Αφηρημένο

Ιστορικό

Αυτή η μελέτη περιγράφει την επίδραση του εμβολίου TG4010 στις αφορούν την υγεία ποιότητα ζωής (ΣΥΠΖ) σε ασθενείς με σταδίου IIIb και τον καρκίνο του πνεύμονα μη-μικρού κυττάρου IV (NSCLC ).

Μέθοδοι

148 ασθενείς με προχωρημένο NSCLC εκφράζουν MUC1 επιλέχθηκαν τυχαία για να λάβουν TG4010 συν χημειοθεραπεία ή μόνο χημειοθεραπεία. HRQOL εκτιμήθηκε με τη Λειτουργική Αξιολόγηση της Θεραπείας του Καρκίνου του Πνεύμονα-(FACT-L) κατά την έναρξη και κάθε 6 εβδομάδες μέχρι την εξέλιξη της νόσου. Χρόνος μέχρι την οριστική επιδείνωση (TUDD) από τα τέσσερα ευημερία διαστάσεις του FACT-L φυσική (PWB), λειτουργικά (FWB), συναισθηματική (EWB) και την κοινωνική ευημερία (SWB) και τα Καρκίνο του Πνεύμονα Υποκλίμακα (LCS) πεδία αναλύθηκαν για ένα 5-σημείο ελάχιστη κλινικά σημαντική διαφορά.

Αποτελέσματα

Καμία διαφορά της TUDD της HRQOL έχει βρεθεί μεταξύ των σκελών θεραπείας. Δεν προγνωστικοί παράγοντες έχουν βρεθεί να έχουν σημαντική επίπτωση στην TUDD της PWB, SWB και LCS τομείς. Το φύλο, η κατάσταση απόδοσης και οι συνήθειες του καπνίσματος φαίνεται να σχετίζεται με μικρότερο TUDD του τομέα EWB. Οι καπνιστές και οι πρώην καπνιστές φαινόταν να παρουσιάσει ένα μικρότερο TUDD του FWB τομέα.

Συμπέρασμα

Αυτή η μελέτη δείχνει ότι η προσθήκη θεραπευτικό εμβολιασμό με TG4010 με την κλασική χημειοθεραπεία σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC συνδέεται με μια παρόμοια εξέλιξη σε HRQOL σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία μόνο

Παράθεση:. Ροτόντα C, Anota Α, Mercier Μ, Bastien Β, Lacoste G, Limacher JM, et al. (2015) Επίδραση της TG4010 Εμβόλιο για την Υγεία-Ποιότητα ζωής σχετιζόμενη με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό-κυττάρων καρκίνου του πνεύμονα: Αποτελέσματα Φάσης ΙΙ Β κλινικής δοκιμής. PLoS ONE 10 (7): e0132568. doi: 10.1371 /journal.pone.0132568

Επιμέλεια: Rafael Rosell, καταλανικά Ινστιτούτο Ογκολογίας, Ισπανία

Ελήφθη: 6η Ιανουαρίου 2015? Αποδεκτές: 15 Ιουν 2015? Δημοσιεύθηκε: 24 Ιουλίου 2015

Copyright: © 2015 Ροτόντα et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

Χρηματοδότηση:. η μελέτη αυτή χρηματοδοτήθηκε από την διαγονιδιακή SAS και από Adna, μία γαλλική κυβέρνηση που χρηματοδοτούνται από το πρόγραμμα για την εξατομικευμένη ιατρική. GL, ΒΒ και JML είναι πλήρους απασχόλησης εργαζόμενοι του διαγονιδίου ΑΕ. Διαγονιδίου Α.Ε. παρέχεται στήριξη με τη μορφή των μισθών για τους συγγραφείς GL, ΒΒ και JML, και καθώς ο χορηγός της μελέτης συμμετείχε στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή επανεξέταση του χειρογράφου. Οι συγκεκριμένοι ρόλοι αυτών των συγγραφέων αρθρωτά στο τμήμα «συγγραφέας εισφορές»

