεΐνης, αναλύσαμε τη σχέση μεταξύ του συγκροτήματος και του μεγέθους p.value δημιουργούνται από framework.We μας βρεθεί ότι τα σύμπλοκα f μέγεθος 2, 3 και 7 έχουν την σημαντικότερη pvalue, και τα σύμπλοκα με μέγεθος μικρότερο από 10 δεν είναι πολύ σημαντικές.

η

miRNA-επηρεάζονται κανονικά μονάδες οδού

για να βρείτε την επιρροή των miRNAs σε μονοπάτια, δείξαμε τη δυνατότητα εφαρμογής του πλαισίου για τις επιμελημένες μονοπάτια της πρωτεΐνης από το γονίδιο MSigDB σετ δεδομένων. Ζητήσαμε πώς η το μέγεθος των μονάδων πρωτεΐνης μπορεί να επηρεάσει την εντροπία αξία της επιρροής miRNA. Χρησιμοποιήσαμε αλληλεπιδράσεις miRNA-στόχο για να βρείτε την επιρροή των miRNAs σε μονοπάτια. Ο Πίνακας 2 δείχνει τα μονοπάτια από MSigDB που επηρεάζονται σημαντικά από miRNAs σε προστάτη? τα αποτελέσματα αποκαλύπτουν ότι syndecan-μεσολάβηση και RAS οδών σηματοδότησης που επηρεάζεται έντονα από miRNAs. Οι NF-kB μεσολάβηση μονοπάτι που περιλαμβάνουν πρωτεΐνες προσαρμογέα MyD88 και TRAF6, που εμπλέκονται στον υποδοχέα ΤοΙΙ και τα μονοπάτια σηματοδότησης υποδοχέων IL-1, επηρεάζεται επίσης από miRNAs. συντήρησης χρωματίνης και RNA-πολυμεράσης με τη μεσολάβηση της μεταγραφής επηρεάζονται επίσης από miRNAs στον καρκίνο του προστάτη. Από τις αλληλεπιδράσεις miRNA-στόχο, βρήκαμε 54 miRNAs που στοχεύουν τα σημαντικά μονοπάτια? 24 από αυτούς στοχεύουν περισσότερο από ένα μέλος της οδού. miRNA-1, miRNA-7b, και miRNA-16 βρέθηκαν να στοχεύουν περισσότερο από 5 διαφορετικά μέλη της ίδιας οδού υποδεικνύοντας ότι αυτά τα τρία miRNAs αποτελούν βασικούς ρυθμιστές του καρκίνου του προστάτη.

Η

miRNAs που επηρεάζουν την πρωτεΐνη συγκροτήματα έχουν ένα ρόλο στον προστάτη εξέλιξης του καρκίνου

στη συνέχεια διερευνήθηκε ο λειτουργικός ρόλος των miRNAs που στοχεύουν τα συμπλέγματα πρωτεϊνών. Μόνο 66 miRNAs ήταν παρόντες επί των δεδομένων γονιδιακής έκφρασης Taylor. Έχουμε δημιουργήσει μια λίστα των miRNAs από ενδελεχή βιβλιογραφική έρευνα για miRNAs που εμπλέκονται στον καρκίνο του προστάτη. Το 45% των 66 miRNAs είναι κοινά με το 65 miRNA (p =) που έχουν πειραματικά επικυρωμένη λειτουργικό ρόλο στην εξέλιξη του καρκίνου του προστάτη, όπως miR-1, miR-106b, miR-221, miR-222, miR-96 και miR-182. (Βλέπε πίνακα S2).

