Αφηρημένο

NBN

διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στην καρκινογένεση ως βασική συνιστώσα τόσο για ομόλογο ανασυνδυασμό (HR) και μη-ομόλογο τέλος-που ενώνει (NHEJ) DNA διαλείμματα διπλό σκέλος ( DSBs) μονοπάτια επιδιόρθωσης. Οι γενετικές παραλλαγές στο

NBN

γονίδιο συσχετίζεται με πολλαπλούς καρκίνους του κινδύνου, γεγονός που υποδηλώνει πλειοτροπική επίδραση στον καρκίνο. Υποθέσαμε ότι γενετικές παραλλαγές στο

NBN

γονίδιο μπορεί να τροποποιήσει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του στομάχου. Για να ελέγξει την υπόθεση αυτή, αξιολογήσαμε τη συσχέτιση μεταξύ των τεσσάρων δυνητικά λειτουργικών πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου στο

NBN

και γαστρικό κίνδυνο καρκίνου σε μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων των 1.140 γαστρικού περιπτώσεων καρκίνου και 1.547 ελέγχους σε ένα κινεζικό πληθυσμό. Βρήκαμε ότι η Α αλληλόμορφο rs10464867 (G & gt? Α) συσχετίστηκε με μειωμένο κίνδυνο γαστρικού καρκίνου (λόγος πιθανοτήτων [OR] = 0,81, 95% διάστημα εμπιστοσύνης [95% CI] = 0,71 – 0,94?

P

= 4,71 × 10

-3). Επιπλέον, η ένωση μεταξύ ενός αλληλόμορφου των rs10464867 και μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του στομάχου ήταν πιο σημαντικά πρεσβύτερος ατόμων (ανά αλληλόμορφο OR = 0,72 [0,59 – 0,88],

P

= 1,07 × 10

-3 ), και αρσενικά άτομα (ανά αλληλόμορφο OR = 0,73 [0,62 – 0,87],

P

= 3,68 × 10

-4). Έχουμε περαιτέρω διεξήγαγε μια ανάλυση χρωμοσωμάτων και προσδιόρισε ότι η

NBN

A

rs10464867G

rs14448G

rs1063053 απλότυπος που παρέχει ισχυρότερη προστατευτική επίδραση στο γαστρικό καρκίνο (OR = 0,76 [0,65 – 0,89],

P

= 6.39 × 10

-4). Συνοπτικά, αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι γενετικές παραλλαγές στο

NBN

γονίδιο μπορεί να συμβάλει στην γαστρική ευαισθησία του καρκίνου και μπορεί περαιτέρω να διευρύνει την κατανόηση του

NBN

γονιδίων στην ανάπτυξη καρκίνου.

Παράθεση : Sun P, Du J, Zhu Χ, Ren C, Xie L, Dai Ν, et al. (2015) γενετική παραλλαγή στο 3′-αμετάφραστη περιοχή του

NBN

γονιδίου σχετίζεται με γαστρικός καρκίνος του κινδύνου σε ένα κινεζικό πληθυσμό. PLoS ONE 10 (9): e0139059. doi: 10.1371 /journal.pone.0139059

Επιμέλεια: Yifeng Zhou, Ιατρικό Κολέγιο του Πανεπιστημίου Soochow, ΚΙΝΑ

Ελήφθη: 30ης Ιουνίου 2015? Αποδεκτές: έβδομης Σεπτεμβρίου 2015? Δημοσιεύθηκε: 24 Σεπτεμβρίου 2015

Copyright: © 2015 Sun et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλο το σύνολο δεδομένων αρχεία είναι διαθέσιμα από τη βάση δεδομένων δρυάς. (DOI: https://dx.doi.org/10.5061/dryad.0k0n5)

