Αφηρημένο

Η χρονική σειρά των μεταλλάξεων του γονιδίου του καρκίνου σε όγκους είναι απαραίτητη για την κατανόηση και τη θεραπεία της νόσου. Οι υπάρχουσες μέθοδοι δεν είναι σε θέση να συμπεράνει τη σειρά των μεταλλάξεων που εντοπίζονται συγχρόνως σε μεμονωμένα δείγματα όγκων, αφήνοντας την ετερογένεια του άγνωστου τάξης. Εδώ, δείχνουμε ότι μέσα από μια σύνθετη προσέγγιση που βασίζεται σε δίκτυο, το οποίο βασίζεται σε πρόσφατα ορίζεται στατιστική –

καρκινογένεση πληροφορίες αγωγιμότητα

(CIC), η χρονική σειρά με μεμονωμένα δείγματα μπορεί να συναχθεί αποτελεσματικά. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι τα γονίδια καταστολής όγκων μπορεί να ξεκινήσει πιο συχνά τη σειρά των μεταλλάξεων από ογκογονίδια, και κάθε είδος καρκίνου θα μπορούσε να έχει τη δική του μοναδική σειρά του μεταλλάξεων. Οι αρχικές μεταλλάξεις φαίνεται να είναι αφιερωμένο στην απόκτηση της λειτουργίας της να αποφύγει την απόπτωση, και ορισμένοι περιορισμοί ώστε θα μπορούσε να αντανακλούν ενδεχόμενες κανονικότητες. Η προσέγγισή μας είναι εντελώς τα δεδομένα με γνώμονα χωρίς ρυθμίσεις παραμέτρων και μπορεί να αναμένεται να γίνει πιο αποτελεσματική και περισσότερα στοιχεία θα είναι διαθέσιμα

Παράθεση:. Guo J, Guo Η, Wang Z (2014) τεκμηρίωση της χρονική σειρά των τον καρκίνο μεταλλάξεις γονιδίων σε μεμονωμένα δείγματα όγκων. PLoS ONE 9 (2): e89244. doi: 10.1371 /journal.pone.0089244

Επιμέλεια: Raya Khanin, Memorial Sloan Kettering,, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 22 Οκτ 2013? Αποδεκτές: 20 Ιανουαρίου, 2014? Δημοσιεύθηκε: 27 Φεβρουαρίου 2014

Copyright: © 2014 Guo et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Φυσικών Επιστημών Ίδρυμα της Κίνας στο πλαίσιο επιχορήγησης όχι. 61273217? Κινεζική 111 πρόγραμμα «Σύνθετη Υπηρεσία Πληροφοριών και Δικτύων» στο πλαίσιο επιχορήγησης όχι. B08004. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Zhanyi Wang είναι με την China Mobile Research Institute, αλλά αυτό δεν αλλάζει το συγγραφέων τήρηση όλων των PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών.

Εισαγωγή

ο καρκίνος είναι μια γενετική ασθένεια που προκαλείται από τη μετάλλαξη των γονιδίων του καρκίνου που αποτελείται από ογκογονιδίων και ογκοκατασταλτικών γονιδίων. Στις περισσότερες περιπτώσεις καρκίνου, πολλαπλές μεταλλάξεις συμβαίνουν σε μια διαδικασία γνωστή ως εξέλιξης του όγκου [1], [2]. Για να κατανοήσουμε την εξέλιξη του όγκου, έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για το μοντέλο γενικές κανονικότητες σχετικά με τη χρονική σειρά των μεταλλάξεων για ένα συγκεκριμένο τύπο καρκίνου με τη βοήθεια δύο πειραματικών και υπολογιστικών προσεγγίσεων [3] – [7]. Ως κανονικό μοντέλο, η σειρά μεταλλάξεων για τον ορθοκολικό καρκίνο ανακατασκευάστηκε με το μέγεθος του όγκου και της ποιότητας [8]. Τα τελευταία υπολογιστικά μοντέλα συναγάγει τα τυπικά χρονικούς περιορισμούς, προκειμένου για συγκεκριμένο τύπο καρκίνου, προσομοιώνοντας την εξέλιξη του όγκου ως στοχαστική διαδικασία [9] – [11]. Παρά την πρόοδο αυτή, εξακολουθεί να μην υπάρχει καλά καθορισμένη μέθοδος για να συμπεράνουμε τη σειρά των μεταλλάξεων που προσδιορίζονται συγχρόνως σε μεμονωμένα δείγματα, αν και αυτό συμπέρασμα είναι απαραίτητο να αποκαλύψει την ετερογένεια της τάξης των μεταλλάξεων σε ένα καρκίνο. Πρόσφατα, ως νέα γενιά αλληλούχιση γίνεται εφαρμόζεται ευρέως, τα τοπία μετάλλαξη σε διάφορους καρκίνους, διότι αποκαλύφθηκαν μία προς μία. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι οι μεταλλάξεις σε ένα καρκίνο καταδεικνύουν συχνά στατιστικούς συσχετισμούς με το άλλο ή ακόμη και να προκαλέσει και αποτελέσματος δεσμούς της επαγωγής μεταξύ των πρώτων και των τελευταίων [12] – [18]. Ωστόσο, αυτές οι συσχετίσεις /διασυνδέσεις δεν έχουν αξιοποιηθεί πλήρως συνάγοντας τη χρονική σειρά των μεταλλάξεων.

Από πληροφορικής προοπτική, αυτή η μελέτη προσδιορίζει μια στατιστική μέτρηση για την εκχώρηση αξία στις συσχετίσεις ή δεσμούς που αναφέρονται παραπάνω και το μοντέλο των μεταλλάξεων μέσα σε ένα πολύπλοκο δίκτυο, μέσω του οποίου η χρονική σειρά των μεταλλάξεων σε μεμονωμένα δείγματα μπορεί να συναχθεί. Καλούμε τη μέτρηση ο

