Αφηρημένο

Ιστορικό

γυναικολογικού καρκίνου χαρακτηρίζεται από την υποξία του όγκου. Ωστόσο, ο ρόλος της υποξία παράγοντα 1α (HIF-1α) σε γυναικολογικού καρκίνου παραμένει ασαφής.

Μέθοδος

Οι ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων, συμπεριλαμβανομένων Cochrane Library, PUBMED, Web of Knowledge και κλινική δοκιμή μητρώα ήταν αναζήτηση από την ίδρυσή μέχρι τον Οκτώβριο του 2014 για δημοσιεύονται, μελέτες ασθενών-μαρτύρων αξιολόγηση της συσχέτισης μεταξύ της HIF-1α και τα κλινικοπαθολογικών χαρακτηριστικά του γυναικολογικού καρκίνου. Εμείς συγκεντρωτικά αποτελέσματα από 59 μελέτες που χρησιμοποιούν σταθερές ή τυχαίων δράσεων μοντέλα και να παρουσιάσει τα αποτελέσματα ως λόγοι πιθανοτήτων (OR) ακολουθώντας τις κατευθυντήριες γραμμές PRISMA.

Αποτελέσματα

μετα-ανάλυσή μας, η οποία περιελάμβανε 6.612 γυναίκες, έδειξαν ότι η έκφραση του HIF-1α συσχετίστηκε με τα χαρακτηριστικά κλινικοπαθολογικά του γυναικολογικού καρκίνου. Η έκφραση του HIF-1α σε καρκίνο ή οριακά ιστού ήταν σημαντικά υψηλότερη από ότι σε φυσιολογικό ιστό (καρκίνος εναντίον κανονική αναλογία πιθανοτήτων (OR) = 9,59, 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI): 5.97, 15.39, p & lt? 0,00001? Οριακά εναντίον κανονική: OR = 4,13, 95% (CI): 2.43, 7.02,

σ

& lt? 0,00001? καρκίνου εναντίον οριακά: OR = 2.70, 95% (CI): 1.69, 4.31,

σ

& lt? 0,0001). Η έκφραση του HIF-1α σε σταδίου III-IV ή λεμφαδένες μετάσταση στους λεμφαδένες ήταν σημαντικά υψηλότερη από εκείνη στο στάδιο Ι-ΙΙ ή ότι χωρίς μετάσταση λεμφαδένα, αντίστοιχα (OR = 2.66, 95% (CI): 1.87,3.79,

σ

& lt? 0,00001? OR = 3,98, 95% (CI): 2.10,12.89,

σ

& lt? 0,0001). HIF-1α συσχετίστηκε με ιστολογική βαθμό του καρκίνου (Βαθμού 3 έναντι κατηγορίας 1: OR = 3,77, 95% (CI): 2.76,5.16,

σ

& lt? 0,00001? Βαθμού 3 εναντίον Βαθμός 2: OR = 1,62, 95% (CI): 1.20,2.19,

p = 0,002

? Grade 2 εναντίον Βαθμός 1: OR = 2,34, 95% (CI): 1.82,3.00,

p

& lt? 0,00001), 5-ετών επιβίωσης ελεύθερης νόσου (DFS) επιτόκια (OR = 2,93, 95% (CI): 1.43,6.01,

σ

= 0.001) και 5-ετών συνολική επιβίωση (OS ) επιτόκια (OR = 5,53, 95% (CI): 2.48,12.31,

σ

& lt? 0.0001)

Συμπέρασμα

HIF-1α σχετίζεται με την κακοήθη. βαθμό, το στάδιο της νόσου, την ιστολογική βαθμό, λεμφικό μετάσταση στους λεμφαδένες, 5-ετών ποσοστό επιβίωσης και ποσοστό υποτροπής του γυναικολογικού καρκίνου. Μπορεί να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στην κλινική θεραπεία και την προγνωστική αξιολόγηση

Παράθεση:. Jin Υ, Wang Η, Ma Χ, Liang X, Liu Χ, Wang Υ (2015) κλινικοπαθολογοανατομικές Χαρακτηριστικά του Γυναικολογικού καρκίνου που συνδέεται με υποξία επαγώγιμων Factor 1α Έκφραση: Μια μετα-ανάλυση Συμπεριλαμβανομένων 6612 Θέματα. PLoS ONE 10 (5): e0127229. doi: 10.1371 /journal.pone.0127229

