Αφηρημένο

Ο υποδοχέας προγεστερόνης (PgR), ένα φύλο στεροειδών ορμονικών υποδοχέων που δεσμεύει την προγεστερόνη είναι κρίσιμες για την κανονική ανάπτυξη του μαστού. Ο πολυμορφισμός υποκινητή PgR (+ 331G /A, rs10895068) συνδέεται με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, ενδεχομένως, μεταβάλλοντας την έκφραση της ισομορφής του υποδοχέα προγεστερόνης Β. Προηγούμενες μελέτες έχουν δώσει αντιφατικά αποτελέσματα. Για να επιβεβαιώσετε τη συσχέτιση μεταξύ της PgR + 331G /A πολυμορφισμό και θηλυκό κίνδυνο την αναπαραγωγική καρκίνου (του μαστού, του ενδομητρίου και του καρκίνου των ωοθηκών), πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση 19 μελετών (19,978 περιπτώσεις και 24.525 έλεγχοι) με τη χρήση του λογισμικού CMA Έκδοση 2. αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ) χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση της αντοχής των ενώσεων. Τα συνολικά αποτελέσματα έδειξαν ότι το αλληλόμορφο παραλλαγή και γονότυπους συνδέθηκαν με μια ήπια αύξηση των συνολικών θηλυκό κίνδυνο καρκίνου του αναπαραγωγικού (Α εναντίον G: OR = 1.063, 95% CI = 1,001 – 1,129? ΑΑ + AG εναντίον GG: OR = 1.067 , 95% CI = 1,002 – 1,136). Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η PgR + 331G /A πολυμορφισμός μπορεί να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου των γυναικών αναπαραγωγικής

Παράθεση:. Chaudhary S, το Panda AK, Mishra DR, Mishra SK (2013) Σύνδεσμος + 331G /A PgR πολυμορφισμού με την ευαισθησία με Γυναίκα Καρκίνος του αναπαραγωγικού: Στοιχεία από μια μετα-ανάλυση. PLoS ONE 8 (1): e53308. doi: 10.1371 /journal.pone.0053308

Συντάκτης: Amanda Ewart Toland, Πολιτειακό Πανεπιστήμιο του Οχάιο Medical Center, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 25 του Ιουνίου του 2012? Αποδεκτές: 27 του Νοεμβρίου του 2012? Δημοσιεύθηκε: 22 Ιανουαρίου 2013

Copyright: © 2013 Chaudhary et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. SC, AKP και DRM υποστηρίχθηκαν από το Τμήμα Βιοτεχνολογίας, του Συμβουλίου Επιστημονικής και Βιομηχανικής Έρευνας και του Ινδικού Συμβουλίου Ιατρικής Έρευνας, αντίστοιχα. Η εργασία αυτή υποστηρίχθηκε από τειχών χορήγηση Ινστιτούτο Επιστημών Ζωής, Τμήμα Βιοτεχνολογίας, η κυβέρνηση της Ινδίας. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν έχουν καμία σύγκρουση συμφερόντων

εισαγωγή

είναι πλέον καλά τεκμηριωμένο ότι ο καρκίνος είναι μια πολυπαραγοντική νόσος με μια ενορχηστρωμένη σχέση μεταξύ γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων [1], [2]. Παρά την έντονη μελέτη, ο αριθμός των περιπτώσεων καρκίνου συνεχίζει να αυξάνεται δραματικά σε παγκόσμιο επίπεδο. Σύμφωνα με την Αμερικανική Αντικαρκινική Εταιρεία, το 2012, περισσότεροι από 500.000 Αμερικανοί αναμένεται να πεθάνουν από καρκίνο με περισσότερους από 1.500 θανάτους ανά ημέρα [3].