προγνωστική αξία της συγκροτήματα μονάδων miRNA-πρωτεΐνης

Σε αυτή την ενότητα χαρακτηρίζουν την προγνωστική αξία (υποτροπή του καρκίνου και ο χρόνος μέχρι θανάτου) των σύνθετων μονάδων miRNA-πρωτεΐνης. Εμείς ανακτηθεί πρώτα την έκφραση των πρωτεϊνών 84, που αποτελούν μέρος των 42 συμπλοκών στον Πίνακα 1, τόσο από την Taylor και τα σουηδικά δεδομένα του προστάτη. Εξάγαμε επίσης την έκφραση των miRNAs των 85 miRNAs που στοχεύουν τις 84 πρωτεΐνες από τα δεδομένα του προστάτη Taylor. Αρχικά έχουμε συγκεντρωμένα την πρωτεΐνη και τα δείγματα miRNA σε δύο ομάδες, χρησιμοποιώντας k-means clustering, και στη συνέχεια χρησιμοποιήστε δοκιμή logrank και παλινδρόμησης COX-κινδύνου να αξιολογηθεί η κλινική σημασία του διαχωρισμού. Ο στόχος εδώ είναι να δείξουμε ότι τα μέλη του συμπλόκου πρωτεΐνης μπορεί διαστρωμάτωση των ασθενών σε κλινικά διακριτές ομάδες. Δυστυχώς, τα αποτελέσματα δεν ήταν σημαντική? ομαδοποίησης των ασθενών με βάση τα 85 miRNAs σε δύο ομάδες έδωσαν από τα δεδομένα Taylor miRNA. Από την άλλη πλευρά, ομαδοποίησης των πρωτεϊνών 84 σε δύο ομάδες με βάση τα δεδομένα Taylor mRNA έδωσε, και με βάση τα σουηδικά δεδομένα. Για να εξαγάγετε πιο ακριβής προγνωστικός βιοδείκτες από αυτές τις λίστες, πραγματοποιήθηκε μονοπαραγοντική ανάλυση παλινδρόμησης COX-κινδύνου και στη συνέχεια επιλέγονται οι πρωτεΐνες με σημαντική p-value. Το σύνολο των 84 πρωτεϊνών μειώθηκε σε 23 πρωτεΐνες και miRNA σετ μειώθηκε σε 21 miRNAs (Πίνακας 3). Στη συνέχεια πραγματοποιήθηκε ομαδοποίηση με βάση την έκφραση των πρωτεϊνών και miRNAs στο μειωμένο σύνολο και χαρακτηρίζεται από κλινική σημασία τους. Για τους 23 πρωτεΐνες, ο συμπλέγματος σύνολο των ασθενών στα δεδομένα Taylor διαχωρίζονται σημαντικά (p = 0,005) (Σχήμα 4Α). Ως αρνητικός έλεγχος, επιλέξαμε τυχαία 23 πρωτεΐνες 1.000 φορές και επαναλαμβάνεται το τεστ ομαδοποίηση και logrank, επιτυγχάνοντας κατά μέσο όρο p = 0.26. Περαιτέρω ομαδοποίηση των δειγμάτων σε τρεις σειρές αποδεικνύεται πιο σημαντική διάκριση μεταξύ υψηλού κινδύνου και οι ασθενείς χαμηλού κινδύνου (p = 0,00088) (Σχήμα S3 στο αρχείο S1). Για να δοκιμαστεί περαιτέρω η προγνωστική αξία των 23 γονιδίων στη σουηδική σύνολο δεδομένων (ανεξάρτητα δεδομένα που δεν χρησιμοποιήθηκε για τον εντοπισμό συμπλοκών πρωτεΐνης miRNA επιρροές), χρησιμοποιήσαμε τις αξίες έκφραση τους από τα σουηδικά δεδομένα, και ομαδοποιούνται τα δείγματα σε δύο ομάδες που δεν ήταν σημαντικά διαχωρίζονται (ρ = 0.5). Ωστόσο, όταν έχουμε συγκεντρωμένα δείγματα στη σουηδική μεταξύ των 23 πρωτεϊνών σε τρεις ομάδες, βρήκαμε σημαντική διάκριση σε χαμηλού κινδύνου, ενδιάμεσο κίνδυνο και οι ασθενείς υψηλού κινδύνου (Εικόνα 4Β). Οι ασθενείς υψηλού κινδύνου χωρίζονται σημαντικά από τους ασθενείς χαμηλού κινδύνου (p = 0,008) σε σύγκριση με το μέσο όρο του 1000 τυχαίων μεταθέσεων των δειγμάτων (p = 0,63).