Ακαδημαϊκό Εκδότης: William B. Coleman, του Πανεπιστημίου της Βόρειας Καρολίνας Σχολή Ιατρικής, Ηνωμένες Πολιτείες |

Ελήφθη: 8 Ιανουαρίου 2015? Αποδεκτές: 12 Απρίλη 2015? Δημοσιεύθηκε: May 19, 2015

Copyright: © 2015 Jin et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

χρηματοδότηση:.. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν αντικρουόμενα συμφέροντα

Εισαγωγή

Συμπαγείς όγκοι ξεπεράσουν τις δικές τους αγγείωση πέρα ​​από το μέγεθος πολλών κυβικών χιλιοστών, με αποτέλεσμα την υποξία. HIF-1 ρυθμίζει την κυτταρική ομοιόσταση οξυγόνο, και παίζει βασικό ρόλο στην υποξικές συνθήκες που συμβαίνουν κατά τη διάρκεια της αγγειογένεσης των όγκων, εισβολή και μετάσταση [1, 2]. HIF-1 είναι μία ετεροδιμερής μεταγραφικός παράγοντας, που αποτελείται από α και β υπομονάδες. Η υπομονάδα β εκφράζεται ιδιοσυστατικά, ενώ η έκφραση του HIF-1α ρυθμίζεται από το επίπεδο του οξυγόνου [3]. Υπό ορθοξικές συνθήκες, HIF-1α θα υποβαθμιστεί λόγω στοχευμένες ουμπικουιτίνωση και την υποβάθμιση του πρωτεασώματος. Αυτή η διαδικασία προκαλείται από την άμεση σύνδεση του νοη Hippel-Lindau ογκοκατασταλτικό πρωτεΐνη (pVHL), ένα συστατικό του συμπλόκου λιγάσης ουμπικουϊτίνης-πρωτεϊνης Ε3, με την ελάχιστη Ν-τερματικό πεδίο μετενεργοποίησης (Ν-TAD) που βρίσκεται εντός του οξυγόνου που εξαρτάται από την υποβάθμιση περιοχή του HIF-1α. Αντιθέτως, σε υποξικές συνθήκες, η αποδόμηση του HIF-1α καταστέλλεται και η έκφραση του HIF-1α θα αυξηθεί. Υπερ-έκφραση του HIF-1α έχουν αναφερθεί σε πολλούς τύπους κακοηθειών, συμπεριλαμβανομένου του πνεύμονα, του προστάτη, του μαστού, του παχέος εντέρου και του καρκινώματος του ορθού, και στις δύο περιφερειακές και απομακρυσμένες μεταστάσεις, υποδηλώνοντας ότι HIF-1α μπορεί να διαδραματίσει έναν σημαντικό ρόλο στην εξέλιξη του όγκου [ ,,,0],4-6].

Γυναικολογικά κακοήθειες, συμπεριλαμβανομένων των καρκίνων του ενδομητρίου, του τραχήλου της μήτρας, των ωοθηκών, του αιδοίου και του κόλπου, αντιπροσωπεύουν το 11,7% όλων των νέων κρουσμάτων καρκίνου στις γυναίκες. Η Αμερικανική Αντικαρκινική Εταιρεία εκτιμά ότι 94.990 γυναίκες θα έχουν διαγνωστεί με, και 28.790 γυναίκες θα έχουν πεθάνει από, καρκίνου του γυναικείου γεννητικού συστήματος το 2014 στις ΗΠΑ [7]. Έτσι, είναι σημαντικό να κατανοηθούν οι μηχανισμοί της καρκινογένεσης και της προόδου σε γυναικολογικού καρκίνου. HIF-1α είναι μια βασική πρωτεΐνη κυτταρικής επιβίωσης κατά τη διάρκεια της υποξίας, και συνδέεται με την εξέλιξη του όγκου και τη μετάσταση σε διάφορους συμπαγείς όγκους. Σε γυναικολογική κακοήθειες, Birner

et al

. [8] πρότεινε ότι HIF-1α ήταν ένας διαμεσολαβητής των προκαρκινικών εξέλιξης. Acs

et al

. [9] και Birner

et al

. [10] βρήκε μια συνεπή συσχέτιση μεταξύ το στάδιο του όγκου και της έκφρασης του HIF-1α. Επιπλέον, Seeber