καρκινογένεση πληροφορίες αγωγιμότητα

(CIC), η οποία μετρά την προσιτότητα της μεταφοράς των πληροφοριών από ένα γονίδιο του καρκίνου που έχουν μεταλλαγμένες στη διαδικασία της μεταγραφής ενός δεδομένου un-μεταλλαγμένο γονίδιο του καρκίνου του να επάγει μετάλλαξη της. Στατιστικά, η προσβασιμότητα μπορεί να εκτιμηθεί από τα επιμέρους συχνότητες εμφάνισης και της διαδοχικής συχνότητα συν-εμφάνιση μεταλλάξεων των δύο γονιδίων σε δείγματα καρκίνου. Επιπλέον, θα πρέπει επίσης να ληφθεί υπόψη ο ανταγωνισμός μεταξύ των πληροφοριών που αποστέλλονται από πολλαπλά μεταλλαγμένα γονίδια με το δεδομένο γονίδιο un-μεταλλαγμένο όπως κάθε επιτυχημένη αποστολή θα προκαλέσει το γονίδιο στόχο να μεταλλάσσονται, τερματίζοντας έτσι τη διαδικασία μετάλλαξης. Σε αυτή τη μελέτη, καλούμε κάθε δύο μεταλλάξεις βρέθηκαν στο ίδιο δείγμα καρκίνο μεταλλάξεις συν-συμβαίνων. Ενώ οι περισσότεροι γονιδιωματική μελέτες παρέχουν την ποσότητα αυτή με έμμεσο τρόπο, εδώ έχουμε ως στόχο την απεμπλοκή της σειράς εμφάνισης των δύο μεταλλάξεων εκδηλώσεων από την απλή συνύπαρξη. Από αυτές τις αλληλουχίες εμφάνισης μετάλλαξης, η διαδοχική συχνότητα συνύπαρξη μπορεί να υπολογιστεί (Υλικά και Μέθοδοι). Με βάση αυτή την ιδέα, έχουμε ορίσει το CIC από γονίδιο του καρκίνου

i

σε γονίδιο του καρκίνου

ι

ως εξής: (1) όπου () είναι η συχνότητα εμφάνισης της μετάλλαξης του γονιδίου

i

(

ι

) σε καρκίνους, είναι η διαδοχική συχνότητα συν-εμφάνισης της μετάλλαξης του γονιδίου

i

που ακολουθείται από την μετάλλαξη του γονιδίου

ι

, και είναι η προτεραιότητα του γονιδίου

i

σε σύγκριση με άλλα μεταλλαγμένα γονίδια να στείλει τις πληροφορίες για την γονιδιακή

ι

. Έχουμε διαπιστώσει ότι. Σε αυτή την εξίσωση είναι το σύνολο των δειγμάτων καρκίνου με μεταλλαγμένα γονίδια

i

και

j

, είναι ο αριθμός των δειγμάτων στο σετ, και είναι μια συνάρτηση δείκτης που ισούται με 1 αν για τα μεταλλαγμένα γονίδια ,

ι

και

i

στο δείγμα. Διαφορετικά ισούται με 0. Επομένως, η ύψιστη προτεραιότητα του ενός θα πρέπει να χρησιμοποιείται εάν είναι μεγαλύτερο από ό, τι σε κάθε δείγμα του συνόλου, και οι περισσότερες φορές ότι, η μεγαλύτερη τιμή της. Θεωρούμε τον τύπο (1) ως η μέτρηση των πληροφοριών καρκινογένεσης αγωγιμότητας, διότι ο λόγος είναι μια εκτίμηση της μέγιστης πιθανότητα ότι η γονιδιακή

i

στέλνει πληροφορίες καρκινογένεση στο γονίδιο

ι

και προκαλεί μετάλλαξη του, το αναλογία είναι μια εκτίμηση της μέγιστης πιθανότητα ότι η μετάλλαξη του γονιδίου

ι

προκαλείται από πληροφορίες που έλαβε από την καρκινογένεση γονίδιο

i

, και είναι η προτεραιότητα του συνδέσμου επικοινωνίας σε σύγκριση με τις άλλες συνδέσεις με το γονίδιο

ι

. Η αξία του κυμαίνεται από 0 έως 1. Όπως και ο ορισμός του

δύναμη ενεργοποίησης

, μια μέτρηση που είχε προταθεί παλαιότερα για τη στάθμιση των δεσμών των πολύπλοκων δικτύων [19], ο ορισμός της CIC ακολουθεί τον τύπο της βαρύτητας, αν φανταζόμαστε οι αναλογίες και ως μάζες και η προτεραιότητα ως απόσταση. Στατιστικά στοιχεία που ορίζονται με αυτόν τον τρόπο είναι πιθανό να διανέμουν τις αξίες τους σε ένα νόμο δύναμης, που είναι βολικό για την ανάλυση πολύπλοκων δικτύων των περίπλοκων σχέσεων, συμπεριλαμβανομένων εκείνων στον τομέα της βιολογίας [20] – [24]

Μια πρόκληση για τον υπολογισμό των CICs. είναι η έλλειψη των δειγμάτων καρκίνου που μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως η πηγή των διαδοχικών συχνοτήτων συνύπαρξη των μεταλλάξεων του γονιδίου του καρκίνου, επειδή οι μεταλλάξεις διαφορετικών γονιδίων σε ένα δείγμα του καρκίνου συνήθως προσδιορίζονται ταυτόχρονα με προσδιορισμό της αλληλουχίας. Για την αντιμετώπιση αυτής της πρόκλησης, παρουσιάζουμε μια επαναληπτική διαδικασία που ζευγάρια CIC υπολογισμού και το συμπέρασμα της πιθανότητας κάθε πιθανή εντολή της μετάλλαξης των γονιδίων του καρκίνου. Η εφαρμογή της διαδικασίας αυτής στον Κατάλογο Σωματικών Μεταλλάξεων Καρκίνου (COSMIC) βάσεων δεδομένων [25], [26] αποκάλυψε ότι η επανάληψη επιτευχθεί σύγκλιση εντός λιγότερα από 10 βρόχους, και τα συγκλίνοντα αποτελέσματα δείχνουν σημαντικά συμπεράσματα.

υλικά και Μέθοδοι

επαναληπτική συμπέρασμα σύστημα

Για να εκτελέσετε την επαναληπτική διαδικασία εξαγωγής συμπερασμάτων, μια μεγάλη σειρά δειγμάτων καρκίνου με μεταλλάξεις του γονιδίου καρκίνου που έχουν αναγνωριστεί με αλληλούχιση του γονιδιώματος σε επίπεδο είναι απαραίτητη. Με το σύνολο δεδομένων, έχουμε καθορίσει τα βασικά στατιστικά στοιχεία της εμφάνισης και μη διαδοχική συνύπαρξη συχνότητες των μεταλλάξεων του γονιδίου του καρκίνου. Από αυτά τα βασικά στατιστικά στοιχεία, η επαναληπτική συμπερασματολογία για τον αριθμό των δειγμάτων σε ερώτηση αρχίζει και τα αποτελέσματα της CIC και την πιθανή παραγγελίες των γονιδίων του καρκίνου μετάλλαξης για κάθε δείγμα εν λόγω προσδιορίζεται όταν η επανάληψη φτάνει σύγκλισης. Σύκο. 1 απεικονίζει μία επισκόπηση της διαδικασίας.