Ο υποδοχέας προγεστερόνης (PgR) είναι μέλος μιας μεγάλης συνδετήρα-ενεργοποιημένη οικογένεια πυρηνικών υποδοχέων χαρακτηρίζεται από ένα κεντρικό τομέα δέσμευσης DNA, με μια περιοχή σύνδεσης καρβοξυλ-τερματικό συνδετήρα και πολλαπλές ενεργοποίησης (AF) και ανασταλτικές (IF) λειτουργικά στοιχεία. Το PgR, το οποίο βρίσκεται στο χρωμόσωμα 11q22, και ο υποδοχέας των οιστρογόνων (ER) έχουν διαφορετικές αναπαραγωγικές λειτουργίες που σχετίζονται με τη δημιουργία και τη διατήρηση της εγκυμοσύνης, φατνιακή ανάπτυξη και επιθηλιακά ανάπτυξη [4], [5], [6]. Η προγεστερόνη, μια στεροειδή ορμόνη, προσδένεται στο PgR, προκαλώντας διμερισμό και ενεργοποιώντας έτσι τα γονίδια-στόχους της να μεταγράψει μέσω στοιχεία απόκρισης της (PRE). Η σύνδεση και η ενεργοποίηση είναι υπεύθυνα για μαστικό επιθηλιακό πολλαπλασιασμό [7]. Το γονίδιο PgR μεταγράφεται από δύο εναλλακτικούς υποκινητές που μεταφράζεται σε δύο ισομορφές, υποδοχέα προγεστερόνης Α (PgRA) και του υποδοχέα προγεστερόνης Β (PgRB) μέσω του οποίου η PgR διαμεσολαβεί τις φυσιολογικές λειτουργίες του [6]. Η αναλογία της έκφρασης των δύο ισομορφές είναι σημαντική για την κανονική φυσιολογική λειτουργία της σηματοδότησης της προγεστερόνης, η οποία παίρνει καταργηθεί στον καρκίνο [8]. Και οι δύο ισομορφές είναι πανομοιότυπες, με εξαίρεση την απουσία 164 αμινοξέων σε Ν-τερματικό άκρο του PgRA, τα οποία είναι παρόντα στο PgRB. Αυτό κάνει PgRB μοναδικό από PgRA λόγω της παρουσίας του AF-3 εκτός από AF-1 και AF-2, τα οποία είναι κανονικά παρούσα σε PgRA [9]. Έξι μεταβλητές περιοχές, τέσσερις πολυμορφισμό και πέντε κοινές απλοτύπων έχουν ανιχνευθεί στο γονίδιο PgR [10]. Η πιο ευρέως μελετηθεί πολυμορφισμός στην περιοχή υποκινητή του γονιδίου PgR είναι η G σε Α υποκατάσταση στη θέση 331 (υποδοχέα προγεστερόνης, 331 G /A, rs10895068, 331 από κωδικόνιο έναρξης ATG). Είναι ενδιαφέρον ότι, μια μοναδική θέση δέσμευσης GATA-5 που βρίσκεται δίπλα στο πολυμορφισμού + 331G /A PgR έχει βρεθεί ότι οδηγεί σε αυξημένη μεταγραφική δραστικότητα των ισομορφών PgRB.

In vitro

υπερ-έκφραση του GATA-5 με κατασκεύασμα λουσιφεράσης hPgR έδειξαν μεγαλύτερη μεταγραφική δραστηριότητα με + 331AA ό, τι με + 331GG περιλαμβάνονται στο κατασκεύασμα λουσιφεράσης συμβάλλοντας έτσι στην ογκογένεση μαστού [11].

Πρόσφατα, πολλές μελέτες έχουν διερευνήσει τον ρόλο της PgR + 331G /έναν πολυμορφισμό στην αιτιολογία των διαφόρων τύπων καρκίνου, δηλαδή, του μαστού, των ωοθηκών και καρκίνου του ενδομητρίου. Ωστόσο, τα αποτελέσματα αυτών των μελετών παραμένουν ασαφή. Για να αποσαφηνιστεί ο ρόλος των + 331G /A PgR πολυμορφισμός στο γυναικείο αναπαραγωγικό καρκίνους, πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση όλων των επιλέξιμων μελέτες ασθενών-μαρτύρων να αντλήσει συνολικό κίνδυνο του καρκίνου που σχετίζονται αυτό το πολυμορφισμό (Σχήμα S1).