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Η μελέτη αυτή χρηματοδοτήθηκε από την διαγονιδιακή SAS. Το έργο αυτό είναι μια συμβολή στην Adna (Advanced Diagnostics για νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις), ένα πρόγραμμα αφιερωμένο στην εξατομικευμένη ιατρική, που συντονίζεται από Institut Mérieux και υποστηρίζεται από τη γαλλική δημόσια υπηρεσία Bpifrance. GL, ΒΒ και JML είναι πλήρους απασχόλησης εργαζόμενοι του διαγονιδίου ΑΕ. Δεν υπάρχουν ευρεσιτεχνίες που σχετίζονται με την ποιότητα των δεδομένων που παρουσιάζονται ζωής στη δημοσίευση, ωστόσο. TG4010 είναι ένα προϊόν σε εξέλιξη, δεν διατίθενται στην αγορά μέχρι σήμερα και προστατεύονται από μια οικογένεια διπλωμάτων ευρεσιτεχνίας. Αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων σε όλες τις PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών.

Εισαγωγή

καρκίνου

πνεύμονα είναι ο πιο συχνός καρκίνος παγκοσμίως και η κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο [1 ].

περίπου το 85% έως 90% των καρκίνων του πνεύμονα είναι μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) και από αυτά περίπου 75% έχουν τοπικά προχωρημένο ή διαδίδονται νόσου κατά τη στιγμή της διάγνωσης. Η τυπική θεραπεία για προχωρημένο NSCLC είναι η χημειοθεραπεία [2,3]. Παραδοσιακά σχήματα χημειοθεραπείας έχουν δείξει πραγματικό αλλά περιορισμένη δραστηριότητα σε αυτή τη ρύθμιση, ως εκ τούτου, νέες στρατηγικές διερευνώνται για τη θεραπεία του καρκίνου του πνεύμονα, συμπεριλαμβανομένων στοχευμένων ενεργό ανοσοθεραπεία [4,5]. Πρόσφατες έρευνες δείχνουν ότι η χρήση των θεραπευτικών εμβολίων κατά του καρκίνου μπορεί να βελτιώσει τη συνολική επιβίωση (OS), με μειωμένη τοξικότητα σε σύγκριση με τη συμβατική χημειοθεραπεία [6]. Είναι ομόφωνα αποδεκτό ότι ο στόχος της θεραπείας για ασθενείς με προχωρημένο NSCLC είναι η παράταση του OS χωρίς αρνητικές επιπτώσεις για την υγεία που σχετίζονται με την Ποιότητα Ζωής (HRQOL) και ιδανικά με τη βελτίωση του [7]. Επιπλέον, ακόμη και όταν δεν υπάρχει εμφανές πλεονέκτημα σε λειτουργικό σύστημα για μια νέα θεραπεία, μια θετική επίδραση στην HRQOL μπορεί να θεωρηθεί ως μια πραγματική βελτίωση [8]. Η βιβλιογραφία δείχνει επίσης τη σημασία της HRQOL ως σημαντικός προγνωστικός παράγοντας του OS σε διάφορες τοποθεσίες του καρκίνου και ειδικότερα στον καρκίνο του πνεύμονα [9-11]. Ως εκ τούτου, οι κλινικές δοκιμές, συμπεριλαμβανομένων OS στα τελικά σημεία είναι πλέον ενσωματώνουν βαθμολογίες συμπτωμάτων και HRQOL αποτελέσματα στα σχέδιά τους. Τα πιθανά οφέλη της παρηγορητικής χημειοθεραπείας στις HRQOL έχουν ερευνηθεί και αποδειχθεί για πολλά πράκτορες σε δοκιμές καρκίνου του πνεύμονα [12].