et al

. [11], Bachtiary

et al

. [12] και Shimogai

et al

. [13] πρότεινε HIF-1α ως προγνωστικός δείκτης κακής πρόγνωσης και την ανταπόκριση στη θεραπεία. Ωστόσο, τα αποτελέσματα των μελετών σχετικά με HIF-1α σε γυναικολογικού καρκίνου δεν είναι πάντα συνεπής. Πραγματοποιήσαμε την πρώτη μετα-ανάλυση για να εκτιμηθεί η πιθανή συσχέτιση μεταξύ HIF-1α και τις κλινικοπαθολογικών παραμέτρων του γυναικολογικού καρκίνου. Οι καρκίνοι του αιδοίου και του κόλπου είναι σχετικά σπάνιες. Καμία μελέτη για HIF-1α και τα κλινικοπαθολογικών χαρακτηριστικά αυτών των κακοηθειών έχει δημοσιευθεί. Καρκίνων του ενδομητρίου, του τραχήλου της μήτρας και των ωοθηκών συμπεριλήφθηκαν ως υποομάδες σε τελική ανάλυση.

Υλικά και Μέθοδοι

Αναζήτηση στρατηγικής

Εμείς διεξάγονται οι έρευνες λογοτεχνία και μετα-ανάλυση που ακολουθεί το Προτεινόμενα Προϊόντα Πληροφόρησης για συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις (PRISMA) κατευθυντήριες γραμμές (S1 PRISMA Checklist). Οι ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων, συμπεριλαμβανομένων Cochrane Library, PUBMED, Web of Knowledge και κλινικών δοκιμών μητρώα, χρησιμοποιήθηκαν για συστηματική αναζητήσεις βιβλιογραφίας. Η επιλεξιμότητα περιορίζεται σε μελέτες που δημοσιεύονται από την έναρξη έως Οκτώβριο του 2014 με την αφηρημένη ή πλήρες κείμενο είναι διαθέσιμο. Δεν γλώσσας περιορισμοί έγιναν. Χρησιμοποιήσαμε «υποξία επαγώγιμου παράγοντα», «HIF-1α» ή «HIF-1», συνενώνονται με το «γυναικολογικές», «ενδομητρίου», «τραχήλου», «ωοθηκών», «αιδοίο», «κόλπο» και «όγκος «,» καρκίνος «,» καρκίνωμα «ή» κακοήθεια «όπως όρους αναζήτησης. Μια πλήρης αναζήτηση των καταλόγων αναφοράς όλων άρθρα ανασκόπησης και πρωτότυπες μελέτες ανακτηθούν με τη μέθοδο αυτή διεξήχθη για να προσδιορίσει τις πρόσθετες εκθέσεις.

Κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού

Τα κριτήρια ένταξης για την πρωτοβάθμια μελέτες ως εξής : (1) πρωτοβάθμια γυναικολογικό καρκίνο θα πρέπει να αποδειχθεί παθολογικά? και (2) έκφραση του HIF-1α πρέπει να ανιχνεύεται με ανοσοϊστοχημεία (IHC)? και (3), η συσχέτιση μεταξύ κλινικοπαθολογική μεταβλητών και έκφραση του HIF-1α πρέπει να περιγράφεται? ή (4) παρέχει πληροφορίες σχετικά με τα δεδομένα επιβίωσης? και (5) εργαστηριακή μεθοδολογία της IHC: (5.1) η χρώση των πρωτεϊνών θα πρέπει να περιγράφονται (πυρηνικά, κυτταρόπλασμα)? και (5.2), διατήρηση του δείγματος ιστού (μονιμοποίηση σε φορμόλη, το αλκοόλ ή παραφίνη)? και (5.3) περιγραφή της διαδικασίας δοκιμής αποκάλυψη των βιολογικών παραγόντων με τον πρώτο τύπο αντισώματος, ταυτοποίηση κλώνος, δεύτερος τύπος αντισώματος, τα χαρακτηριστικά αντίδρασης, η μέθοδος χρωματισμού και επιτόπου αποκάλυψης μέθοδο? και (5.4) περιγραφή του αρνητικού και θετικού ελέγχου? και (5.5) καθορισμός του επιπέδου της θετικότητας του τεστ? ή (5.6) ο παθολόγος την αξιολόγηση των αποτελεσμάτων IHC ήταν διπλή-τυφλή (ή τυχαία) σε ασθενή κλινικοπαθολογική δεδομένα και τα αποτελέσματα. Όταν οι μελέτες ήταν αναδρομικές, ο παθολόγος εκτυφλωτικό ήταν απλή-τυφλή