Χρηματοδότηση: 81.230.067, https://www.nsfc.gov.cn/, εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας, ΕΣ? 81422042 και 81373090, https://www.nsfc.gov.cn/, Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας, GJ? BK20130042, https://www.jstd.gov.cn/, Επιστήμης και Τεχνολογίας Οργανισμού της επαρχίας Jiangsu, Κίνα, GJ? BL2012008, https://www.njkj.gov.cn/, Επιστήμης και Τεχνολογίας επιτροπή της Nanjing, Κίνα, ΕΣ? https://www.jiangsu.gov.cn/, κυβέρνηση της επαρχίας Jiangsu, Κίνα, ΕΣ? Ίδρυμα Επιστημών για Διακεκριμένοι νέους επιστήμονες σε Jiangsu (BK20130042)? Jiangsu Province Κλινική Επιστήμης και Τεχνολογίας Έργα (Clinical Research Center, BL2012008)? και προτεραιότητας Ακαδημαϊκό Πρόγραμμα για την Ανάπτυξη της Jiangsu Ιδρυμάτων Ανώτατης Εκπαίδευσης (Δημόσιας Υγείας και Προληπτικής Ιατρικής). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

γαστρικός καρκίνος είναι η πιο κοινή πεπτικού συστήματος κακοήθεις όγκους του κόσμου. Κίνα φέρει το μεγαλύτερο βάρος γαστρικό καρκίνο του κόσμου. Εκτιμάται ότι είχαν συμβεί 42,6% νέες περιπτώσεις καρκίνου του στομάχου και 45,0% των θανάτων του κόσμου στην Κίνα το 2012 [1].

Helicobacter pylori

(HP) λοίμωξη είναι το πιο αναγνωρισμένο αιτιολογικός παράγοντας κινδύνου για καρκίνο του στομάχου [2]. Διατροφικές συνήθειες και ζωή, όπως η χρήση καπνού, κατανάλωση αλκοόλ, πρόσληψη αλατισμένα ή καπνιστά τρόφιμα, και χαμηλή κατανάλωση των φρέσκων φυτικών τροφών ήταν παράγοντες κινδύνου για γαστρικό την ανάπτυξη του καρκίνου [3]. Αν και η επικράτηση του

Helicobacter pylori

(HP) λοίμωξη έχει υψηλό επιπολασμό (40% έως 80%) σε γενικό πληθυσμό, μόνο ένα μικρό ποσοστό των μολυσμένων ατόμων θα αναπτύξουν καρκίνο του στομάχου, γεγονός που υποδηλώνει ότι οι γενετικοί παράγοντες μπορεί να παίζουν ένα ζωτικό ρόλο σε γαστρικό καρκίνο ανάπτυξη [4]. Κατά την τελευταία δεκαετία, μελέτες συσχέτισης γονιδιώματος-ευρεία (GWAS) έχουν εντοπιστεί αρκετές γαστρικό τόπους ευαισθησία του καρκίνου, συμπεριλαμβανομένης της 1q22, 3q13.31, 5p13.1, 8q24.3 και 10q23 [4, 5, 6]. Ωστόσο, GWAS συχνά εστιάζουν στα σήματα κορυφή, ενώ τα σήματα με σχετική μέτριο επίπεδο σημαντικότητας μπορεί να αγνοηθεί. Gene-based στρατηγική ανάλυση, επομένως, μπορούν να εξακολουθούν να διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στη διερεύνηση της ευαισθησίας του καρκίνου, ιδιαίτερα για εκείνα τα βασικά γονίδια στην καρκινογένεση [7].