(α) Η εμφάνιση και συνύπαρξη συχνότητες των μεταλλάξεων του γονιδίου του καρκίνου και καθορίζονται από διαθέσιμα δείγματα, όπου, και είναι ο αριθμός των γονιδίων του καρκίνου στοχεύουν στη μελέτη . Μια εμφάνιση ενός γονιδίου θα καταμετράται εάν είναι μεταλλαγμένο σε ένα από τα δείγματα, και ένα συν-εμφάνιση ενός ζεύγους γονιδίων θα μετρηθεί αν τα δύο είναι μεταλλαγμένα σε ένα από τα δείγματα? Ως εκ τούτου, και. (Β) Με βάση την αρχή της μέγιστης εντροπίας, οι αρχικές τιμές των διαδοχικών συχνοτήτων συνύπαρξη οριστεί ως. (Γ) Οι αγωγιμότητες πληροφορίες καρκινογένεσης,, υπολογίζονται από τον φορέα του και τη μήτρα. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι μπορεί να μην είναι ίση με, υπονοώντας ότι η μήτρα του αντιπροσωπεύει ένα κατευθυνόμενης δίκτυο. (Δ) Για κάθε ένα από τα δείγματα εν λόγω, οι πιθανότητες για κάθε πιθανή σειρά των μεταλλαγμένων γονιδίων σε δείγμα υπολογίζεται σύμφωνα με τις CICs της κάθε παραγγελίας (Μέθοδοι). (Ε) Η μήτρα είναι επαναπροσδιορίζονται από την μήτρα και την αναλογία των σταθμισμένων βάσει πιθανοτήτων αριθμό των παραγγελιών έδειξε ότι

i

συμβαίνει πριν

ι

με τον αριθμό των συχνοτήτων συνύπαρξη , είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι δεν είναι ίση με γενικά. Εάν η μήτρα του δεν έχει φθάσει το κριτήριο της σύγκλισης, οι συναχθεί παραγγελίες δεν θα πρέπει να θεωρηθεί ως σταθερή και ένα νέο βρόχο του υπολογισμού του και θα πρέπει να εκτελεστούν. Σε αντίθετη περίπτωση (στ), οι παραγγελίες με πιθανότητα μεγαλύτερη από τυχαία πιθανότητα και τις αντίστοιχες πιθανότητες και θεωρούνται ως αναφέρονται αποτελέσματα. Για παράδειγμα, όλων των 6 πιθανών παραγγελίες για ένα δείγμα με τρία μεταλλαγμένα γονίδια του καρκίνου του

μια

,

β

και

γ

, παραγγελίες και αναγνωρίζονται ως οι πιθανές αυτές οφείλονται σε πιθανότητες των 0.7 και 0.2 (υψηλότερα από ό, τι μια τυχαία πιθανότητα 1/6).

Η

Επαναληπτική διαδικασία της CIC υπολογισμού και εξαγωγής συμπερασμάτων της τάξης μετάλλαξη

Εξ ορισμού, οι συχνότητες διαδοχική συνύπαρξη είναι απαραίτητες για την εκτίμηση της αξίας CIC. Ωστόσο, η απαίτηση αυτή δεν μπορεί να ικανοποιηθεί από τις τρέχουσες βάσεις δεδομένων, συμπεριλαμβανομένων COSMIC. Για να ξεπεραστεί αυτή η δυσκολία, έχουμε υιοθετήσει μια επαναληπτική διαδικασία για ζευγάρι το συμπέρασμα των παραγγελιών που συμβαίνουν μετάλλαξη και ο υπολογισμός των CICs. Πρώτον, ομοιόμορφα χωρίζουν ένα μη διαδοχική συχνότητα συν-περιστατικό σε δύο δυνατών συχνοτήτων διαδοχική συν-περιστατικό για τον υπολογισμό των αρχικών CICs. Στη συνέχεια συμπεράνουμε τις εντολές μετάλλαξη με τις αρχικές CICs να repredict τις διαδοχικές συχνότητες συνύπαρξη, επαναλάβετε CIC υπολογισμού και συμπερασματολογία των παραγγελιών μετάλλαξης μέχρι να επιτευχθεί ένα αποτέλεσμα συγκλίνουσα.

Με βάση την αρχή της μέγιστης εντροπίας, εμείς πρώτα χρησιμοποιήστε μια ομοιόμορφη πριν από τη διανομή των παραγγελιών περιστατικό, το οποίο σημαίνει ότι για τη μη διαδοχική συχνότητα συν-εμφάνισης της μετάλλαξης των δύο γονιδίων

i

και

ι

, οι δύο τάξεις μετάλλαξη

i

→

ι

και

ι

→

i

συμβαίνουν με την ίδια πιθανότητα. Ως εκ τούτου, η απαραίτητη διαδοχική συχνότητα συνεμφάνισης έχει οριστεί ως το ήμισυ του αντίστοιχου μη-διαδοχική συχνότητας. Με αυτή τη ρύθμιση, υπολογίζουμε την αρχική CIC μεταξύ κάθε ζεύγους των γονιδίων του καρκίνου.