Τα κριτήρια αποκλεισμού για την πρωτοβάθμια μελέτες ήταν ως εξής:. Μελέτες (1) κριτική, αφηρημένη, έκθεση περίπτωση, των ζώων ή των κυττάρων? ή (2) δεν είναι δυνατόν να εξαχθούν τα ακριβή στοιχεία (τη σχέση μεταξύ κλινικοπαθολογική μεταβλητών και την έκφραση του HIF-1α)? ή (3) ασθενείς έλαβαν χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία, στοχευμένη θεραπεία πριν από τη λειτουργία? και (4) την εργαστηριακή μεθοδολογία της IHC: (4.1), ο σχεδιασμός της μελέτης δεν ορίστηκε? ή (4.2) ήταν ασαφής και δεν λεπτομερή περιγραφή του προτύπου εργαστηριακή μεθοδολογία για IHC? ή (4.3) ο παθολόγος εκτυφλωτικό ήταν τυφλή.

Διαδικασία επανεξέτασης και

εξόρυξη δεδομένων

Τίτλοι και περιλήψεις μελετήθηκαν για την αξιολόγηση των κριτηρίων ένταξης και εξετάζονται ανεξάρτητα επιλεξιμότητας από δύο αναθεωρητές (Y. Jin και H . Wang). Οι διαφωνίες επιλύθηκαν από διαβούλευση με ένα τρίτο κριτής (Γ Wang). Τα χαρακτηριστικά της μελέτης καταγράφηκαν ως εξής: (1) την πρώτη συγγραφέα, την ιθαγένεια περιελάμβανε ασθενείς, δημοσίευσης του άρθρου έτους? (2) τον αριθμό των ασθενών, περιπτώσεων καρκίνου, οριακές περιπτώσεις και τους ελέγχους για τη θετική HIF-1α έκφρασης (HIF-1α έκφραση όρος ≥ +), η οποία μετρήθηκε με ημι-ποσοτικά την εκτίμηση του ποσοστού των κυττάρων όγκου που εκφράζουν ΗΙΡ-1α, η ένταση της χρώσης των κυττάρων και την έκταση της χρώσης? (3), ο αριθμός των περιπτώσεων δοκιμής (στάδιο ΦΥΓΩ ΙΙΙ-IV, οι λεμφαδένες μετάσταση) και περιπτώσεις ελέγχου (ΦΥΓΩ Ι-ΙΙ, δεν λεμφαδένες μετάσταση) για τη θετική HIF-1α έκφραση? (4) ο αριθμός των περιπτώσεων δοκιμής (Βαθμού 3 ή Βαθμού 2) και των περιπτώσεων ελέγχου (Grade 1)? (5) η αναλογία κινδύνου των 5 ετών χωρίς νόσο επιβίωση (DFS) και OS.

αξιολογήσεων της ποιότητας

Newcastle-Ottawa Κλίμακα (NOS) χρησιμοποιήθηκε για να εκτιμηθεί η μεθοδολογική ποιότητα του περιλαμβάνονται μελέτες ασθενών-μαρτύρων. Μια μελέτη μπορεί να βραβευτεί με 1 πόντο για κάθε αριθμημένο στοιχείο σε εννέα της NOS. Οι μελέτες με σκορ 0-4 θεωρούνται ως χαμηλής ποιότητας, ενώ 5-9 ως υψηλής ποιότητας.

Η στατιστική ανάλυση

Εμείς υπολογίζεται η αναλογία πιθανοτήτων (OR) για κλινικοπαθολογική μεταβλητές (ΦΥΓΩ ΙΙΙ-IV εναντίον ΦΥΓΩ Ι-ΙΙ? λεμφαδένες μετάσταση εναντίον χωρίς λεμφαδένες μετάσταση? βαθμού 3 ή βαθμού 2 εναντίον Grade 1), 5-year DFS και 5-ετή συνολική επιβίωση (OS). Στατιστική υπόθεση ετερογένεια μεταξύ των μελετών ελέγχθηκε με τη χρήση του X

2-based Q-test. Όταν

I

2 ήταν λιγότερο από 50%, συγκεντρώθηκαν αναλογίες πιθανότητες, σε σχέση με τον κίνδυνο και το 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ) υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Mantel-Haenszel με μοντέλα σταθερό αποτέλεσμα. Λαμβάνοντας υπόψη ότι η σημαντική ετερογένεια μεταξύ των μελετών ανιχνεύθηκε (