υλικά και Μέθοδοι

Αναγνώριση και την επιλεξιμότητα των σχετικών σπουδών

Πρόσφατες δημοσιεύσεις εντοπίστηκαν μέσω μιας αναζήτησης βιβλιογραφίας χρησιμοποιώντας τις λέξεις-κλειδιά «πολυμορφισμός του υποδοχέα προγεστερόνης,» «PgR πολυμορφισμός» ή «πολυμορφισμός PR», και » + 331G & gt? Α «ή» + 331G /A «και» καρκίνος «στο Pubmed και παραπομπές ελέγχθηκαν που δεν ήταν διαθέσιμες στο Pubmed ή Science Direct (που δημοσιεύθηκε πριν από τον Ιούλιο 2012). Μόνο εκείνα τα άρθρα που έχουν γραφτεί στα αγγλικά επιλέχθηκαν για τη μελέτη. Τα ακόλουθα κριτήρια χρησιμοποιήθηκαν για την ένταξη των εντοπίστηκαν άρθρα για μας μετα-ανάλυση: (α) την αξιολόγηση των 331 G /A και του καρκίνου του κινδύνου, (β) μελέτη ασθενών-μαρτύρων ή ομάδα σχεδιασμού και (γ) μελέτες που περιέχονται διαθέσιμες συχνότητες γονοτύπου . Ο κύριος λόγος του αποκλεισμού ορισμένων ερευνών ήταν η απουσία των χρήσιμων δεδομένων που αναφέρονται σε αυτές τις μελέτες. Τέλος, τα δεδομένα προέρχονται από μελέτες 19-μαρτύρων ανέρχονται σε 19.978 περιπτώσεις και 24.525 έλεγχοι για + 331G /A PgR πολυμορφισμός.

Δεδομένα εξόρυξη

Δύο ερευνητές (SC και DRM), ανεξάρτητα εξάγεται όλα τα δεδομένα και από κοινού έφθασε τη συναίνεση για όλα τα άρθρα που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη. Διαφωνία μεταξύ των συγγραφέων επιλύθηκε μετά από συζήτηση μεταξύ των συγγραφέων. Οι ακόλουθες πληροφορίες ζητήθηκε από κάθε άρθρο:. Το πρώτο συγγραφέα όνομα, έτος δημοσίευσης, πηγή του ελέγχου, τη χώρα, την εθνικότητα και τον αριθμό των περιπτώσεων και των ελέγχων, οι συχνότητες γονοτύπου και συχνότητες αλληλομόρφων για κάθε περίπτωση και ελέγχου

Μετα- ανάλυση

Η στατιστική ανάλυση για την τρέχουσα μελέτη μετα-ανάλυση έγινε με τη χρήση του λογισμικού V2 περιεκτική μετα-ανάλυση (CMA) (Biostat, USA). Μετα-ανάλυση είναι ένα ισχυρό εργαλείο που συνδυάζει τα αποτελέσματα της ανεξάρτητης παρόμοιων μελετών και αντλούν ένα οριστικό συμπέρασμα [12]. CMA V2 έχει πολλά πλεονεκτήματα έναντι άλλων διαθέσιμο λογισμικό για τον υπολογισμό μετα-αναλύσεις (https://www.meta-analysis.com/pages/comparisons.html). Η δύναμη της σύνδεσης μεταξύ της PgR + 331G /A πολυμορφισμός και τον κίνδυνο του καρκίνου μετρήθηκε με περίεργο αναλογίες (ΕΑΠ) με διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (ΠΙ). Εξετάσαμε τη συσχέτιση μεταξύ του αλληλόμορφου Α του PgR + 331G /A κινδύνου πολυμορφισμός και τον καρκίνο, και έκανε συγκρίσεις με τον κυρίαρχο γενετικό μοντέλο (ΑΑ + AG έναντι GG). Ένα υπολειπόμενο γενετικό μοντέλο δεν έγινε όπως τα δεδομένα δεν ήταν διαθέσιμα για την ομόζυγη μεταλλαγμένο (ΑΑ) στις μελετήθηκαν περιπτώσεις. Η υπόθεση ετερογένεια αξιολογήθηκε με I

2-με βάση το στατιστικό τεστ Q Cochran του. Μια σημαντική τιμή p (& lt? 0.10) χρησιμοποιήθηκε για να δείξει ετερογένεια μεταξύ των μελετών, και η συνδυασμένη Ή υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας ένα τυχαίο μοντέλο αποτέλεσμα [13]. Αντίθετα, ένα μοντέλο σταθερό αποτέλεσμα [14] χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό της συνδυασμένης OR για ομοιογένεια μεταξύ των μελετών. Επιπλέον, το I

2 στατιστική χρησιμοποιήθηκε για την ποσοτικοποίηση μεταβλητότητας μεταξύ μελέτης. Αυτό το στατιστικό στοιχείο κυμαίνονταν από 0 έως 100%, όπου η τιμή 0% δεν έδειξε παρατηρούμενη ετερογένεια, και καθώς οι τιμές αυξάνονται ο βαθμός ετερογένειας αυξάνεται (cut-off σημεία περιλαμβάνουν: I