Στη συνέχεια υπολογίζουμε την CIC ότι μια σειρά από περισσότερα από δύο μεταλλαγμένα γονίδια διαθέτει. Σε αυτού του υπολογισμού, θα πρέπει να θεωρήσουμε ότι κάθε μία από τις προηγούμενες γονιδίων μπορεί να στείλει τις πληροφορίες καρκινογένεση παράλληλα με ένα γονίδιο-στόχο εντός της τάξης. Ως εκ τούτου, έχουμε δανειστεί την αρχή της υπολογιστικής αντίσταση σε ένα κύκλωμα, το οποίο είναι ένα παράλληλο προς σειριακό διαδικασία? αθροίσουμε όλες τις παράλληλες CICs από τις προηγούμενες γονίδια σε ένα γονίδιο στόχο εντός της προκειμένου να καθορίσει το

φάσης CIC

της τάξης και στη συνέχεια να διαμορφώσει το

Για CIC

από υπερχείλιση όλα τα

φάση CIC

s. Εξετάστε τη σειρά

APC → ATM → KRAS

ως παράδειγμα? Αυτή η σειρά περιέχει δύο φάσεις των πληροφοριών αποστολής,

→ ATM

και

→ KRAS

. Κατά την πρώτη φάση, οι πληροφορίες μπορούν να σταλούν από μία μόνο πηγή,

APC

. Ως εκ τούτου ,, η CIC από

APC

να

ATM

, απλά γίνεται η CIC της πρώτης φάσης. Στη δεύτερη φάση, ωστόσο, τόσο

APC

και

ATM

μπορεί να γίνει η πηγή πληροφόρησης, που απαιτούν το άθροισμα των δύο παράλληλων CICs ως CIC της δεύτερης φάσης. Μετά την παράλληλη βήμα της κάθε φάσης, οι reciprocals του

φάσης CIC

s, θεωρούνται αντιστάσεις, σειριακά αθροίζονται ως το αντίστροφο του

Για CIC

. Τα βήματα συνοψίζονται ως εξής:

Parallel βήμα

:

βήμα Σειρά

:.

Η

Το

k

ου γονιδίου με τη σειρά είναι οι πληροφορίες που λαμβάνει γονίδιο στο

(k-1)

ης φάσης και έχει

k-1

αποστολείς των παράλληλων πληροφοριών. Μια σειρά αποτελείται από

n

γονίδια έχει

n-1

φάσεις των πληροφοριών καρκινογένεσης αγωγιμότητας. Σε γενικές γραμμές, έχουμε την εξίσωση, όπου είναι η CIC της φάσης

k

, είναι η CIC από γονίδιο σε γονίδιο, και είναι ο δείκτης του γονιδίου στην θέση στη σειρά.

Με βάση σχετικά με τον ορισμό της CIC, μια μεγαλύτερη τιμή CIC μιας πιθανής παραγγελίας συνεπάγεται ευκολότερη καρκινογένεση αγωγής πληροφορίες εντός της τάξης. Μεταξύ όλων των ανταγωνιστικών παραγγελίες, όσο μεγαλύτερη είναι η αξία CIC μιας παραγγελίας, η μεγαλύτερη πιθανότητα η εμφάνιση της παραγγελίας. Ως εκ τούτου, θεωρούμε ότι η CIC μιας παραγγελίας είναι θετικά ανάλογη με την πιθανότητα της τάξης συμβαίνουν. Κατά την εκτίμηση της πιθανότητας κάθε πιθανή εντολή από μια γραμμική χαρτογράφηση από τις CICs όλων των δυνητικών παραγγελιών για ένα δεδομένο σύνολο των μεταλλαγμένων γονιδίων, το σύνολο των πιθανοτήτων όλων των δυνητικών παραγγελιών είναι ίση με ένα. Τυπικά, για ένα δείγμα με

ν

μεταλλαγμένα γονίδια του καρκίνου, ο αριθμός των δυνητικών παραγγελιών είναι

n

!? χαρτογραφούμε η CIC της τάξης

m

(

m

= 1, 2, …,

n

!) στην πιθανότητα της χρησιμοποιώντας την εξίσωση

Μετά την καθορίζουν τις πιθανότητες της κάθε πιθανή σειρά των μεταλλάξεων, που επαναπροσδιορίζουν τις προβλεπόμενες διαδοχικές συχνότητες συνύπαρξη ως εξής: όπου είναι η πιθανότητα της τάξης

m

του δείγματος

l

, και

L

είναι ο αριθμός των δειγμάτων αυτών. είναι μια συνάρτηση δείκτης που ισούται με 1 όταν συμβεί γονίδιο

i

πριν γονίδιο

ι

για

m

του δείγματος

l

και ισούται με 0 σε όλα τα άλλα περιπτώσεις, και είναι η μη διαδοχική συχνότητα συνύπαρξη μεταξύ του γονιδίου

i

και γονίδιο

ι

. Αν οι επαναπροσδιορίζονται οι τιμές είναι σχεδόν ίδιες με τις παλιές ή να συγκλίνουν, οι υπολογιζόμενες CICs και έτσι οι πιθανότητες τεκμαιρόμενη προκειμένου να θεωρηθούν αξιόπιστα αποτελέσματα. Σε αντίθετη περίπτωση, οι CICs και οι πιθανότητες ώστε πρέπει να επανακαθοριστεί σε ένα νέο βρόχο. Η επαναληπτική διαδικασία συνεχίζεται με αυτόν τον τρόπο μέχρι να επιτευχθεί σύγκλιση. Στην πράξη, το κριτήριο της σύγκλισης μπορεί να θεωρηθεί ότι πληρούται όταν η απόλυτη διαφορά μεταξύ των νέων και των παλαιών αξιών της μονοτονικά μειώνει σε αρκετά μικρή τιμή.

Επειδή έχουμε ξεκινήσει η επαναληπτική διαδικασία με την αρχική πρόβλεψη της διαδοχικής συχνότητες συν-εμφάνιση από μη διαδοχική συχνοτήτων βασίζεται στη μέγιστη αρχή της εντροπίας, το οποίο παρέχει τη μέγιστη δυνητική τροποποίηση των διαδοχικών συχνοτήτων συνύπαρξη στην πρώτη επανάληψη, η τροποποίηση θα μειωθεί σταδιακά και τελικά να γίνει ασήμαντη. Αυτή η υπόθεση επιβεβαιώθηκε στη μελέτη? μια ικανοποιητική σύγκλιση επιτεύχθηκε μέσα σε λιγότερες από 10 βρόχους της διαδικασίας συμπέρασμα χρησιμοποιώντας ένα σύνολο δειγμάτων από την κοσμική βάση δεδομένων.