I

2 & gt? 50%), ένα μοντέλο τυχαίας επίδρασης εκδόθηκε. Εάν είναι απαραίτητο, ένα ευαίσθητο ανάλυση πραγματοποιήθηκε επίσης για να αξιολογηθεί η επίδραση των μεμονωμένων μελετών σχετικά με το τελικό αποτέλεσμα. Όλες οι p-τιμές ήταν δύο όψεων. Ένα

σ

-τιμή & lt? 0,05 θεωρήθηκε σημαντική. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση RevMan 5.0 του λογισμικού (συνεργασία Cochrane, Οξφόρδη, Ηνωμένο Βασίλειο).

Αποτελέσματα

Περιγραφή και της ποιότητας των εκτιμήσεων που περιλαμβάνονται μελέτες

Η βιβλιογραφική αναζήτηση έδωσε συνολικά 698 μελέτες και πλήρες κείμενο ή αφηρημένο λήφθηκε για 91 μελέτες. Τριάντα-δύο από αυτές τις μελέτες δεν πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης: τέσσερις μελέτες που αναφέρονται σε δύο αντίτυπα σύνολο δεδομένων, είκοσι τρεις μελέτες δεν παρουσιάζουν ακριβή στοιχεία για την εξαγωγή, και πέντε ήταν μελέτες σε ζώα. Τέλος, πενήντα εννέα ανεξάρτητες μελέτες [2, 8-65] συμπεριλήφθηκαν στην τελική επανεξέταση. Οι διαδικασίες επιλογής μελέτης συνοψίζονται στο διάγραμμα ροής (Σχήμα 1). Τα κύρια χαρακτηριστικά των επιλέξιμων μελετών παρουσιάζονται στον Πίνακα 1, και οι εκτιμήσεις της ποιότητας των περιλαμβάνονται μελέτες συνοψίζονται στον Πίνακα S1.

Εξήντα ανεξάρτητες μελέτες συμπεριλήφθηκαν στην τελική επανεξέταση.

Η

HIF-1α έκφρασης και παθολογικές μεταβλητές

Όλα τα 59 μελέτες στις οποίες συμμετείχαν 6612 ασθενείς διερεύνησε τη σχέση μεταξύ του HIF-1α έκφρασης και κλινικοπαθολογικών μεταβλητές του γυναικολογικού καρκίνου. Πραγματοποιήσαμε συγκεντρωτικές αναλύσεις με τα διαθέσιμα στοιχεία σχετικά με τη σύνδεση μεταξύ του HIF-1α έκφρασης και παθολογικές τύπο, το στάδιο ΦΥΓΩ, ιστολογικό τύπο, και μετάσταση στους λεμφαδένες. Ο Πίνακας 2 συνοψίζει τις εκτιμήσεις συσχέτισης HIF-1α έκφρασης και κλινικοπαθολογικών μεταβλητές του γυναικολογικού καρκίνου

Η

Το εκτιμώμενο συγκεντρώθηκαν Ή για όλες τις μελέτες έδειξαν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο κακοήθους εξέλιξης (καρκίνος εναντίον οριακά:. Ή , 2,70? 95% CI, 1,69 έως 4,31, καρκίνος εναντίον κανονική: Ή, 9,59? 95% CI, 5,97 έως 15,39, οριακά έναντι κανονική: Ή, 4,13? 95% CI, 2,43 έως 7,02, Σχήματα 2-4, όλα

σ

& lt? 0.05), ανώτερο στάδιο ΦΥΓΩ (ΙΙΙ-IV εναντίον Ι-ΙΙ: Ή, 2,66? 95% CI, 1,87 – 3,79, Εικ 5,

σ

& lt? 0.05), υψηλότερα τύπου βαθμός (βαθμού 3 έναντι κατηγορίας 1: Ή, 3,77? 95% CI, 2,76 έως 5,16, βαθμού 3 εναντίον βαθμός 2: Ή, 1,62? 95% CI, 01.20 – 02.19, Grade 2 εναντίον βαθμός 1: Ή, 2,34? 95% CI, 1,82 έως 3,00, Σχήματα 6-8, όλα τα

σ

& lt? 0,05) και μετάσταση στους λεμφαδένες (ναι έναντι όχι: Ή, 3,98? 95% CI, 2,10 -12.89, Σχήμα 9,