Γονιδιωματική αστάθεια είναι ένα σημαντικό χαρακτηριστικό γνώρισμα του καρκίνου [8]. DNA έκθεση επιβλαβείς παράγοντες όπως έκθεση σε χημικές ουσίες, μόλυνση από ιό, κλπ μπορεί να καταστρέψει γονιδιωματική ακεραιότητα και τελικά να οδηγήσει σε προκαρκινικές αλλοιώσεις ή καρκίνο [9]. DNA διπλό σκέλος διαλείμματα (DSBs) είναι μοιραίο να απειλήσει για την κανονική κυτταρικές διεργασίες και εσφαλμένη DNA DSBs επισκευή ρύθμιση μηχανισμός μπορεί να προωθήσει την ανάπτυξη του καρκίνου [10]. Ακόμη πιο ενδιαφέρον, DSBs παρατηρήθηκαν συχνά σε H. pylori μολυσμένα ανθρώπινα κύτταρα του γαστρικού βλεννογόνου [11]. ΝΒΝ (NBS1) είναι μια πυρηνική πρωτεΐνη και στα δύο του DNA DSB επιδιόρθωση ομόλογου ανασυνδυασμού (HR) και μη ομόλογου άκρου συναρμογής (NHEJ) οδού σε ανθρώπους. NBN συνδυάζονται με MRE11 και RAD50 μπορούν να σχηματίσουν ένα σύμπλοκο πρωτεΐνης MRN, η οποία είναι μια δυναμική μακρομοριακές μηχανή που διαδραματίζουν καίριο ρόλο στο πρώτο βήμα του DNA DSBs επισκευή τόσο του ανθρώπινου δυναμικού και ΝΗΕΙ οδό μέσω της αναγνώρισης λάθος ή μεταγωγής σήματος [12, 13] . Ανώμαλη έκφραση ή πλήρη απώλεια της MRN συμπλέγματος παρατηρήθηκαν συχνά σε πολλαπλούς καρκίνους [14]. Με βάση τα παραπάνω αποδεικτικά στοιχεία ερευνητές θεωρείται ότι οι γενετικές παραλλαγές στο NBN μπορεί να φέρει σε λεπτές δομικές αλλαγές των πρωτεϊνών και, κατά συνέπεια, αρνητικά επηρεάζει τον καρκίνο ευαισθησία [15-18]. Κατά την τελευταία δεκαετία, αρκετές

NBN

SNPs έχουν αναφερθεί να σχετίζεται σημαντικά με πολλούς καρκίνους. Από αυτές τις σημαντικές ενώσεις, rs1805794 συμμετείχε για πρώτη φορά στο καρκίνο της ουροδόχου κύστης σε έναν πληθυσμό της Σουηδίας [19]. Στη συνέχεια, μια σειρά από μελέτες ανέφεραν ότι rs1805794 συσχετίστηκε επίσης με διάφορες άλλες καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του μαστού [20,21], καρκίνο κεφαλής και λαιμού [22], του καρκίνου του προστάτη [23], ηπατικό καρκίνο [24], καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων [25 ], καρκίνωμα βασικών κυττάρων [26]. Επιπλέον, υπήρχαν και άλλα τέσσερα SNPs στο

NBN

(rs1061302, rs1063054, rs2735383, και rs805794) έχουν αναφερθεί σημαντικά σχετίζονται με τον καρκίνο του πνεύμονα [27, 28, 29], και ένα (rs376639) αναφέρθηκε να είναι σημαντικά που συνδέονται με λευχαιμία [30]. Αυτές οι μαρτυρίες δείχνουν συλλογικά μια πλειοτροπική επίδραση του

NBN

SNPs σε πολλούς καρκίνους. Ωστόσο, είναι σε μεγάλο βαθμό άγνωστη για την επίδραση των γενετικών παραλλαγών στο

NBN

για καρκίνο του στομάχου.

Σε αυτή τη μελέτη, υποθέσαμε ότι οι γενετικές παραλλαγές στο

NBN

μπορεί να έχει σημαντικές επιπτώσεις για τη γαστρική ευαισθησία του καρκίνου. Ως εκ τούτου, πραγματοποιήσαμε μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων για τη διερεύνηση της συσχέτισης μεταξύ τεσσάρων δυνητικά λειτουργικών πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου (SNPs) στο

NBN

γονιδίων και γαστρικό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου με 1.140 γαστρικό περιπτώσεων καρκίνου και 1.547 ελέγχους σε ένα κινεζικό πληθυσμό.