2 = 0-25%, δεν ετερογένεια ? I

2 = 25-50%, μέτρια ετερογένεια? I

2 = 50-75%, μεγάλη ετερογένεια? I

2 = 75-100%, ακραία ετερογένεια) [15]. Το οικόπεδο χοάνη χρησιμοποιήθηκε για να εξετάσει την προκατάληψη δημοσίευση. ανάλυση παλινδρόμησης Egger χρησιμοποιήθηκε για την εκ νέου αξιολόγηση της μεροληψίας δημοσίευσης, και μια τιμή Ρ μικρότερη από 0,10 θεωρήθηκε σημαντική. οικόπεδα χωνί και γραμμική δοκιμές παλινδρόμησης Egger είχαν χρησιμοποιηθεί για να παρέχει μια διάγνωση της πιθανής μεροληψίας δημοσίευση.

Αποτελέσματα

χαρακτηριστικά Μελέτη

Για τη σύνδεση μεταξύ PgR + 331G /A πολυμορφισμός και την ευαισθησία του καρκίνου, άρθρα ανακτήθηκαν με βάση τα καθιερωμένα κριτήρια. Δεκαεννέα μελέτες πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης, τα χαρακτηριστικά του οποίου αναφέρονται στον Πίνακα 1. Από αυτά τα 19 μελέτες, 10 ήταν ο καρκίνος του μαστού μελέτες (π.Χ.) στην οποία όλοι οι ασθενείς ήταν της ευρωπαϊκής εθνικότητας [11], [16] – [24 ]? έξι ήταν ο καρκίνος των ωοθηκών (OC) μελέτες που περιλάμβαναν μόνο ασθενείς ευρωπαϊκής προέλευσης [10], [17], [20], [25], [26], [27], καθώς και τρεις μελέτες ήταν ο καρκίνος του ενδομητρίου (ΕΚ) μελέτες, που συμμετείχαν ασθενείς των διαφόρων εθνοτικών ομάδων [28], [29], [30].

η

προκατάληψη δημοσίευση

οικόπεδο Χωνί Begg και δοκιμή Egger του έγινε για να εκτιμήσει κατά πόσον υπήρξε οποιαδήποτε δημοσίευση μεροληψία στις μελέτες που περιλαμβάνονται σε μας μετα-ανάλυση. Το σχήμα της χοάνης δεν διαλεύκανση καμία προφανή ασυμμετρία σε όλα τα μοντέλα σύγκρισης. Στη συνέχεια, δοκιμή Egger χρησιμοποιήθηκε για να παρέχει στατιστικά στοιχεία της συμμετρίας οικόπεδο χοάνη και δεν δείχνουν καμία προκατάληψη δημοσίευση (Πίνακας 2).

Η

Η ετερογένεια δοκιμή

Q-test και I

2 στατιστικά στοιχεία που χρησιμοποιούνται για τη δοκιμή για την ετερογένεια μεταξύ των μελετών. Δεν ετερογένεια παρατηρήθηκε σε είτε αλληλόμορφο (Α έναντι G), καθώς και το κυρίαρχο μοντέλο γονότυπο για τη συνολική του καρκίνου, η οποία περιλαμβάνεται στην ανάλυση (Overall αλληλόμορφο, A εναντίον G: Q = 31.08, Ρ

ετερογένεια = 0,186 , I

2 = 19.58? Συνολικά κυρίαρχο μοντέλο, AA + GG εναντίον GG:. Q = 25.76, Ρ

ετερογένεια = 0,11, I

2 = 25.76)

μετα-ανάλυση αποτέλεσμα

μετα-ανάλυσή μας εντόπισε ένα εμφανές ήπια συσχέτιση μεταξύ PgR (+ 331G /A) πολυμορφισμός και αυξημένο κίνδυνο καρκίνου. Σε σύγκριση με το αλληλόμορφο G άγριου τύπου, η συνολική παραλλαγή Α αλληλόμορφο συνδέθηκε με ένα ήπιο αυξημένο κίνδυνο καρκίνου (OR = 1.063, 95% CI = 1,001 – 1,129, p = 0,048) [σχήμα 1 (Ι)]. Επιπλέον, το κυρίαρχο μοντέλο (ΑΑ + AG έναντι GG) πάρα έδειξε μια μέτρια συσχέτιση μεταξύ του πολυμορφισμού και αυξημένο κίνδυνο καρκίνου (OR = 1.067, 95% CI = 1,002 – 1,136, p = 0,043) [Σχήμα 1 (ΙΙ) ].