Η επανάληψη βασίζεται σε COSMIC δεδομένων φτάνει σύγκλιση εντός 10 βρόχους. Εδώ, χρησιμοποιούμε τον υπολογισμό της CIC από

KRAS

να

APC

να εισαγάγει τη διαδικασία λεπτομερώς. Αρχικά, υπολογίζουμε τις συχνότητες εμφάνισης = 125 και = 209 και ένα μη-διαδοχική συχνότητα συνύπαρξη = 79 από την κοσμική βάση δεδομένων. Με τον καθορισμό ήμισυ του μη διαδοχική συχνότητα συν-εμφάνισης (79) ως διαδοχική συχνότητας, έχουμε καθορίσει ότι = 39,5. Κατά τη σύγκριση με τις διαδοχικές συχνότητες συνύπαρξη από γονίδια εκτός από

KRAS

στο γονίδιο

APC

σε καθένα από τα 79 δείγματα, βρίσκεται να έχει μια μέση τάξη του 1,47. Ως εκ τούτου, η προτεραιότητα = 1,47, και η αρχική τιμή της = (39,5 /125) * (39,5 /209) /1.47

2 = 0,028.

Χρησιμοποιώντας τις αρχικές CICs μεταξύ όλων των ζευγών γονιδίων του καρκίνου, εκτιμούμε η πιθανότητα κάθε πιθανή εντολή εμφάνισης μετάλλαξης σε κάθε δείγμα με τον τρόπο που περιγράφεται παραπάνω. Σύμφωνα με τις πιθανότητες, οι μη-διαδοχική συχνότητες συνύπαρξη μπορεί να διαιρεθεί άνισα σε διαδοχική συχνότητες. Για τα 79 δείγματα σε αυτό το παράδειγμα, ο λόγος του

KRAS

→

APC

εναντίον

APC

→

KRAS

με βάση το αντίστοιχο συνολικό πιθανότητα για κάθε σειρά είναι 0,28: 0,72. Ως εκ τούτου, έχουμε ενημερώσει την αξία των = 79 * 0,28 = 22,1, και η προτεραιότητα προσδιορίζεται στη συνέχεια με το νέο. Με αυτές τις νέες τιμές, που επαναπροσδιορίζουν.

Η σύγκλιση και τον ομόλογό του κατά τη διάρκεια των επαναλήψεων φαίνεται στο Σχ. 2. Αυτό το παράδειγμα καταδεικνύει ότι οι τιμές φθάνουν μια ικανοποιητική σύγκλιση μετά από μόλις 6 επαναλήψεις. Αυτό το παράδειγμα αντιπροσωπεύει επίσης την κοινή κατάσταση, έτσι καταλήξαμε τον υπολογισμό των CICs μετά από 10 επαναλήψεις σε αυτή τη μελέτη.

Οι CICs των (α) και τον ομόλογό του (β) να φτάσει γρήγορα συγκλίνουν καθώς οι επαναλήψεις των υπολογισμών που εκτελούνται . Μετά από 6 επαναλήψεις, μια ικανοποιητική σύγκλιση έχει επιτευχθεί.

Η

Η πολυπλοκότητα της διαδικασίας εξαγωγής συμπερασμάτων

CIC υπολογισμού έχει μια πολυπλοκότητα του

O

(

n

2) εάν ο αριθμός των γονιδίων του καρκίνου στη μελέτη είναι

ν

, και το συμπέρασμα των πιθανοτήτων όλων των δυνητικών παραγγελιών για ένα δείγμα με

m

μεταλλαγμένα γονίδια του καρκίνου έχει η πολυπλοκότητα του

O

(

m! m

2). Στη μελέτη μας,

n

είναι ίσο με 397 και

m

κυμαίνεται από 2 έως 8. Ως εκ τούτου, η πολυπλοκότητα των

O

(

m! M

2) μπορεί να διαφέρουν σημαντικά για διαφορετικά δείγματα. Στην πραγματικότητα, κατά τη διάρκεια της εξαγωγής συμπερασμάτων για τα 1118 δείγματα που αναφέρθηκαν στη μελέτη, το μεγαλύτερο μέρος του χρόνου καταναλώθηκε από μερικά δείγματα με τον μέγιστο αριθμό των μεταλλαγμένων γονιδίων του καρκίνου. Αξίζει να σημειωθεί ότι κατά τη διάρκεια όλης της διαδικασίας, έχουμε μόνο να υπολογίσουμε τις CICs μία φορά σε κάθε βρόχο για να συναγάγει τις πιθανότητες ώστε για όλα τα δείγματα. Η διαδικασία εξαγωγής συμπερασμάτων με 10 επαναλήψεις για τα 1.118 δείγματα ολοκληρώθηκε μέσα σε 10 λεπτά σε μια πλατφόρμα που αποτελείται από ένα PC (4 * 2,66 GHz Quad CPU) και Matlab.

Μελέτη δεδομένα

Τα αποτελέσματα που αναφέρονται σε αυτή τη μελέτη ελήφθησαν από ένα πρόσφατο COSMIC βάση δεδομένων (που εκδόθηκε στις 12 Σεπ.

ου, 2012) για την κωδικοποίηση σημειακές μεταλλάξεις. Είναι ένα αρχείο πίνακας που περιέχει τα ονόματα των μεταλλαγμένων γονιδίων του καρκίνου σε κάθε καρκίνο του δείγματος. Μεταλλαγμένων γονιδίων με τον ίδιο καρκίνο έχουν το ίδιο αναγνωριστικό όγκου (

ID_tumour

), και τα πεδία

γονιδίωμα-ευρεία οθόνη

και

κύρια πλευρά

παρέχουν τις απαραίτητες πληροφορίες που χρησιμοποιήθηκαν σε αυτή τη μελέτη.

Βήματα για τον προσδιορισμό των περιστατικών και συνύπαρξη συχνότητες των μεταλλάξεων του γονιδίου του καρκίνου στα δείγματα

η εμφάνιση και συνύπαρξη συχνότητες των γονιδίων του καρκίνου στα δείγματα καρκίνου του χρησιμοποιήθηκαν για να εκτίμηση των CICs στη μελέτη, και τα βασικά στατιστικά στοιχεία προσδιορίστηκαν χρησιμοποιώντας τα ακόλουθα βήματα:

Κατεβάστε το

πηγή

αρχείο

CosmicMutantExport_v61_120912.tsv

μέσω ftp: //ftp. sanger.ac.uk/pub/CGP/cosmic/data_export/?

Κάντε μια

προσωρινό

αρχείο από τη λήψη των αρχείων με την τιμή «

y

‘στο’

τομέα γονιδίωμα-ευρεία οθόνη

»από το

πηγή

αρχείο?