Υλικά και Μέθοδοι

τα άτομα της μελέτης

ασθενείς με γαστρικό καρκίνο στην παρούσα μελέτη ήταν διαδοχικά προσληφθεί από τις πόλεις της Yangzhong, Yixing, Yangzhou και Nanjing μεταξύ Ιανουαρίου 2004 και Δεκεμβρίου 2011 στις Jiangsu επαρχία, ανατολική Κίνα. Έλεγχοι επιλέχθηκαν τυχαία από υγιή άτομα από χρόνιες μη μεταδοτικές ασθένειες προγράμματος προσυμπτωματικού ελέγχου με βάση την κοινότητα που διεξάγονται στην πόλη Changzhou. Μετά την εισδοχή διάγνωση, όλες οι γαστρικού περιπτώσεων καρκίνου επιβεβαιώθηκαν με ιστοπαθολογική διάγνωση. Επιπλέον, οι ασθενείς με οποιοδήποτε γνωστό ιστορικό κακοήθειας ή που έχουν υποβληθεί σε ακτινοθεραπεία ή χημειοθεραπεία αποκλείστηκαν. Κατά συνέπεια, συνολικά 1140 νεοδιαγνωσθέντων γαστρικό περιπτώσεων καρκίνου και 1.547 ηλικία και το φύλο τους ελέγχους συχνότητα ταιριαστό συμπεριλήφθηκαν στην παρούσα μελέτη. Για να αποκτήσετε την απαραίτητη προσωπικές πληροφορίες όπως το φύλο, η ηλικία, το κάπνισμα και το καθεστώς πόσιμο, κάθε άτομο έδωσε συνέντευξη από ειδικά εκπαιδευμένο ερευνητή με ένα τυποποιημένο ερωτηματολόγιο. Μετά συνέντευξη, κάθε υποκείμενο δωρεά 5 ml περιφερικού αίματος, και αποθηκεύονται στους -20 ° C. Οι συμμετέχοντες που κάπνιζαν τουλάχιστον μία φορά ανά ημέρα για περισσότερο από ένα έτος θεωρήθηκαν ως καπνιστές. Που έπιναν περισσότερο από δύο φορές την εβδομάδα για τουλάχιστον ένα έτος ορίστηκαν ως πότες. Έχουμε συνοψίζονται οι πληροφορίες λεπτομέρεια των συμμετεχόντων στη μελέτη στον Πίνακα 1. Κάθε υποκείμενο υπογράψει μια ενημερωμένη συγκατάθεση πριν από τη συνέντευξη, και η μελέτη εγκρίθηκε από την θεσμική επιτροπή δεοντολογίας στην έρευνα της Nanjing Ιατρικό Πανεπιστήμιο.

Η

κριτήρια επιλογής πολυμορφισμό NBN και αναλύσεις του γονότυπου

η επιλογή των SNPs βασίστηκαν στη βάση δεδομένων NCBI (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP) και της βάσης δεδομένων Διεθνές HapMap Έργου (http: //HapMap. ncbi.nlm.nih.gov/) σύμφωνα με τα ακόλουθα δύο κριτήρια: 1) που βρίσκεται στο εξόνιο, 3 ‘ή 5’ μη μεταφραζόμενη περιοχή, και 2) με μία μικρή συχνότητα αλληλόμορφου (MAF) τουλάχιστον 5% στην κινεζική πληθυσμό. Μετά από αυτά τα κριτήρια, επιλέχθηκαν συνολικά 10 SNPs. Ανισορροπία σύνδεσης (LD) ανάλυση με r

2 κατώφλι του 0,80 εφαρμόστηκε περαιτέρω να φιλτράρει αυτά τα SNPs. Τέλος, επιλέχθηκαν 4 SNPs, συμπεριλαμβανομένων rs10464867 (G & gt? Α), rs14448 (A & gt? G), rs1063053 (G & gt? Α) και rs1063045 (G & gt? Α).

Γονοτυπικές πραγματοποιήθηκε στο ΑΒΙ 7900 TaqMan σύστημα αλληλομόρφων των διακρίσεων (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA), χωρίς να γνωρίζει την κατάσταση ομαδοποίησης των υποκειμένων. Οι πληροφορίες αλληλουχίας των εκκινητών και ανιχνευτών δείχνονται στον Πίνακα S1. Δύο αρνητικά δείγματα αναφοράς συμπεριελήφθησαν σε κάθε πλάκα 384 φρεατίων για τον έλεγχο της ποιότητας. Οι γονότυποι προσδιορίστηκαν με τη χρήση του SDS 2.3 Τα αλληλόμορφα Διακρίσεων Λογισμικού (Applied Biosystems). Το ποσοστό σύμφωνα κάθε SNP ήταν 100% για τα αντίγραφα του 5% των τυχαία επιλεγμένων δειγμάτων.