Οι πλατείες και οι οριζόντιες γραμμές αντιστοιχούν στη μελέτη ειδικών OR και 95% CI. Η περιοχή των πλατειών αντανακλά το βάρος της αντίστοιχης μελέτης. Το διαμάντι αντιπροσωπεύει το συγκεντρώνονται OR και 95% CI. Τα οικόπεδα Δάσος αξιολόγηση της συσχέτισης της συνολικής αλληλόμορφο (Ι), και κυρίαρχη (II) γενετικό μοντέλο με τον κίνδυνο καρκίνου παρουσιάζονται. Ο καρκίνος του μαστού, ο καρκίνος του ενδομητρίου και των ωοθηκών συμβολίζεται ως α, β και γ αντίστοιχα.

Η

Συζήτηση

Γενετικές επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει τη σχέση μεταξύ των διαφόρων SNPs και ασθένεια. Ωστόσο, ισχυρή στατιστική αρμοδιότητες με έρευνα γενότυπου-φαινότυπου είναι απαραίτητα για την ανίχνευση του ήπια, μέτρια ή ισχυρή σύνδεση με την ασθένεια. Η ορμόνη προγεστερόνη διαμεσολαβεί φυσιολογική λειτουργία του μέσω της PgR, ένα στεροειδές υποδοχέα της κατηγορίας Ι πυρηνικών υποδοχέων υπερ-οικογένειας. Δύο διαφορετικές ισομορφές του PgR (PgRA και PgRB), τα οποία μεταγράφονται από δύο διαφορετικές υποκινητές του ίδιου γονιδίου [31], [32] συν-εκφράζονται σε ίσα επίπεδα σε φυσιολογικό μαστικό επιθηλιακό [33], των ωοθηκών [34] και του ενδομητρίου κύτταρα [35]. Η σχετική έκφραση αυτής της ισομορφής δύο μεταβάλλεται σε κακοήθη μετασχηματισμό. Το PgR 331 G /A πολυμορφισμός στα αποτελέσματα υποκινητή στην εισαγωγή του ένα κουτί ΤΑΤΑ που ενισχύει επιλεκτικά την παραγωγή της ισομορφής PgRB, προκαλώντας μια αλλαγμένη PgRA: αναλογία πρωτεΐνης PgRB [36]. Το 331 G A πολυμορφισμός PgR /προαγωγού έχει μελετηθεί εκτενώς, λόγω της σχέσης της με διαφορετικούς καρκίνους όπως του μαστού, του ενδομητρίου και των ωοθηκών. Ωστόσο, τα αποτελέσματα από αυτές τις μελέτες ήταν διφορούμενη. Εκτός από την PgR 331 G /A πολυμορφισμού, υπάρχουν επιπλέον πολυμορφισμοί, όπως + 44C /T, S344T, G393G, V600L, H770H και Alulns αλληλόμορφο [37]. Αξιολογήσαμε τον πολυμορφισμό υποκινητή + 331G /A PgR για δύο λόγους: (1) τη σχέση της με πολλούς καρκίνους όπως ο καρκίνος του ενδομητρίου, των ωοθηκών και του μαστού, αν και υπάρχουν αντικρουόμενες παρατηρήσεις και (2) το λειτουργικό χαρακτηριστικό του + 331G /A PgR έχει οριοθετημένες και έχει βρεθεί να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στον καρκίνο σχετίζονται με ορμόνες.