Κάντε μια

πρωτογενή

αρχείο από τη λήψη των αρχείων των γονιδίων του καρκίνου που ορίζεται από το αρχείο

Table_1_full_2012-03-15.xls

στο

Cosmic

web site από το

προσωρινό

αρχείο, και τελειοποιεί τα αρχεία σε ακολουθίες του

Gene_name

και

ID_Sample

?

Κάντε μια

mutation_sequence

αρχείο, κάθε εγγραφή είναι μια λίστα των μεταλλαγμένων γονιδίων στο ίδιο δείγμα με βάση το

πρωτογενή

αρχείο , και πετάξτε το αρχείο που περιέχει μόνο ένα όνομα γονίδιο στο

mutation_sequence

αρχείο?

Μετρήστε την εμφάνιση και την συνύπαρξη συχνότητες των γονιδίων του καρκίνου βασίζεται στην

mutation_sequence

αρχείο.

η

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά της εκτιμώμενης CICs

Πραγματοποιήσαμε το συμπέρασμα σχετικά με τα δεδομένα γονιδιακής μετάλλαξης του καρκίνου από το γονιδίωμα-ευρεία σαρωθεί δείγματα που συλλέχθηκαν σε μια πρόσφατη έκδοση του η κοσμική βάση δεδομένων. Συνολικά 1.212 δείγματα που φιλοξενούν 6.281 μεταλλάξεις σε 397 γονίδια του καρκίνου ήταν διαθέσιμο για τον καθορισμό των βασικών εμφάνιση και συνύπαρξη των συχνοτήτων. Από αυτά, 1.118 δείγματα, το καθένα που φιλοξενούν όχι περισσότερο από 8 μεταλλαγμένα γονίδια του καρκίνου, χρησιμοποιήθηκαν στην επαναληπτική διαδικασία του CIC υπολογισμού και συμπέρασμα τάξη. Πίνακας S1 απαριθμεί τα 1.118 δείγματα. Τα αποτελέσματα βρέθηκαν να συγκλίνουν μέσα σε 10 επαναλήψεις. Μετά τη σύγκλιση, CICs με αξία μεγαλύτερη από 1.0e-6 παρουσιάζεται ένα νόμο που μοιάζει με τη διανομή ηλεκτρικής ενέργειας κατά τη διάρκεια των μεγεθών, έτσι ώστε η συντριπτική πλειοψηφία έχει μέγεθος μικρότερο από το μέσο όρο της 4.0E-4 και ένα πολύ μικρό μέρος έχει μια μεγαλύτερη από ό, τι μέσος όρος μεγέθους (Σχ. 3, Πίνακας S2). Αυτό το χαρακτηριστικό είναι επίσης αληθές για την κατανομή των μεγεθών των CICs από (ή προς) ένα δεδομένο γονίδιο, στις περισσότερες περιπτώσεις, το οποίο σημαίνει ότι μόνο ένας μικρός αριθμός των εταίρων είναι σημαντικές από την άποψη της πληροφόρησης καρκινογένεσης αγωγιμότητας για οποιοδήποτε δεδομένο γονίδιο. Με άλλα λόγια, οι CICs εντοπίσει τους στενότερους εταίρους πληροφορίες καρκινογένεση αγωγιμότητα. Επιπλέον, οι κατευθύνεται δίκτυα γονιδίων του καρκίνου που συνδέονται με τις CICs ήταν ασύμμετρη και μικρό κόσμο-όπως. Η CIC από γονίδιο

i

σε γονίδιο

ι

ήταν συνήθως άνιση με εκείνη από το γονίδιο

ι

σε γονίδιο

i

? το δίκτυο έχει έναν αριθμό γονιδίων κόμβο με πολλές περισσότερες συνδέσεις από το κανονικό. Αυτό το χαρακτηριστικό είναι συνεπές με την έννοια ότι το δίκτυο σηματοδότησης στον καρκίνο είναι ανάλογη με το Διαδίκτυο, η οποία κατασκευάζει ένα μικρό κόσμο με κόμβους πλήμνη [27] – [29]. Σύκο. 4 απεικονίζει ένα CIC συνδεδεμένο δίκτυο που καλύπτει 44 γονίδια του καρκίνου, συμπεριλαμβανομένων των γονιδίων κόμβο

APC

,

TP53

και

MLL3

, και οι σύνδεσμοι ισχυρότερη από 1.0e-2 παρουσιάζει ασυμμετρία . Η ασυμμετρία της CICs προϋποθέτει την ύπαρξη μιας προτίμησης για ορισμένες παραγγελίες μετάλλαξη. Επιπλέον, οι τρεις γονίδια πλήμνη είναι όλα τα γονίδια καταστολής όγκων, και ο ισχυρότερος δεσμός που κατευθύνεται, με τιμή 0,136, είναι από

APC

να

KRAS

, ένα από τα πιο συχνά μεταλλαγμένα ογκογονίδια , γεγονός που υποδηλώνει μια ανώτερη κανάλι πληροφορίες από την μετάλλαξη του

APC

στη μετάλλαξη του

KRAS

.

CICs μεγαλύτερη από 1.0e-6 βρίσκονται σε ισχύ του νόμου, όπως διανομή; Συγκεκριμένα, ο λογάριθμος του αριθμού των CICs έναντι του λογαρίθμου των εντολών τους μεγέθους αποδίδει ένα αυτοτελή γραμμική σχέση. Με βάση το ζήτημα του κατά πόσον είναι σκόπιμο για την ανάλυση πολύπλοκων δικτύων και τις ανησυχίες σχετικά με την αναξιοπιστία των υποτιμημένων CICs που θα μπορούσε να προκληθεί από ανταλλακτικά δεδομένων διανομή νόμο δύναμης, μόνο οι CICs μεγαλύτερη από 1.0e-6 χρησιμοποιήθηκαν απευθείας στο συμπέρασμα σε αυτή τη μελέτη . CICs συναχθεί ως λιγότερο από 1.0e-6 αντικαθίσταται από το κατώτατο όριο για την εξομάλυνση.

