Αφηρημένο

ADAM 17 (μετατροπή TNF-α ένζυμο, TACE) είναι ένας πιθανός στόχος για τη θεραπεία του καρκίνου, αλλά τα μικρά μόρια αναστολείς έχουν αναφερθεί μέχρι σήμερα, δεν είναι ειδικά για αυτό το μέλος της οικογένειας ADAM. Αυτό μεταλλοπρωτεϊνάσης δεσμευμένη σε μεμβράνη είναι υπεύθυνη για την εξωτομέα αποβολή παθολογικά σημαντικών υποστρωμάτων συμπεριλαμβανομένων TNF-α και συνδετήρες EGFR. Ο σκοπός αυτής της μελέτης ήταν να αξιολογηθεί η φαρμακοκινητική, φαρμακοδυναμική και την αποτελεσματικότητα κατά του όγκου της πρώτης συγκεκριμένο αναστολέα, ένα αντι-ανθρώπινο αντίσωμα IgG ADAM17, κλώνος D1 (Α12). Χρησιμοποιήσαμε ενδοπεριτοναϊκή ξενομοσχεύματα του ανθρώπινου καρκίνου των ωοθηκών κυτταρική γραμμή IGROV1-Luc σε Balb /c γυμνούς ποντικούς, επιλέχθηκε επειδή προηγουμένως αναφέρθηκε ότι η ανάπτυξη αυτών των ξενομοσχευμάτων αναστέλλεται από knock-down του TNF-α.

In vitro

, 200 ηΜ D1 (Α12) ανέστειλε απόπτωση ADAM17 υποστρωμάτων TNF-α, TNFR1-α, ΤΟΡ-α, αμφιρεγουλίνη (AREG), ΗΒ-EGF και IL-6Rα, από κύτταρα IGROV1-Luc , (4,7 nM IC

50 για TNF-α απόπτωση). Σε IGROV1-Luc ξενομοσχευμάτων

in vivo

, Δ1 (Α12) IgG έδειξε φαρμακοκινητικές ιδιότητες κατάλληλες για τις μελέτες αποτελεσματικότητας, με μια μοναδική ε.π. δόση 10 mg /kg D1 (A12) αρκετή για να διατηρήσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα ρευστό IgG και ασκίτη πάνω από 100 ηΜ για περισσότερο από 7 ημέρες. Ο χρόνος ζωής στο πλάσμα ήταν 8,6 ημέρες. Στη συνέχεια, μια μελέτη αποτελεσματικότητας διεξήχθη, η δοσολογία D1 (Α12) ή ΤΝΡ-α infliximab αντίσωμα αντι-ανθρώπινου στα 10 mg /kg κάθε 7 ημέρες, με ποσοτικοποίηση IGROV1-Luc φορτίο όγκου με βιοφωταύγεια. D1 (Α12) IgG έδειξε μία σημαντική μείωση στην ανάπτυξη του όγκου (ρ = 0,005), 56% του ελέγχου του οχήματος. Παραδόξως, D1 (Α12) δεν μείωσε την συγκέντρωση του κυκλοφορούντος ανθρώπινου ΤΝΡ-α, υποδηλώνοντας ότι ένα άλλο ένζυμο μπορεί να αντισταθμίσει για την αναστολή της ADAM17

in vivo

(αλλά όχι

in vitro

). Ωστόσο, Δ1 (Α12) έκαναν επίδειξη σαφή φαρμακοδυναμικές επιδράσεις στα ποντίκια, με σημαντική αναστολή της αποβολής από τον όγκο των ADAM17 υποστρώματα TNFR1-α, AREG, και ΤΟΡ-α (μειώσεις 4-15 φορές, σ & lt? 0,0001 για τις τρεις) . Έτσι, Δ1 (Α12) έχει αντι-ADAM17 δραστηριότητα

in vivo

, αναστέλλει απόπτωση των υποκαταστατών EGFR και έχει τη δυνατότητα για χρήση σε συνδέτη-εξαρτώμενων όγκων ΕΤΠ

Παράθεση:. Richards FM, CJ Ταινία , Jodrell DI, Murphy G (2012) Αντι-όγκου επιδράσεις μιας ειδικών αντι-ADAM17 αντισωμάτων σε καρκίνο των ωοθηκών Μοντέλο

In Vivo

. PLoS ONE 7 (7): e40597. doi: 10.1371 /journal.pone.0040597

Επιμέλεια: Olivier Gires, Πανεπιστήμιο Ludwig-Maximilians, Γερμανία

Ελήφθη: 11 Απρίλη 2012? Αποδεκτές: 11 Ιουν του 2012? Δημοσιεύθηκε: 11 Ιουλίου 2012