Μια ελεγχόμενη φάσης IIb πολυκεντρική μελέτη αναπτύχθηκε για την αξιολόγηση TG4010 -ένα ενεργό στοχευμένη ανοσοθεραπεία με βάση μια ιογενή φορέας MVA που κωδικοποιεί για MUC1 όγκο αντιγόνο που συνδέεται και ιντερλευκίνη 2 -σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC. Ο πρωταρχικός στόχος της μελέτης ήταν να δείξει ότι η προσθήκη TG4010 στη χημειοθεραπεία βελτίωσε την επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) στους 6 μήνες. Τόσο OS και HRQOL αξιολογήθηκαν ως δευτερεύοντες στόχους. Η μελέτη πέτυχε τον πρωταρχικό της στόχο για το σύνολο του πληθυσμού της μελέτης και σε μια διερευνητική ανάλυση θέσει σε αποδείξεις σημαντικό όφελος σε διάφορες παραμέτρους, συμπεριλαμβανομένων OS σε μια μεγάλη υποομάδα των 101 ασθενών όπως ορίζονται από την προ-επεξεργασία τα φυσιολογικά επίπεδα των CD16 + CD56 + CD69 +, ένα φαινότυπο των ενεργοποιημένων Φυσικών Killer (ANK) κύτταρα που ονομάζονται επίσης TrPAL (Triple Θετική ενεργοποιημένα λεμφοκύτταρα) [13]. Αναφέρουμε εδώ τα αποτελέσματα της HRQOL αναλύσεις που σχετίζονται με αυτή την κλινική δοκιμή. Για τις γνώσεις μας, αυτή είναι η πρώτη φορά που ο αντίκτυπος της ανοσοθεραπείας για HRQOL έχει μελετηθεί στο πλαίσιο ενός συνδυασμό με την κλασική χημειοθεραπεία σε ασθενείς με NSCLC. Ο κύριος στόχος ήταν να περιγράψει προοπτικά HRQOL χρησιμοποιώντας τη Λειτουργική Αξιολόγηση της Θεραπείας του Καρκίνου του Πνεύμονα-(FACT-L) ερωτηματολόγιο σκέλος θεραπείας. Χρόνος μέχρι την οριστική επιδείνωση (TUDD) των τομέων FACT-L ορίστηκε ως η τροπικότητα της διαχρονικής ανάλυσης HRQOL [14].

Υλικά και Μέθοδοι

Πληθυσμός μελέτης και θεραπείες

η αξιολόγηση της HRQOL ήταν ένα δευτερεύον καταληκτικό σημείο μιας πολυκεντρικής, ανοικτή, τυχαιοποιημένη φάσης IIb δοκιμή που πραγματοποιείται για να ελεγχθεί η υπόθεση ότι η προσθήκη TG4010 στην πρώτη χημειοθεραπεία γραμμή θα βελτιώσει το αποτέλεσμα σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC (NCT00415818). κριτήρια των κύριων ασθενείς επιλεξιμότητας »ήταν ασθενείς ηλικίας 18 ετών και άνω με επιβεβαιωμένη σταδίου ΙΙΙΒ ή ΙV NSCLC, η χημειοθεραπεία αφελής για αυτό το στάδιο της νόσου, εκφράζοντας MUC1, με τουλάχιστον μία αλλοίωση μετρήσιμα με αξονική τομογραφία, σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας, μια κατάσταση απόδοσης (PS) 0 ή 1 και προσδόκιμο ζωής τουλάχιστον 4 μήνες. Οι ασθενείς εξαιρέθηκαν εάν είχαν λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία για προχωρημένο στάδιο NSCLC, ή αν είχαν ταυτόχρονη μεταστάσεις στον εγκέφαλο (εκτός αν θεραπευτεί επιτυχώς) ή ιστορικό μιας άλλης κακοήθειας κατά τα τελευταία 5 χρόνια, εκτός από το καρκίνωμα βασικών κυττάρων του δέρματος ή ενδοεπιθηλιακή καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας. Η μελέτη έλαβαν έγκριση από τις εθνικές υπηρεσίες υγείας και τις επιτροπές δεοντολογίας στις σχετικές χώρες και έγινε σύμφωνα με τη δήλωση του Ελσίνκι, η Διεθνής Διάσκεψη Εναρμόνισης Καλής Κλινικής Πρακτικής τις κατευθυντήριες γραμμές και τις τοπικές ρυθμιστικές απαιτήσεις. Γραπτή συγκατάθεση λήφθηκε από κάθε ασθενή. Η μελέτη αυτή ξεκίνησε σχεδόν πριν από 10 χρόνια και αυτή τη στιγμή δεν ήταν ακόμη τόσο κοινό να εγγραφείτε μελέτες μας, τουλάχιστον από την αρχή. Οι συγγραφείς επιβεβαιώνουν ότι όλες οι εν εξελίξει και σχετικές μελέτες για αυτό το φάρμακο /παρέμβαση καταχωρηθεί.