ρ

& lt? 0,05) σε ασθενείς με θετικά HIF-1α έκφρασης. Να διερευνήσει πιθανές πηγές ετερογένειας, πραγματοποιήσαμε αναλύσεις υποομάδων εξέταση τύπους όγκων του γυναικολογικού καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του ενδομητρίου, του τραχήλου της μήτρας και των ωοθηκών. αναλύσεις Σχεδόν όλα τα υπο-ομάδα διατήρησε τη θετική συσχέτιση, εκτός από την ανάλυση του ενδομητρίου (οριακά έναντι κανονική: Ή, 3,48? 95% CI, 0,75 έως 16,15, Σχήμα 4,

σ

= 0,11, Βαθμού 3 εναντίον Grade 2 : Ή, 1,15? 95% CI, 0,65 – 2,01, Εικ 7,

σ

= 0,63) και του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας (βαθμού 3 εναντίον Βαθμός 2:. Ή, 1,62? 95% CI, 0,91 έως 2,90, Σχήμα 3,

σ

= 0.10).

Η

Η

Η

Η

HIF-1α έκφρασης και 5 -year ποσοστό DFS, 5-ετή ποσοστό OS

το εκτιμώμενο συγκεντρώθηκαν Ή για 14 μελέτες σχετικά με την προγνωστική αξία του HIF-1α έκφρασης έδειξε την θετική έκφραση του HIF-1α συσχετίστηκαν με χαμηλότερες 5-year DFS και OS ποσοστό (& lt? 5 χρόνια έναντι ≥5 έτη, σχήματα 10 και 11,

σ

& lt? 0.05), το OR (95% CI) ήταν 2,93 (1.43,6.01), 5,53 (2.48,12.31) , αντίστοιχα. Να διερευνήσει πιθανές πηγές ετερογένειας, πραγματοποιήσαμε αναλύσεις υποομάδων. Ωστόσο, η υποομάδα του ενδομητρίου (DFS: Ή, 1,56? 95% CI, 0,36 – 6,83, Εικ 10,

σ

= 0.55, OS: Ή, 3,67? 95% CI, 0,52 έως 25,63, σχήμα 11 ,

σ

= 0,19) και τον καρκίνο των ωοθηκών (DFS: Ή, 2,42? 95% CI, 0,80 – 7,36, Εικ 11,

σ

= 0.12) δεν διατηρούν τη θετική συσχέτιση

η

ανάλυση ευαισθησίας

ανάλυση ευαισθησίας διεξήχθη για να διερευνήσει την επίδραση ενός ατόμου μελέτη σχετικά με τα συγκεντρωτικά αποτελέσματα από την επανάληψη της μετα-ανάλυσης, ενώ παραλείποντας κάποιες προφανώς διαφορετικές μελέτες κατά το χρόνο . Στατιστικώς ελήφθησαν παρόμοια αποτελέσματα με αυτή τη διαδικασία, αναφέροντας την σταθερότητα του εν λόγω κρέατος-ανάλυση (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

Συζήτηση

HIF-1α είναι ένας βασικός παράγοντας μεταγραφής που ρυθμίζει την κυτταρική αντίδραση στην υποξία . Είναι υπερεκφράζεται σε πολλούς τύπους κακοηθειών σε απόκριση σε χαμηλή συγκέντρωση οξυγόνου [66], και παίζει βασικό ρόλο στην υποξικές συνθήκες που συμβαίνουν κατά τη διάρκεια της αγγειογένεσης των όγκων, εισβολή και μετάσταση [67, 68]. Σε γυναικολογικού καρκίνου, HIF-1α έχει προταθεί ως μια δυσμενή προγνωστικό παράγοντα, αλλά αντικρουόμενα ευρήματα υπάρχουν [69]. Έτσι, συγκεντρωτική ανάλυση έγινε με τα διαθέσιμα στοιχεία σχετικά με τη σύνδεση μεταξύ του HIF-1α έκφρασης και κλινικοπαθολογικών μεταβλητές.