Α. Τα δείγματα ομαδοποιούνται σε δύο ομάδες με βάση την έκφραση των πρωτεϊνών 23 από τα δεδομένα Taylor mRNA και στη συνέχεια logrank δοκιμή εφαρμόστηκε για την εκτίμηση σημασία διαχωρισμού (p = 0.005). B. Δείγματα από τη σουηδική κοόρτη προστάτη ομαδοποιήθηκαν σε τρεις ομάδες, χρησιμοποιώντας την έκφραση των 23 πρωτεϊνών. Οι προέκυψαν τρεις ομάδες χωρίζονται σημαντικά το οποίο δείχνει την προγνωστική δύναμη των 23 πρωτεϊνών (χαμηλού κινδύνου έναντι υψηλού κινδύνου (p = 0,008), χαμηλού κινδύνου έναντι ενδιάμεσου κινδύνου (p = 0.16), υψηλού κινδύνου έναντι ενδιάμεσου κινδύνου (p = 0.02)). C. Τα δείγματα από τη σουηδική κοόρτη μαστού ομαδοποιήθηκαν σε δύο ομάδες με βάση την έκφραση των 23 πρωτεϊνών. Οι δύο ομάδες έχουν διακριτά θάνατο συγκεκριμένη σχέση (p = 0,004). D.Samples από τη σουηδική κοόρτη μαστού ομαδοποιήθηκαν σε δύο ομάδες με βάση την έκφραση των 23 πρωτεϊνών. Οι δύο ομάδες έχουν διακριτά προφίλ επανεμφάνισης του καρκίνου (p = 0,008).

Η

Όταν λειτουργικά ανέλυσε τα εμπλουτισμένα όροι στις 23 πρωτεΐνες, βρήκαμε ότι είναι εμπλουτισμένο με διάφορα μονοπάτια του καρκίνου, όπως κυτταρικού κύκλου (p =), ΤΟΡ-β οδού (p =), χρόνια μυελογενή λευχαιμία (p =), και σηματοδότηση Notch (p =). Επιπλέον, τα γονίδια εμπλουτίστηκαν στη ρύθμιση της μεταγραφής βιολογική διαδικασία (ρ =).

Για να ελεγχθεί η προγνωστική αξία των 23 πρωτεϊνών για άλλους τύπους καρκίνου, χρησιμοποιήσαμε τα δεδομένα του μαστού από τη σουηδική κοόρτη μαστού. Η ομαδοποίηση των δειγμάτων σε δύο σύνολα χρησιμοποιώντας τις 23 πρωτεΐνες αποκαλύπτει σημαντική συσχέτιση με τον καρκίνο ειδικά θανάτου και υποτροπής του καρκίνου (Εικόνες 4C-D). Χρησιμοποιήσαμε επίσης gobo online εργαλείο [38] (https://co.bmc.lu.se/gobo) για να συνδέσει την έκφραση των πρωτεϊνών με μακρινή μετάσταση επιβίωση χωρίς σε περισσότερα από 1200 δείγματα με διαφορετικούς γονότυπους. Οι 23 πρωτεΐνες βρέθηκε να συνδέεται με τη μετάσταση του καρκίνου του μαστού σε όλες δείγματα (p = 0.0076) (Σχήμα S4A σε File S1). Τα αποτελέσματα αποκαλύπτουν επίσης ότι τα 23 πρωτεΐνες είναι πιο στενά συνδέεται με τη μετάσταση στο ER-θετικά (ρ = 0,00057) (Σχήμα S4B σε S1 File) και το LN-αρνητικό καρκίνο του μαστού (p = 0,004) (Σχήμα S4C σε S1 File) υποτύπων .