Το πρωτόκολλο για αυτή τη δοκιμή και την υποστήριξη κατάλογος CONSORT είναι διαθέσιμα ως στοιχεία τεκμηρίωσης (βλέπε S1 πίνακας ελέγχου και το πρωτόκολλο S1). Λίστα των Επιτροπών Ηθικής και Δεοντολογίας είναι επίσης διαθέσιμη στην υποστήριξη των πληροφοριών (βλ S1 Εξουσιοδότηση)

Οι ασθενείς κατανεμήθηκαν με 1:. Διαδικασία 1 τυχαιοποίηση (ελαχιστοποίηση στρωματοποίηση από το κέντρο (27 κέντρα στη Γαλλία, την Πολωνία, την Ουγγαρία και τη Γερμανία), PS (0 vs. 1) και το στάδιο της νόσου (IIIb vs. IV)) σε μία από τις δύο ακόλουθες θεραπευτικές αγωγές: σε βραχίονα 1, οι ασθενείς έλαβαν χημειοθεραπεία (γεμσιταμπίνη + σισπλατίνη έως 6 κύκλους) σε συνδυασμό με TG4010 υποδορίως σε δόση 10

8 pfu μία φορά την εβδομάδα για 6 εβδομάδες, στη συνέχεια, μία φορά κάθε 3 εβδομάδες μέχρι την εξέλιξη (συνδυασμός βραχίονα θεραπεία), στο σκέλος 2, οι ασθενείς έλαβαν την ίδια χημειοθεραπεία μόνο (βραχίονα ελέγχου).

υπολογισμό του μεγέθους του δείγματος

Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης αυτής ήταν 6 μηνών PFS στο σκέλος του συνδυασμού θεραπείας. Η μελέτη σχεδιάστηκε ως ένα στάδιο, φάση ΙΙ Β δίκη σύμφωνα με Fleming [15] με την αδράνεια αποκοπής επιλέχθηκε ως 30% και η δραστηριότητα αποκοπής ως 50%. Κατά συνέπεια, οι υποθέσεις ενδιαφέροντος ήταν 30% ή λιγότερο των ασθενών οι οποίοι ήταν χωρίς εξέλιξη στους 6 μήνες (μηδενική υπόθεση) έναντι 50% ή περισσότερο των ασθενών οι οποίοι ήταν χωρίς εξέλιξη στους 6 μήνες. Το ποσοστό σφάλματος τύπου Ι και το ποσοστό σφάλματος τύπου ΙΙ ήταν τόσο σύνολο έως 5%, οδηγώντας σε ένα συνολικό μέγεθος δείγματος 140 ασθενείς. Να απορρίψει την μηδενική υπόθεση (6 μηνών PFS ≤30% με θεραπεία συνδυασμού), τουλάχιστον το 40% των ασθενών στην ομάδα TG4010 έπρεπε να είναι χωρίς εξέλιξη στους 6 μήνες.