Έχουμε αποδείξει ότι η έκφραση του HIF-1α σε φυσιολογικό ιστό ήταν χαμηλότερη από ότι στην οριακή ή καρκινικού ιστού σε γυναικολογικές καρκίνος, η οποία είναι σε συμφωνία με τα προηγούμενα ευρήματα από διάφορες μελέτες [2, 8, 9, 16, 27, 30, 52, 57, 70]. HIF-1α μπορεί να είναι ένας διαμεσολαβητής των προκαρκινικών εξέλιξη σε γυναικολογικού καρκίνου. Αυτή η θετική συσχέτιση διατηρείται στις περισσότερες αναλύσεις υποομάδων εκτός από την «οριακά εναντίον κανονική» του καρκίνου του ενδομητρίου. Αυτό inconsistence μπορεί να προκύψει από ένα σχετικά μικρό αριθμό περιλαμβάνονται μελέτες (μόνο τρεις μελέτες ήταν στην ανάλυση υποομάδων).

Clinicopathologicfeatures περιλαμβανομένης της παθολογικής τύπο, το στάδιο του όγκου, και της λέμφου μετάσταση στους λεμφαδένες είναι τα σημαντικότερα γεγονότα που σχετίζονται με τον καρκίνο των σχετικών πρόγνωση. Σε μας μετα-ανάλυση, υψηλότερη έκφραση HIF-1α βρέθηκε να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο μετάστασης λεμφαδένα, ανώτερο στάδιο ΦΥΓΩ, υψηλότερη ιστολογική ποιότητα, και κάτω 5 χρόνια OS και το ποσοστό DFS. Αυτά τα ευρήματα αποκάλυψαν ότι HIF-1α μπορεί να θεωρηθεί ως ένα σήμα κατατεθέν της προόδου του όγκου, και προγνωστικός παράγοντας για γυναικολογικού καρκίνου. Για να αποκαλύψει τους μηχανισμούς, αρκετές περιλαμβάνονται μελέτες αυτής της μετα-ανάλυσης ανέφερε ότι HIF-1α σχετίζεται με πολλές κρίσιμες πτυχές των γυναικολογικών βιολογία του καρκίνου. σύνθεση HIF-1α θα μπορούσε να αυξηθεί από διάφορους παράγοντες ανάπτυξης, κυτοκίνες και άλλα μόρια σηματοδότησης υπεύθυνο για τη διέγερση φωσφατιδυλινοσιτόλη 3-κινάση (ΡΙ3Κ) ή ενεργοποιείται από μιτογόνο κινάσης πρωτεΐνης (ΜΑΡΚ) οδών [38]. Οι ρυθμιζόμενες δείκτες του HIF-1α, όπως μεταφορέα γλυκόζης τύπου 1 (GLUT1), ανθρακική ανυδράση 9 (CA9) και c-Met, έχουν βρεθεί να είναι ιδιαίτερα σχετίζεται με κακή πρόγνωση σε διάφορους καρκίνους [38]. HIF-1α ρυθμίζει επίσης πολλά καρκινικά σηματοδότησης οδούς, συμπεριλαμβανομένων των ΡΙ3Κ /ΑΚΤ /mTOR, Notch, και myc, να μεσολαβούν τον πολλαπλασιασμό όγκου, εισβολή και τη μετανάστευση [2, 8, 9, 16, 27, 30, 52, 57, 70].

Ωστόσο, η συσχέτιση μεταξύ των HIF-1α και τις κλινικοπαθολογική χαρακτηριστικά δεν παρατηρήθηκε σε αναλύσεις υποομάδων του «βαθμού 3 εναντίον Grade 2» στο ενδομητρίου και του τραχήλου της μήτρας. Όταν στρωματοποίηση με βάση τον τύπο του καρκίνου, τα αποτελέσματα της ανάλυσης επιβίωσης δεν ήταν στατιστικά σημαντικές στην υποομάδα «ενδομητρίου και των ωοθηκών καρκίνο». Προτείναμε ότι εκτός από την ετερογένεια των μελετών περιλαμβάνονται, άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με κλινικοπαθολογική χαρακτηριστικά του γυναικολογικού καρκίνου θα μπορούσαν να συμβάλουν σε αυτή inconsistence. Για παράδειγμα, ο τύπος Ι καρκίνο του ενδομητρίου συχνά χαρακτηρίζεται από μεταλλάξεις στο ογκοκατασταλτικό ΡΤΕΝ, ενώ ο τύπος II καρκίνο του ενδομητρίου γενικά περιέχει τη μετάλλαξη ενός άλλου ογκοκατασταλτικών p53 [71-74]. Στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, η υπερέκφραση του ανθρώπινου θηλώματος (HPV) και την απώλεια της ρ53 προώθηση εισβολή και μετάσταση όγκου [75]. Έτσι, περαιτέρω μελέτες περιλαμβάνονται τόσο HIF-1α και άλλοι παράγοντες που δικαιολογούν την επικύρωση ευρήματά μας, και να διαλευκάνουν το μηχανισμό της καρκινογένεσης και της προόδου στην γυναικολογικού καρκίνου.