Η

Οι Σαράντα τέσσερις συχνά μεταλλαγμένα γονίδια του καρκίνου (σε περισσότερες από 20 γονιδίωμα-ευρεία σαρωθεί δείγματα στην κοσμική βάση δεδομένων) που απεικονίζεται με τις CICs μεταξύ τους μεγαλύτερη από 1.0e-2. Το πάχος του συνδέσμου είναι ανάλογη με τη δύναμη του αντίστοιχου CIC. Όταν ένα ζευγάρι γονιδίων έχει αμφίδρομη συνδέσεις, η ισχυρότερη σύνδεση σχεδιάζεται ως μια ευθεία γραμμή και το πιο αδύναμο σχεδιάζεται ως μια καμπύλη γραμμή (βλέπε την περίπτωση του

APC

← →

TP53

) . Η ασυμμετρία μπορεί να παρατηρηθεί από το γεγονός ότι δεν υπάρχουν αμφίδρομη συνδέσεις παρόμοιες δυνάμεις μεταξύ των ζευγών γονιδίων, και

APC

,

TP53

, και

MLL3

κάθε παίζουν ρόλο κόμβου στο δίκτυο.

Η

το συμπέρασμα της πιθανής παραγγελίες

Οι τεκμαιρόμενη παραγγελίες μετάλλαξη με πιθανότητα μεγαλύτερη από τυχαία ευκαιρία, που αναφέρεται στο εξής ως

πιθανό παραγγελίες

, υπό την προϋπόθεση πιο συγκεκριμένα γνώσεις για την εξέλιξη του όγκου. Αναλύσαμε τις πιθανές παραγγελίες προκύπτει για τα δείγματα καρκίνου του 1118 σε ερώτηση για να διερευνήσει ένα μέγιστο 8 βήματα μετάλλαξη από την έναρξη. Οι πρωτογενείς θέσεις των δειγμάτων που βρίσκονται κυρίως στην

ωοθηκών (256),

large_intestine

(

LI

, 180),

haematopoietic_and_lymphoid_tissue

(

HLT

, 148),

προστάτη (100),

του μαστού (97),

central_nervous_system

(

ΚΝΣ

, 86) και

upper_aerodigestive_tract

(

UAT

, 72).

Πίνακας S3 απαριθμεί όλες τις πιθανές παραγγελίες και οι πιθανότητες τους στα δείγματα που αναλύθηκαν, και ο Πίνακας 1 παρουσιάζει μια επιλογή από αυτά . Με βάση τις πιθανές παραγγελίες, καταλήξαμε στο συμπέρασμα ότι σε ένα δεδομένο δείγμα μόνο ένα μικρό μέρος όλων των δυνητικών παραγγελιών έχει πιθανότητα μεγαλύτερη από τυχαία πιθανότητα, και το συνολικό άθροισμα των πιθανοτήτων των εντολών αυτών είναι κοντά στον αριθμό των δειγμάτων με μια αναλογία του 1034.4 /1118. Αυτό υποδεικνύει ότι το συμπέρασμα που προσδιορίζονται ένα μικρό μέρος όλων των δυνητικών παραγγελιών παραλλαγμένο από το δεδομένο σύνολο μεταλλαγμένων γονιδίων του καρκίνου ως τις πιθανές παραγγελίες. Για ένα δείγμα που φέρει δύο μεταλλαγμένα γονίδια του καρκίνου, το συμπέρασμα πάντα υποδηλώνει σαφώς μία από τις δύο πιθανές παραγγελίες. Ωστόσο, για τα δείγματα με περισσότερο από δύο μεταλλαγμένα γονίδια του καρκίνου, ορισμένες παραγγελίες μπορεί να έχουν συγκρίσιμο υψηλό πιθανότητες. Αν και δεν μπορούμε να κρίνουμε τα μεμονωμένα plausibilities των συναχθεί πιθανές εντολές λόγω της έλλειψης του εδάφους αλήθεια για τις παραγγελίες, στις περισσότερες περιπτώσεις, η σημασία τους θα μπορούσε να προταθεί έντονα από την αξιολόγηση της συμπερασμού με δείγματα ενός συγκεκριμένου τύπου καρκίνου που έχουν μελετηθεί καλά από την άποψη της τάξης. Για παράδειγμα,

APC, KRAS και TP53

είναι τα τρία πιο συχνά μεταλλαγμένα γονίδια σε καρκίνους του παχέος εντέρου, καθώς και παραγγελίες μετάλλαξη τους έχουν επίσης ως πρότυπο [30], [31]. Στα αποτελέσματά μας, το δείγμα με μεταλλαγμένα γονίδια του καρκίνου του

APC

και

KRAS

, απέδωσε μια τεκμαιρόμενη πιθανότητα 0,95 για τη σειρά

APC

→

KRAS

, η οποία ήταν σύμφωνη με προηγούμενες μελέτες. Για το δείγμα με μεταλλαγμένο

APC, KRAS και TP53

γονίδια του καρκίνου, τρεις πιθανές παραγγελίες των

APC → KRAS → TP53

(0,33),

APC → TP53 → KRAS

( 0,32)

και TP53 → APC → KRAS

(0,19) έχουν συναχθεί από 6 πιθανούς αυτά, και αυτό το αποτέλεσμα ήταν επίσης συνεπής με προηγούμενες μελέτες.

BRCA1

μεταλλάξεις βλαστικής σειράς παρέχουν υψηλό κίνδυνο καρκίνου του μαστού και των ωοθηκών, αλλά σωματικά απώλεια του άγριου τύπου

BRCA1

αλληλόμορφο έχει αποδειχθεί ότι συμβαίνουν συνήθως

μετά

μετάλλαξη

TP53

[32]. Σε συμφωνία με την παρατήρηση αυτή, που έχουμε υποθέσει τη σωματική προκειμένου μετάλλαξη

TP53 → BRCA1

με πιθανότητα μεγαλύτερη από 0,99. Τα παραδείγματα αυτά παρέχουν αποδείξεις που υποστηρίζουν την εγκυρότητα συμπέρασμα.