που σχετίζονται με την υγεία ποιότητα ζωής αξιολόγηση

HRQOL αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας το ερωτηματολόγιο FACT-L κατά την ένταξη, κάθε 6 εβδομάδες μέχρι το τέλος της μελέτης (εξέλιξη της νόσου) και στο τέλος της επίσκεψης μελέτης. Το ερωτηματολόγιο πρέπει να πληρούνται από τον ασθενή στο νοσοκομείο (κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή το τέλος της επίσκεψης θεραπείας). Ο FACT-L αποτελείται από το γεγονός Γενικού με την ειδική ενότητα του καρκίνου του πνεύμονα. Περιλαμβάνει 36 είδη, προκειμένου να μετρηθεί 4 ευεξία διαστάσεις: τη φυσική ευεξία (PWB), την κοινωνική ευημερία (SWB), συναισθηματική ευεξία (EWB) και λειτουργικά ευεξία (FWB) και τον Καρκίνο του Πνεύμονα Υποκλίμακα (LCS) [16]. Οι τρεις παγκόσμιες βαθμολογίες υπολογίζονται: το FACT-G παγκόσμια βαθμολογία, το FACT-L παγκόσμια βαθμολογία και τη Δίκη Αποτέλεσμα Index (ΤΟΙ), η οποία είναι το άθροισμα των PWB, FWB και LCS βαθμολογίες. Οι βαθμολογίες έγιναν γραμμικά ρυθμίστηκε σε κυμαίνονται βαθμολογίες από 0 έως 100. Ένα υψηλό σκορ αντιστοιχούσε σε ένα υψηλό επίπεδο HRQOL. Οι HRQOL στοχευμένες διαστάσεις ήταν οι τέσσερις ευημερία τομείς (PWB, SWB, EWB και FWB) και τα LCS.

Η στατιστική ανάλυση

κοινωνικο-δημογραφικά και κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την έναρξη περιγράφηκαν. Το ποσοστό των διαθέσιμων ερωτηματολογίων αναφέρθηκε σε κάθε αξιολόγηση. Ασθενείς με ερωτηματολόγιο HRQOL ολοκληρωθεί κατά την έναρξη και αυτά με τουλάχιστον ένα στοιχείο που λείπει στην αρχή της μελέτης συγκρίθηκαν με βάση τα αρχικά χαρακτηριστικά και σκέλος θεραπείας με σκοπό την ανίχνευση μη-τυχαία λείπουν τα προφίλ των δεδομένων. Βαθμολογίες υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας την απλή μέθοδο του συνυπολογισμού από τη μέση ακολουθώντας τις κατευθυντήριες γραμμές βαθμολόγησης FACT-L [16]. Οι βαθμολογίες περιγράφηκαν από το σκέλος αγωγής σε κάθε χρόνο μέτρησης χρησιμοποιώντας την μέση τιμή και τυπική απόκλιση (SD). Μέση διαφορά και το 99% διάστημα εμπιστοσύνης (99% CI) υπολογίστηκαν κατά την έναρξη. Εάν τα δεδομένα αποτέλεσμα ήταν κανονικά κατανεμημένη, Student t test χρησιμοποιήθηκε. Ωστόσο, εάν τα δεδομένα αποτέλεσμα δεν ήταν κανονικά κατανεμημένη, δοκιμασία Mann Whitney χρησιμοποιήθηκε αντ ‘αυτού.

Η TUDD σε ένα αποτέλεσμα HRQOL ορίζεται ως το διάστημα μεταξύ της τυχαιοποίησης και την ημερομηνία της εκδήλωσης, δηλαδή την ημερομηνία όπου η πρώτη σημαντική επιδείνωση του επιπέδου HRQOL του ασθενούς παρατηρήθηκε σε σύγκριση με την αρχική βαθμολογία HRQOL, χωρίς καμία περαιτέρω σημαντική βελτίωση σε σύγκριση με την αρχική βαθμολογία HRQOL [14]. Ζωντανός ασθενείς περικόπηκαν κατά το χρόνο της τελευταίας παρακολούθησης αν δεν παρατηρήθηκε οριστική αλλοίωση πριν. Μόνο οι ασθενείς με αρχική βαθμολογία HRQOL και τουλάχιστον μία βαθμολογία παρακολούθηση ή θανάτου κρατήθηκαν (τροποποιημένη ανάλυση πρόθεσης θεραπείας). Κάθε διάσταση αναλύθηκε. καμπύλες TUDD υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας την εκτίμηση κατά Kaplan-Meier και περιγράφονται χρησιμοποιώντας διάμεσοι και 99% CI. Δεδομένου ότι μόνο διερευνητικές σκοπό, καμπύλες TUDD συγκρίθηκαν με τη χρήση των τεστ log-rank. Οι μονοδιάστατες μοντέλα Cox χρησιμοποιήθηκαν για τον υπολογισμό της αναλογίας κινδύνου (HR) με CI 99%. Μία ανάλυση των υποομάδων πραγματοποιήθηκε επίσης ανάλογα με το επίπεδο των κυττάρων Ank με βάση τις προηγούμενες παρατηρούμενη επίδραση των κυττάρων Ank σε OS. Μεταβλητών που διερευνήθηκαν ήταν το φύλο (οι γυναίκες έναντι των ανδρών), την ηλικία (συνεχής μεταβλητή), τις συνήθειες καπνίσματος (έπαψε εναντίον καμία εναντίον ναι), PS (1 ή περισσότερα vs. 0), το κέντρο (διαχωρίστηκαν μεταξύ τους, ανάλογα με το διάμεσο της κατανομής των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν από κέντρο: ≤3 εναντίον & gt? 3) και ο χρόνος για την τοξικότητα του βαθμού 3-4 (χρόνος μεταβλητή εξαρτώμενη). Μεταβλητές με μια μονοπαραγοντική