σε προηγούμενες δημοσιεύονται συγκεντρωτικές μελέτες, Γιανγκ και οι συνεργάτες του έχουν αναφερθεί σύνδεσης μεταξύ PgR 331 G /A κινδύνου παραλλαγή του μαστού και του καρκίνου [38]. Ωστόσο, η άλλη μετα-ανάλυση επανεξετάζεται επιπλέον 4 μελέτες και δεν βρήκε αυτή τη συσχέτιση [39]. Βάσει της διαθεσιμότητας των περισσότερων μελετών για PgR 331 G /A πολυμορφισμό και γυναικείων ορμονών του καρκίνου εξαρτάται, κάναμε μια μετα-ανάλυση για να προσδιοριστεί κατά πόσον υπάρχει σύνδεση μεταξύ τους. Διαπιστώσαμε μια ήπια συσχέτιση μεταξύ PgR 331 G /A πολυμορφισμού με τη συνολική γυναικεία κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Όπως όλες οι μελέτες συμμετείχαν γυναίκες από μόνο του Καυκάσου προέλευσης, δεν εκτελέσει οποιαδήποτε ανάλυση υποομάδας με βάση την εθνικότητα. Η επικράτηση του ανηλίκου αλληλόμορφο Α περιορίζεται μόνο του ευρωπαϊκού πληθυσμού (5-10%) και είναι σπάνια στις γυναίκες της Αφρικής, της Ασίας και της Μέσης Ανατολής καθόδου που θα μπορούσε να είναι ο λόγος για τις ήπιες σύνδεσης, ακόμη και αν οι περιλαμβάνονται μελέτες είναι υψηλές. [40]. Η μη ανίχνευση της σύνδεσης μεταξύ της PgR 331 G /A πολυμορφισμού και του καρκίνου του μαστού ήταν σύμφωνο με την προηγούμενη μελέτη [39].

Μια μελέτες συσχέτισης γονιδιώματος-ευρεία (GWAS) έχουν πραγματοποιηθεί για διάφορους καρκίνους (μαστού, προστάτη, του παχέος εντέρου, και του πνεύμονα) και αρκετά ευαίσθητα αλληλόμορφα έχουν εντοπιστεί [41]. Κανένα από τα GWAS έχουν εντοπίσει το 331 G /A PgR πολυμορφισμός ως παράγοντας κινδύνου για την προδιάθεση του καρκίνου παρά έχει καθιερωθεί αυτό το λειτουργικό SNP. Σε αντίθεση, τα αποτελέσματα μετα-ανάλυση μας αποκάλυψε μια ένωση του PgR (331 G /A) πολυμορφισμού με την ευαισθησία στον καρκίνο. Επιβεβαιώνοντας με την τρέχουσα μελέτη, οι διαφορές μεταξύ των μελετών υποψήφιο γονίδιο ένωση (CG) GWAS και έχουν αναφερθεί για διαφορετική ασθένεια [42], [43], [44], [45]. μελέτες CG τείνουν να έχουν υψηλότερη στατιστική ισχύ από την εξουσία το GWAS [46].

Η ορμόνη προγεστερόνη ασκεί επίδραση στη φυσιολογία του αποκλειστικά μέσω της παρουσίας του PgR όπως φαίνεται σε μοντέλα ποντικών [47], [48]. Οι ισομορφές PgR, PgRA και PgRB, εμφανίζουν διαφορετικές ιδιότητες διενεργοποίησης με βάση τον τύπο του κυττάρου και προαγωγέα στόχος [49]. PgRB λειτουργεί σαν ένας ισχυρός μεταγραφικός ενεργοποιητής των PgR που εξαρτώνται από υποκινητές σε PgRA-ανενεργό κυτταρικούς τύπους, αλλά τον αγωνιστή-δεσμευμένη PgRA υπό αυτές τις συνθήκες μπορεί να καταστέλλουν την μεταγραφική δραστικότητα PgRB και άλλους υποδοχείς στεροειδών, όπως ER α [50]. Η προγεστερόνη δρα ως ανταγωνιστής του οιστρογόνου (Ε2) επαγόμενη τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων του επιθηλίου της μήτρας μέσω PgRA [48]. Θεραπεία PRAKO

– /- ποντίκια (ανεπάρκεια σε PgRA) με Ε2 και προγεστερόνη οδήγησε σε κυτταρικό πολλαπλασιασμό προγεστερόνης-εξαρτώμενο, το οποίο δεν ανιχνεύθηκε σε Ε2 και προγεστερόνη επεξεργασμένο άγριου τύπου ή ποντίκια PRAKO, υποδηλώνοντας ότι PgRB έχει ένα ρόλο στην μήτρας ενδομήτριο πολλαπλασιασμό. Επιπλέον, η ισομορφή PgRB θα μπορούσε επίσης να προκαλέσει φυσιολογικό πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση, όπως παρατηρείται σε PRAKO