Μερικοί περιορισμοί θα πρέπει να αναγνωριστεί. Πρώτον, ανοσοϊστοχημεία ήταν μια ημιποσοτική μέθοδος, και αυτό μπορεί να επηρεάσει την ακρίβεια του αποτελέσματος. Σε αυτή την μετα-ανάλυση, δεν υπάρχει ανάλυση επιβίωσης υποομάδων πραγματοποιήθηκε για διαφορετικές ιστολογικές υποτύπους. Διαφορές στην πρωτογενή αντισώματα, τα πρωτόκολλα χρώση ανοσοϊστοχημείας, πρότυπα αξιολόγησης και τιμές αποκοπής για υψηλή έκφραση του HIF-1α μπορεί να συμβάλει στην ετερογένεια. Ωστόσο, αυτή η μετα-ανάλυση συγκεντρωμένων σειρά μελετών και είχε υψηλότερη στατιστική ισχύ για να αντισταθμίσει αυτό το μειονέκτημα σε κάποιο βαθμό. Περαιτέρω πολυκεντρική έρευνες με τη χρήση τυποποιημένων και ποσοτικών μεθόδων ενθαρρύνεται. Δεύτερον, αυτή η μετα-ανάλυση περιλάμβανε μελέτες που δημοσιεύθηκαν μεταξύ 2001 και 2014. Κατά τη διάρκεια αυτών των 13 χρόνων, βελτιωμένες χειρουργικές τεχνικές και την καλύτερη περιεγχειρητική φροντίδα αναπτύχθηκαν σε πιο εξειδικευμένα κέντρα. Το χρονικά μεταβαλλόμενο θεραπευτική αγωγή θα ήταν η κύρια πηγή ετερογένειας στην σχετίζονται με τον καρκίνο πρόγνωση. Για παράδειγμα, στην ανάλυση επιβίωσης της «ενδομητρίου και των ωοθηκών καρκίνο» υποομάδα, τρεις μελέτες ανέφεραν μετεγχειρητική επικουρική χημειοθεραπεία, δεκατέσσερις μελέτες ανέφεραν μετεγχειρητική επικουρική ακτινοθεραπεία, ενώ άλλοι δεν παρέχει καμία πληροφορία σχετικά με τη μετεγχειρητική επικουρική θεραπεία. Έτσι, τα αποτελέσματα των αναλύσεων πρόγνωση πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή. Τρίτον, περισσότεροι από τους μισούς που περιλαμβάνονται μελέτες σε αυτό το μετα-ανάλυση είναι από την Ασία. Λόγω αυτής της πόλωσης του πληθυσμού, τα αποτελέσματά μας δεν θα μπορούσε να αποκαλύψει πλήρως τη σύνδεση του HIF-1α και κλινικοπαθολογικών χαρακτηριστικά των ασθενών σε όλο τον κόσμο. Ως εκ τούτου, οι ασθενείς από διάφορες χώρες θα πρέπει να μελετηθεί για να βελτιωθεί η αξιοπιστία της ανάλυσης μας στο εγγύς μέλλον.

Συμπεράσματα

Παρά τους περιορισμούς αυτής της μετα-ανάλυσης, επιβεβαιώσαμε ότι HIF- 1α αναδύεται ως σημαντικό παράγοντα στην καρκινογένεση του γυναικολογικού καρκίνου. HIF-1α σχετίζεται με την malignantdegree, το στάδιο της νόσου, η ιστολογική ποιότητα, λεμφαδένα μετάσταση, 5-ετών ποσοστό επιβίωσης και ποσοστό υποτροπής του γυναικολογικού καρκίνου. Αναμένουμε ότι HIF-1α μπορεί να χρησιμεύσει ως ένα αξιόπιστο εργαλείο για την έγκαιρη και ακριβή πρόβλεψη του καρκίνου και μπορεί να είναι ένας πιθανός θεραπευτικός στόχος για γυναικολογικού καρκίνου.

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 PRISMA Checklist. PRISMA Λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0127229.s001

(DOC)

S1 πίνακα. Η αξιολόγηση της ποιότητας των μελετών που περιλαμβάνονται

doi:. 10.1371 /journal.pone.0127229.s002

(DOC)