P

-τιμή ≤ 0,20 ήταν επιλέξιμες για την πολυμεταβλητή ανάλυση Cox. σκέλος της θεραπείας και το επίπεδο των Ank κυττάρων υποομάδα (υψηλή έναντι κανονικό) αναγκάστηκαν σε πολυπαραγοντική Cox ανάλυση. αλληλεπίδραση τους εισήχθη επίσης και διερευνητικές υποομάδα αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν σύμφωνα με το επίπεδο προ-επεξεργασία των κυττάρων Ank με βάση τις προηγούμενες παρατηρούμενη επίδραση των κυττάρων Ank σε OS [13]. Τέλος, οι ίδιες μεταβλητές εισήχθησαν σε κάθε πολυπαραγοντικό μοντέλο για όλες τις διαστάσεις HRQoL.

Τα δεδομένα αναλύθηκαν με τη χρήση του λογισμικού SAS (έκδοση 9.2, SAS Institute Inc, Cary, NC) και R [17]. Όλες οι δοκιμασίες ήταν δύο όψεων και το σφάλμα τύπου Ι ορίστηκε σε 0,01 λόγω των πολλαπλών συγκρίσεων (Bonferroni προσαρμογής, 5 στοχευμένες διαστάσεις της HRQOL).

Αποτελέσματα

Μελέτη πληθυσμού

εκατόν σαράντα οκτώ ασθενείς με προχωρημένα στάδια της NSCLC τυχαιοποιήθηκαν: 74 στο χέρι 1 και 74 του βραχίονα έχουν 2. Λεπτομέρειες των κριτηρίων επιλογής του ασθενούς και τα αποτελέσματα του πρωτεύοντος τελικού σημείου (δηλαδή «επιβίωση Χωρίς εξέλιξη» στους 6 μήνες) έχουν αναφερθεί αλλού [13]. Η μέση ηλικία ήταν 60,5 έτη (SD = 8.1). Πενήντα τέσσερις ασθενείς (73,0%) ήταν άνδρες, 53 ασθενείς (76,8%) είχαν φυσιολογικά επίπεδα των κυττάρων Ank, 68 ασθενείς (91,9%) είχαν καρκίνο σταδίου ΙΙΙ, 27 ασθενείς (36,5%) ήταν καπνιστές και 35 ασθενείς (47,3% ) ήταν πρώην καπνιστές (Πίνακας 1). δεδομένων σε ατομικό επίπεδο είναι διαθέσιμα ως στοιχεία προς υποστήριξή της (βλ S1 Data)

Η

Λείπουν

δεδομένων

Κατά την έναρξη, 129 ασθενείς (87,2%) συμπλήρωσαν το ερωτηματολόγιο FACT-L:. 66 ( 89,2%) σε βραχίονα 1 και 63 (83,8%) σε βραχίονα 2. το σχήμα 1 περιγράφεται ο αριθμός και το ποσοστό των ερωτηματολόγια που συμπληρώθηκαν σε κάθε χρόνο μέτρησης σύμφωνα με αναμενόμενη ολοκλήρωση (ασθενείς ακόμη στη μελέτη κατά τη στιγμή της ολοκλήρωσης ερωτηματολογίου).