Απλότυπου δημιουργία

Μια ανάλυση βασισμένη σε απλοτύπων μπορεί να είναι επωφελής πάνω από μια ανάλυση που βασίζεται στην ατομική SNPs σε η παρουσία πολλαπλών αλληλομόρφων ευαισθησίας, ειδικά όταν ανισορροπιών σύνδεση μεταξύ SNPs σχηματίζοντας ένα απλότυπο είναι αδύναμοι [31]. Ως εκ τούτου, διενεργήσαμε περαιτέρω ανάλυση απλότυπου για την αξιολόγηση της συσχέτισης ανάμεσα στον απλότυπος που δημιουργούνται από αυτά τα τέσσερα SNPs και γαστρική ευαισθησία του καρκίνου. Απλότυποι δημιουργήθηκαν από μια προσέγγιση Διαστήματα Εμπιστοσύνης, η οποία είναι η προεπιλεγμένη αλγόριθμος HaploView 4.2 του λογισμικού και έχει ληφθεί από Gabriel et al., Τα 95% όρια εμπιστοσύνης για την D προνομιακή δημιουργείται και κάθε σύγκριση ονομάζεται «ισχυρή Ν.Δ.», «ασαφή» ή «ισχυρή ανασυνδυασμού». Ένα μπλοκ δημιουργείται όταν το 95% των ενημερωτικών συγκρίσεις είναι «ισχυρή LD» [32]. Ως αποτέλεσμα, ένα τετράγωνο δημιουργήθηκε και αναλύθηκε στην τρέχουσα μελέτη. Πληροφορίες της ανισορροπίας σύνδεσης (r

2 ή D ») πληροφορίες μεταξύ των τεσσάρων SNPs ήταν συνοψίζονται στον Πίνακα S2. Απλοτύπων λήφθηκαν για κάθε δείγμα χρησιμοποιώντας το πρόγραμμα ΦΑΣΗ υπολογιστή (ver 2.1), και οι συχνότητες απλότυπου υπολογίστηκαν μέσω των μεθόδων μετάθεσης [33].

Η στατιστική ανάλυση

Χρησιμοποιήσαμε chi-square τεστ για να συγκρίνουν τις διαφορές κατανομή των κατηγορικών μεταβλητών μεταξύ των περιπτώσεων και των ελέγχων. Ένα τεστ chi-square καλοσύνη-of-fit χρησιμοποιήθηκε για να δοκιμαστεί η ισορροπία Hardy-Weinberg (HWE) μεταξύ SNPs μεταξύ των ελέγχων. Η ανάλυση συσχέτιση μεταξύ των γενετικών παραλλαγών και γαστρικό κίνδυνο καρκίνου, καθώς και την αξιολόγηση των λόγων πιθανοτήτων (OR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ) διεξήχθησαν με ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης με προσαρμογή για την ηλικία, το φύλο, το κάπνισμα και την κατάσταση του πόσιμου. Η chi-square-based Q-test χρησιμοποιήθηκε για να ελεγχθεί η ετερογένεια των μεγεθών επίδρασης (ΕΑΠ και 95% ΠΙ) που προέρχονται από αντίστοιχες υποομάδες. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με το λογισμικό του Συστήματος Στατιστικής Ανάλυσης (έκδοση 9.1.3? SAS Institute, Cary, NC).

Αποτελέσματα

Τα χαρακτηριστικά των 1.140 περιπτώσεις GC και 1.547 ελέγχους συνοψίζονται στον Πίνακα 1 . Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές εντοπίστηκαν από την ηλικία, το φύλο, το κάπνισμα και την κατάσταση του πόσιμου μεταξύ των περιπτώσεων και των ελέγχων (

P

= 0,412, 0,522, 0,879 και 0,269, αντίστοιχα). Γονοτυπική ποσοστά κλήσης ήταν πάνω από 95% για τα τέσσερα SNPs. Οι παρατηρούμενες συχνότητες γονοτύπου για αυτά τα SNPs ήταν όλα σε συμφωνία με την ισορροπία Hardy-Weinberg στους ελέγχους (

P

= 0,094 για rs10464867,

P

= 0,095 για rs14448,

P

= 0.145 για rs1063053 και

P

= 0.367 για rs1063045).