Η

Initiators της πιθανής παραγγελίες μετάλλαξη

Ο εντοπισμός τους εμπνευστές των παραγγελιών μετάλλαξη έχει θεωρηθεί ως μία από τις μεγαλύτερες προκλήσεις στη μελέτη του όγκου πρόοδο [1]. συνάγεται πιθανή παραγγελίες της μετάλλαξης μας παρέχεται ενημερωτικό συμβουλές για την επίλυση αυτής της πρόκλησης. Με την εξέταση των γονιδίων που κινεί τις πιθανές παραγγελίες, βρήκαμε ότι οι εμπνευστές κυριαρχούνταν από ογκοκατασταλτικών γονιδίων. Η συντριπτική πλειοψηφία (πάνω από 77,5%) των σταθμισμένων βάσει πιθανοτήτων αριθμό των πιθανών εντολών συνήγαγε να ξεκινήσει από ένα γονίδιο καταστολής όγκων και όχι ένα ογκογονίδιο. Υπήρχαν 368 καρκινικά γονίδια στα δείγματα δοκιμής με καρκίνο, μεταξύ των οποίων μόνο 92 ήταν καταστολείς όγκων. Πιο συγκεκριμένα, υπήρχαν 1858 μεταλλάξεις του καταστολείς όγκων μεταξύ τελείως 3823 μεταλλάξεις του συνόλου των γονιδίων του καρκίνου. Ως εκ τούτου, η μέση πιθανότητα για καταστολείς των όγκων να κινήσει τις παραγγελίες μετάλλαξη ήταν 48,6% (1858/3823). Αυτό αποδεικνύει ότι η κυριαρχία των καταστολείς των όγκων στην έναρξη των παραγγελιών μετάλλαξη δεν θα μπορούσε να αποδοθεί στην τύχη. Επιπλέον, οι αναλογίες του αριθμού των φορών που ένα γονίδιο είχε την πρωτοβουλία να συχνότητα μετάλλαξης του ήταν γενικά διαφορετικές, υπονοώντας ότι δεν είναι βέβαιο ότι συχνά μεταλλαγμένα γονίδια θα μεταλλαχθούν νωρίς (Πίνακας 2). Αξίζει να σημειωθεί ότι η πιθανότητα σταθμισμένο αριθμό των πιθανών παραγγελιών που ξεκίνησε από τους δύο κορυφαίους εμπνευστές γονίδιο καταστολής όγκων

TP53

και

APC

, αποτελούνταν από τα ποσοστά τόσο μεγάλη όσο 46,9% και 11,4%, αντίστοιχα . Σε αντίθεση, οι δύο κορυφαίες ογκογονίδιο εμπνευστές,

PIK3CA

και

KRAS

, βρέθηκαν σε ποσοστά όσο το 3,1% και 1,3%, αντίστοιχα. Τα κορυφαία εκκινητές μετάλλαξης στις αντίστοιχες θέσεις πρωτογενούς καρκίνου του προταθεί περισσότερες λεπτομέρειες (Πίνακας 3). Σε γενικές γραμμές, όλοι οι καρκίνοι του στα μεγάλα πρωτογενείς θέσεις των δειγμάτων αποκάλυψε ένα γονίδιο καταστολής όγκων ως κορυφαία εκκινητή τους. Ειδικότερα,

TP53

ήταν μια κοινή κορυφή εμπνευστής σε τέσσερα από τα παλαιότερα που αναφέρονται τύπους καρκίνου,

ωοθηκών

,

UAT

,

μαστού και

προστάτη, με ποσοστά 91,5%, 73,4%, 57,6% και 30,4%, αντίστοιχα. Σε

LI

καρκίνους, η κορυφαία εμπνευστής ήταν

APC

(57,5%), ακολουθούμενη από

TP53

(29,7%). Τόσο

ΚΝΣ

και

HLT

καρκίνοι δεν είχε προφανώς ανώτερη εμπνευστές, με

CIC

(13,6%),

PIK3CA

(10,1%) και

TP53

(10,0%) και τα τρία κορυφαία εμπνευστές για την πρώην, και

TP53

(14,9%),

NPM1

(10,4%) και

MLL2

(9,9%) ως τα τρία κορυφαία εκκινητές για το δεύτερο. Από τη σκοπιά της κατανομής εμπνευστής,

ωοθηκών

,

LI

,

UAT

και

μαστού

καρκίνοι συναχθεί να κυριαρχείται από ένα μικρό αριθμό των όγκων -suppressor γονίδια, ενώ η

HLT

,

ΚΝΣ

και

προστάτη

καρκίνοι προκύπτει να έχουν πιο ποικιλόμορφη σημαντική εμπνευστές.

Η

προηγούμενες μελέτες έχουν προτείνει μια σειρά από σφραγίδα λειτουργίες που πρέπει να αποκτώνται για ένα καρκίνο να δημιουργήσει, βοηθώντας τους ερευνητές να κατανοήσουν την πολυπλοκότητα της εξέλιξης του καρκίνου με τρόπο λογικό, επιστημονικό τρόπο [33], [34]. τεκμαιρόμενη Τα αποτελέσματά μας δείχνουν μια πρόταση που πηγαίνει ένα βήμα παραπέρα. Στις περισσότερες μορφές καρκίνου, η παλαιότερη Επίκτητης λειτουργία σφραγίδα μπορεί να είναι

αποφύγει την απόπτωση

επειδή η πλειοψηφία του πρώτου μεταλλαγμένα γονίδια σε κάθε τύπο καρκίνου στον Πίνακα 3 (

TP53, APC, KRAS, PIK3CA, NPM1

και

CIC

) έχουν βρεθεί να κωδικοποιούν πρωτεΐνες που ρυθμίζουν απόπτωση, και η μετάλλαξη του συνόλου αυτών των γονιδίων έχει δειχθεί ότι οδηγεί σε λειτουργίες ανεπάρκειας απόπτωση. Συγκεκριμένα, η μετάλλαξη του

ΤΡ53

μπορεί να οδηγήσει στην απομάκρυνση του βασικού στοιχείου του αισθητήρα βλάβη του DNA, η οποία λειτουργεί για να διεγείρει απόπτωση [33], [34], μεταλλαγμένες μορφές της πρωτεΐνης APC μπορεί να μετριάσει απαντήσεις αποπτωτικά ερεθίσματα [35], [36], οι μεταλλάξεις στο

KRAS

και

PIK3CA

μπορεί να ενεργοποιήσει μονοπάτια που μεταδίδουν σήματα αντι-αποπτωτικών επιβίωσης [33], και οι πρωτεΐνες που κωδικοποιούνται από

NPM1

και

CIC

έχουν δείξει να λειτουργούν σε απόπτωση [37], [38].

Πληροφοριακό μεταβάσεις στις πιθανές παραγγελίες

οι μεταβάσεις στην πιθανή εντολές που παρέχονται πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με την εξέλιξη του όγκου.