– /- μαστικού επιθηλίου μέσω της προγεστερόνης. Κατά τη διάρκεια της ενδομητρίωσης, μόνο η ισομορφή PgRA εκφράζεται και η απουσία PgRB προτείνεται εξαιτίας της ακατάλληλης ποδηλασίας του ενδομητρίου αδένα [25]? Ωστόσο, η έκφραση PgRA σε κανονικό ποδήλατο είναι κυρίαρχο κατά την πολλαπλασιαστική φάση, η οποία μετατοπίζει προς έκφραση PgRB κατά το πρώιμο στάδιο γραμματέας [33]. Η ρύθμιση προς τα πάνω και την πολλαπλασιαστική φύση της ισομορφής PgRB στους φορείς του + 331a αλληλόμορφο μπορεί να οδηγήσει σε διαφορετικούς τύπους καρκίνου [25]. Σε σχέση με αυτό το βιολογικό postulation, το + 331G /A PgR μπορεί να ρυθμίζει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Ωστόσο, η σχέση αυτού του πολυμορφισμού με το συνολικό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου ήταν ήπια (OR = 1.063, p = 0.048). Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι η έκφραση του PgR σχετίζεται με καλύτερη ελεύθερη νόσου επιβίωση [51]. Μια μεταβολή στην αναλογία της έκφρασης των ισομορφών PgR προηγείται αλλαγές που μπορεί να οδηγήσουν σε καρκίνο του ενδομητρίου [52]. Η αύξηση στην έκφραση PgRB λόγω πολυμορφισμού σε υποκινητή οδηγεί σε αλλαγές στην αναλογία ισομορφής και σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του ενδομητρίου [53]. Επιπλέον, μια μελέτη ελέγχου περιπτώσεων καρκίνου του ενδομητρίου με τον πολυμορφισμό + 331G /A PgR και έκφραση PgR προέβλεψε ότι ο κίνδυνος υποτροπής και η κλινική ανταπόκριση στη θεραπεία προγεστερόνης ήταν έξι φορές περισσότερες πιθανότητες σε γυναίκες με PR (+) από ό, τι με PR (-) όγκων. θεραπεία προγεστερόνη είναι αποτελεσματική έναντι του ανεπτυγμένου ενδομητρίου καρκίνου, η οποία εξαρτάται από τον πολλαπλασιασμό των οιστρογόνων μεσολάβηση. Επίσης, PR (+) καρκίνου του ενδομητρίου ήταν ένας ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας για την ελεύθερη νόσου επιβίωση [54]. Το εύρημα ότι PgRB μπορούσαν να συμβάλουν σε κυτταρικό πολλαπλασιασμό μπορεί να παρέχει κλινικές επιπτώσεις για την ορμονική διαχείριση του ενδομητρίου και επιθήλιο των θηλαστικών με ανόρθωση σχετική έκφραση του PgRA: ισομορφή PgRB, η οποία είναι απαραίτητη για την κατάλληλη αντίδραση αναπαραγωγικού ιστού. Ισομορφή ειδικά ρυθμιστές όπως προγεστερόνη, η οποία θα μπορούσε να γίνει διάκριση μεταξύ PgRA και PgRB ισομορφή, μπορεί επίσης να είναι κλινικής αξίας.

Αν και προηγούμενες εκθέσεις σχετικά με τη σύνδεση των PgR (+ 331G /A) πολυμορφισμός και ο καρκίνος είναι ασυνεπής, οι τρέχουσες μετα-ανάλυση έδωσε ένα οριστικό συμπέρασμα. Ανακολουθίες μεταξύ των μελετών συσχέτισης CG θα μπορούσε να αποδοθεί σε μικρά μεγέθη δείγματος, κακή κλινική κατηγοριοποίηση και την ενσωμάτωση των διαφόρων εθνοτήτων.

Συμπέρασμα

Μια ήπια συσχέτιση μεταξύ PgR + 331G /A πολυμορφισμό και θηλυκά αναπαραγωγικά ανιχνεύθηκε τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Καθώς οι επιλέξιμες μελέτες ασθενών-μαρτύρων δεν μπορεί να παρέχει μια περιστασιακή σχέση, μεγάλα και καλά σχεδιασμένες μελέτες γονοτύπου-φαινοτύπου σε διαφορετικές καρκίνου είναι απαραίτητα για να αντλήσει καθοριστικό ρόλο αυτού του SNP με τον καρκίνο.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Checklist S1.

PRISMA 2009 λίστα ελέγχου.

doi:. 10.1371 /journal.pone.0053308.s001

(DOC)

Ευχαριστίες

Σας ευχαριστούμε KWB επικοινωνιών υγείας, Inc. για την επεξεργασία του χειρογράφου