Οι κατανομές γονότυπου των τεσσάρων SNPs και τις ενώσεις του με γαστρικό κίνδυνο καρκίνου φαίνεται στον πίνακα 2. λογιστικής παλινδρόμησης αναλύσεις αποκάλυψαν ότι το Α αλληλόμορφο rs10464867 έντονα σχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο γαστρικού καρκίνου (ανά αλληλόμορφο OR = 0.81, 95% CI: 0,71 – 0,94,

P

= 4,71 × 10

-3). Στην ανάλυσή στρωματοποίηση, αξιολογήσαμε περαιτέρω τις ενώσεις των τεσσάρων SNPs στο γαστρικό κίνδυνο καρκίνου σε υποομάδες με βάση sites ηλικία, το φύλο, το κάπνισμα, το ποτό κατάστασης και του όγκου. Μια σημαντική διαφορά μεταξύ των υποομάδων των φύλων (

P

για ετερογένεια = 0,040) παρατηρήθηκε για τη σύνδεση των rs10464867 με γαστρικό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Η συσχέτιση μεταξύ ενός αλληλόμορφου των rs10464867 και μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του στομάχου ήταν πιο σημαντικά πρεσβύτερος ατόμων (ανά αλληλόμορφο OR = 0,72 [0,59 – 0,88],

P

= 1,07 × 10

-3), και αρσενικά άτομα (ανά αλληλόμορφο OR = 0,73 [0,62 – 0,87],

P

= 3,68 × 10

-4), καθώς και το G αλληλόμορφο της rs14448 δείξει τα ίδια αποτελέσματα με rs10464867 (Πίνακας 3).

Η

στο πλαίσιο της ανάλυσης απλότυπος, απλότυποι δημιουργήθηκαν για rs10464867, rs14448 και rs1063053 σε ένα μπλοκ. Στη συνέχεια πραγματοποιήθηκε ανάλυση σύνδεσης και παρατήρησε ότι απλότυπος GAA και ΑΓΓ συσχετίστηκαν σε σημαντικό βαθμό με μειωμένο κίνδυνο γαστρικού κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου σε σύγκριση με απλότυπος GAG, Ή ήταν 0,88 (0,77 – 0,99) και 0,76 (0,65 – 0,89),

P

τιμή ήταν 0,034 και 6,39 × 10

-4, αντίστοιχα (Πίνακας 4, S1 σχήμα).

Η

Συζήτηση

Το

NBN

γονίδιο έχει έχουν εμπλακεί σε ευαισθησία σε υψηλό αριθμό καρκίνων, ενώ δεν υπάρχουν γενετικές παραλλαγές έχουν αναφερθεί μέχρι τώρα ως συνδεόμενα με καρκίνο του στομάχου. Στην παρούσα μελέτη, rs10464867 βρίσκεται στο

NBN

εντοπίστηκε να σχετίζεται σημαντικά με αλλαγμένη κίνδυνο γαστρικού καρκίνου στην κινεζική πληθυσμό.

DNA διπλό σκέλος διάλειμμα (ΟΕΔ) είναι μια ιδιαίτερα σημαντική μορφή βλάβη του DNA, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε γενετική αστάθεια και την καρκινογένεση [10]. NBN πρωτεΐνη διαδραματίζει έναν κεντρικό ρόλο στη διατήρηση της γονιδιωματικής σταθερότητας και εκτενώς συμμετέχουν σχεδόν σε όλες τις πτυχές του μεταβολισμού DNA DSB των οδών ΝΗΕΙ και HRR DSB επισκευή [11]. Τυχόν γενετικές παραλλαγές του

NBN

μπορεί να έχει αρνητικές συνέπειες για την επισκευή βλάβης του DNA, και κατά συνέπεια μπορεί να προδιαθέτουν σε καρκίνο. Κατά την τελευταία δεκαετία, ένας ορισμένος αριθμός πολυμορφισμών διανέμονται σε

ΝΒΝ

γονίδιο έχουν αναφερθεί ότι συνδέονται με πολλά διαφορετικά είδη κακοήθειας εκτός από καρκίνο του στομάχου [34]. Η ανάλυσή μας βασίζεται σε TCGA (ο καρκίνος Γονιδιώματος Atlas) δεδομένων προέκυψε επίσης ότι ο

NBN

επίπεδο έκφρασης mRNA σε αδενοκαρκίνωμα στομάχου ήταν σημαντικά υψηλότερη από παρακείμενο φυσιολογικούς ιστούς (S2 Σχήμα), γεγονός που υποδηλώνει μια πιθανή ζωτικό ρόλο του

NBN

σε γαστρική καρκινογένεση. Η τρέχουσα μελέτη παρείχε σημαντικές ενδείξεις ότι οι γενετικές παραλλαγές στο

NBN

θα μπορούσε επίσης να εμπλέκεται στην ευαισθησία του καρκίνου του στομάχου και να τονίσει περαιτέρω τις δυνατότητες πλειοτροπική επίδραση του

NBN

SNPs σε πολλούς καρκίνους.