Για να χαρακτηρίζουν την προγνωστική αξία του 21 που επηρεάζουν miRNAs, εξάγαμε τα δεδομένα της έκφρασης τους από τα δεδομένα Taylor miRNA και συγκεντρωμένα τα δείγματα σε δύο ομάδες. Τα 21 miRNAs λιμάνι σημαντική προγνωστική αξία, δεδομένου ότι οδηγούν σε σημαντική απόσταση μεταξύ των δύο είχε ως αποτέλεσμα σύνολα των ασθενών (p = 0,00004, 1000 τυχαία σύνολα έδωσε p = 0,11) (Σχήμα S5 στο S1 αρχείου). Όταν τα δείγματα ομαδοποιήθηκαν σε τρεις ομάδες σε όλη την 21 miRNAs, πολύ σημαντικό διαχωρισμό μεταξύ του χαμηλού κινδύνου και τα δείγματα υψηλού κινδύνου (p = 0,00021, 1000 τυχαία σύνολα έδωσε p = 0,28) (Σχήμα S6 στο S1 αρχείου) βρίσκεται. Η προγνωστική δύναμη των 21 miRNAs συγκρίθηκε με 94 MIRAS εκφράζονται διαφορικά μεταξύ όγκου και φυσιολογικών στα δεδομένα Taylor, και 50 miRNAs εκφράζονται διαφορικά μεταξύ επιθετικό καρκίνο του προστάτη και μη-επιθετικό καρκίνο. Οι 94 miRNAs έχουν logrank p = 0,019 και τα 50 miRNAs έχουν logrank p = 0,00046. Το αποτέλεσμα αυτό υποδεικνύει ότι miRNAs που επηρεάζουν συμπλέγματα πρωτεϊνών είναι σημαντική προγνωστική βιοδείκτες.

Εν συντομία, τα αποτελέσματα δείχνουν ότι miRNAs που ρυθμίζουν συντονισμένα συμπλέγματα πρωτεϊνών είναι πολύτιμες προγνωστικοί βιοδείκτες. Επιπλέον, συμπλέγματα πρωτεϊνών απορυθμίζεται από miRNAs είναι προγνωστικοί βιοδείκτες που είναι υποψήφιες ως θεραπευτικοί στόχοι για τη θεραπεία του καρκίνου του προστάτη.

Επικύρωση της διαγνωστικής ισχύος των επηρέασε συγκροτήματα πρωτεΐνης και miRNAs σε ανεξάρτητες

δεδομένων έκφραση

Για να χαρακτηρίζουν την διαγνωστική ρόλος των συμπλοκών πρωτεΐνης miRNA-επηρεασμένη και miRNAs στόχευσης, επικυρωμένη την ικανότητά τους να διακρίνουν τα δείγματα όγκων από δείγματα μη-όγκου χρησιμοποιώντας ανεξάρτητο mRNA και σειρών δεδομένων έκφραση miRNA. Μια γραμμική στήριξη φορέας μηχάνημα με 10-πλάσια επικύρωση σταυρός χρησιμοποιήθηκε για να προβλέψει με ακρίβεια την ετικέτα κατηγορία των ασθενών (Normal, Δημοτικό ή μετάσταση). Ο ταξινομητής SVM λαμβάνει δεδομένα έκφραση των ασθενών σε όλα τα miRNA-επηρεασμένη πρωτεΐνες και έχει ως στόχο να προβλέψουν την κατηγορία των ασθενών χρησιμοποιώντας τα δεδομένα έκφρασης. Εδώ διασταυρούμενης επικύρωσης χρησιμοποιείται για να αξιολογηθεί η επίδοση του μοντέλου, λόγω της έλλειψης των πρόσθετων ανεξάρτητα δείγματα. Αποτελέσματα (πίνακας 4) αποκαλύπτουν ότι ο SVM, χρησιμοποιώντας το επίπεδο έκφρασης των πρωτεϊνών στα σύμπλοκα πρωτεΐνης miRNA επιρροές, επιτυχώς διαχωρίζεται πρωτογενή από φυσιολογικά δείγματα (85%) και τη μετάσταση από πρωτογενή δείγματα (100%) στην Arul

et al.

δεδομένων. Οι πρωτεΐνες που κατατάσσονται επίσης πρωτογενή και φυσιολογικά δείγματα (80%) και τη μετάσταση εναντίον πρωτογενή καρκίνο (83%) στην Yu

et al.

Δεδομένων.