Η πιο ισχυρή rs10464867 SNP (G & gt? Α) βρίσκεται στο 3 ‘UTR του

NBN

, αφού σχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του στομάχου. Η αλλαγή βάσης του G σε Α για rs10464867 μπορεί να φέρει σε λεπτές δομικές αλλαγές των πρωτεϊνών NBN και κατά συνέπεια τη διαφοροποίηση των γαστρικών ευαισθησίας στον καρκίνο. Σύμφωνα με το εργαλείο ανάλυσης SNP web-based SNPinfo (https://snpinfo.niehs.nih.gov/snpfunc.htm), η αλλαγή βάσης του G σε Α για rs10464867 μπορεί όχι μόνο να επηρεάσει μια εξονικό ενισχυτή μάτισμα και να οδηγήσει σε ανισορροπία για διαφορετικές ισομορφές του ΝΒΝ, αλλά μπορεί επίσης να αλλάξουν πρόσδεσης της ώριμης HSA-miR-216α ή HSA-miR-380 στο στόχο του mRNA [35]. Λειτουργικές μελέτες ανέφεραν ότι η υπερέκφραση του miR-216a μπορεί ενεργοποιεί τις PI3K /Akt και TGF-β μονοπάτια με τη στόχευση

PTEN

και

Smad7

, συμβάλλοντας στην ηπατο καρκινογένεση και επανεμφάνισης του όγκου σε ασθενείς με ηπατική καρκινικών κυττάρων [36]. Ενώ miR-380-5p μπορεί καταστέλλει έκφραση p53 μέσω μιας διατηρημένη αλληλουχία στο ρ53 3 ‘αμετάφραστη περιοχή (UTR) [37]. Με βάση τα παραπάνω αποδεικτικά στοιχεία, μπορούμε να βγάλουμε το συμπέρασμα ότι η αλλαγή βάσης του G σε Α για rs10464867 μπορεί να τροποποιήσει τη μεταγραφική ρύθμιση του

NBN

και στη συνέχεια να αλλάξει την έκφραση της πρωτεΐνης NBN από την επιρροή του εξονικό μάτισμα και δεσμευτική miRNA . περαιτέρω λειτουργική ανάλυση σχολιασμό μας βασίζεται στην RegulomeDB αποκάλυψε ότι rs2697679 που είναι σε μέτρια LD (r

2 = 0.222) με rs10464867 είναι μια eQTL τόπους του

NBN

[38]. Αυτές οι ενδείξεις δείχνουν μια σημαντική βιολογική επίπτωση της rs10464867 για γαστρικών την ανάπτυξη του καρκίνου. Ικανότητα

επιδιόρθωσης DSB αντιπροσωπεύει μια σημαντική πηγή μεταβλητότητας στην ακεραιότητα του γονιδιώματος και έτσι να επηρεάσει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου [39]. Στις τελευταίες δύο δεκαετίες, η DSB ικανότητα επιδιόρθωσης του κανονικού πληθυσμού έχει αποδειχθεί ότι μειώνεται με την αύξηση της ηλικίας, και τα αρσενικά έδειξε καλύτερη ικανότητα επιδιόρθωσης DSB από τις γυναίκες της ίδιας ηλικιακής ομάδας [40, 41], γεγονός που υποδηλώνει ότι οι διαφορές μεταξύ των δύο φύλων της DSB επιδιορθωτική ικανότητα μπορεί να καθορίζεται εν μέρει από διαφορετικούς γενετικούς μηχανισμούς. Στην παρούσα μελέτη, μια πιο έντονη προστατευτική επίδραση της rs10464867 παρατηρήθηκε στους άνδρες, η οποία προέβλεπε μια πιθανή εξήγηση για τις διαφορές μεταξύ των δύο φύλων της ικανότητα επιδιόρθωσης DSB. Η αλλαγή βάσης του G σε Α για rs10464867 μπορεί να μεταβάλλει την έκφραση NBN πρωτεΐνης και τελικά να επηρεάσουν τα μονοπάτια επιδιόρθωσης ΝΗΕΙ και HRR DSB στους άνδρες. Πιο ενδιαφέρον, αρκετές μελέτες σύνδεσης διαπίστωσε επίσης ότι SNPs βρίσκονται σε γονίδια που σχετίζονται με την επιδιόρθωση του DNA, συμπεριλαμβανομένων

ERCC4

,

ERCC6

,

Ku70m

,

APE1

,

ΧΚΧΧ1

, και

XPD

παρουσίασαν μια διαφορετική επίδραση μεταξύ των δύο φύλων στη γαστρική ευαισθησία του καρκίνου [42-46].

πρέπει να αντιμετωπιστούν Ορισμένοι από τους περιορισμούς της μελέτης μας. Πρώτον, έχουμε προσληφθεί γαστρικό περιπτώσεις καρκίνου από τα νοσοκομεία και επιλέγονται οι έλεγχοι από τις κοινότητες, οι οποίες δεν θα μπορούσε κάλλιστα να αντιπροσωπεύουν το σύνολο του πληθυσμού και θα μπορούσε να οδηγήσει σε πιθανή προκατάληψη επιλογής. Δεύτερον, δεν θα μπορούσαμε να αποκτήσετε πρόσβαση σε περισσότερες περιπτώσεις και οι έλεγχοι για την επιβεβαίωση των ευρημάτων μας.

Εν κατακλείδι, η παρούσα μελέτη σχεδιάστηκε για να ψάξετε γενετικές παραλλαγές στο

NBN

συνδέονται με καρκίνο του στομάχου και να δοκιμάσει ένα πιθανή πλειοτροπική επίδραση του

NBN

SNPs σε πολλούς καρκίνους. Τέλος, ανέφερε ότι το

NBN

γονίδιο περιέχει γενετικές παραλλαγές που σχετίζονται με τον κίνδυνο για καρκίνο του στομάχου. Περαιτέρω πληθυσμό μελέτες με βάση συνδυασμό με λειτουργική έρευνες δικαιολογημένη για να τονίσει τη σύνδεση και μοριακούς μηχανισμούς αυτών των παραλλαγών σε γαστρική καρκινογένεση.

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 Εικ. μπλοκ ανισορροπία σύνδεσης των ετικετών SNPs σε ΝΒΝ δημιουργήθηκαν βάσει της προεπιλεγμένης αλγόριθμος έχει ληφθεί από Gabriel et al, Science, 2002, χρησιμοποιώντας το λογισμικό HaploView 4.2.

της τιμής R2 κάθε ζεύγους SNPs παρουσιάζεται στις περιοχές διέλευσης.

doi: 10.1371 /journal.pone.0139059.s001

(DOCX)

S2 Εικ. Η ανάλυση της έκφρασης του mRNA NBN μεταξύ 29 ζεύγη αδενοκαρκινώματος στομάχου και των παρακείμενων φυσιολογικών ιστών με βάση τα στοιχεία TCGA

(https://cancergenome.nih.gov/)

doi:.. 10.1371 /journal.pone.0139059.s002

(DOCX)

S1 πίνακα. Οι εκκινητές και ανιχνευτές γονότυπων για

NBN

πολυμορφισμοί

doi:. 10.1371 /journal.pone.0139059.s003

(DOCX)

S2 πίνακα. Ανισορροπία σύνδεσης (r

2 ή D ») πληροφορίες από τα τέσσερα SNPs

doi:. 10.1371 /journal.pone.0139059.s004

(DOCX)

Ευχαριστίες

Οι συγγραφείς θα ήθελα να ευχαριστήσω Ph.D. Yifeng Zhou (Academic εκδότης του PLoS ONE) και ανώνυμους αναθεωρητές για την προσεκτική δουλειά τους και εποικοδομητικές προτάσεις που έχουν βοηθήσει να βελτιώσει σημαντικά αυτό το χαρτί. Ευχαριστούμε επίσης τους ασθενείς και το προσωπικό υποστήριξης σε αυτή τη μελέτη.