οι ασθενείς ακόμα στο χρόνο μελέτης από την ολοκλήρωση ερωτηματολογίου.

η

Μεταξύ των ολοκληρωθεί και εκμεταλλεύσιμα ερωτηματολόγια (δηλαδή ερωτηματολόγια με λιγότερα από τα μισά από τα στοιχεία που λείπουν), λιγότερο από το 2% του αντικείμενα έλειπαν σε όλες τις διαστάσεις, σε κάθε χρόνο μέτρησης, εκτός από το σκορ SWB για την οποία έλειπαν περίπου 10% των αντικειμένων. Παρ ‘όλα αυτά, το μοτίβο των ελλειπόντων δεδομένων βρέθηκε να είναι τυχαία. Οι ασθενείς με τουλάχιστον ένα στοιχείο που λείπει κατά την έναρξη και αυτά με ολόκληρο το ερωτηματολόγιο πληρούνται ήταν παρόμοια για όλους τους βάσης κοινωνικο-δημογραφικά χαρακτηριστικά.

Περιγραφή των βαθμολογιών FACT-L

Οι ασθενείς που λαμβάνουν τη συνήθη θεραπεία παρουσίασε μια καλύτερα ΣΥΠΖ κατά την έναρξη από τους ασθενείς που έλαβαν το εμβόλιο (Πίνακας 2). Αυτές οι διαφορές ήταν κλινικά σημαντική με MCID ≥ 5-σημείο [18] για PWB (-6,86 [99% CI -15.97, 2,25]), EWB (-6,03 [99% CI -15.73, 3,66]) και για TOI (- 5,55 [99% CI -13.33, 2,23]), FACT-G (99% CI -5,94 [-12.78, 0,91]) και FACT-L (99% CI -5,46 [-12.02, 1,09]) παγκόσμια βαθμολογίες αλλά όχι στατιστικά σημαντική.

Η

Διαμήκης ανάλυση των σχετικών με την υγεία ποιότητα ζωής

TUDD από σωματική ευεξία σκοράρει με ένα 5-σημείο MCID ή θανάτου.

116 ασθενείς διατηρούνται (58 ασθενείς ανά σκέλος) με τουλάχιστον η αρχική βαθμολογία PWB και μία παρακολούθηση βαθμολογίας PWB και /ή οι οποίοι έχασαν τη ζωή τους κατά τη διάρκεια της μελέτης.

στο σκέλος 1 και του βραχίονα 2, αντίστοιχα, 46 και 41 ασθενείς παρουσίασαν μια οριστική επιδείνωση της βαθμολογίας PWB 5 τουλάχιστον σημεία ή θανάτου (Σχήμα 2, πίνακας α), μεταξύ των 116 ασθενών που διατηρούνται (58 ασθενείς ανά βραχίονα). Το μεσαίο TUDD ήταν 65 ημέρες (99% CI 50 – 107) στο βραχίονα 1 και 86 ημέρες (99% CI 60 – 201) στο βραχίονα 2 (log-rank

P =

0,295). Η μονοπαραγοντική Cox HR του βραχίονα 1 εναντίον βραχίονα 2 ήταν 1,25 (99% CI 0,72 – 2,19)

Σκέλος 1:. Βραχίονας συνδυαστική θεραπεία? Σκέλος 2:. Βραχίονα ελέγχου

Η

TUDD Κοινωνικών-Καλά είσαι βαθμολογία των 5 σημείων ή θανάτου

Οι 116 ασθενείς που διατηρούνται (58 ασθενείς σε κάθε σκέλος) με τουλάχιστον. η αρχική βαθμολογία SWB και ένα σκορ SWB παρακολούθησης ή /και οι οποίοι έχασαν τη ζωή τους κατά τη διάρκεια της μελέτης.

στο σκέλος 1 και του βραχίονα 2, αντίστοιχα, 30 και 32 ασθενείς παρουσίασαν οριστική επιδείνωση της βαθμολογίας SWB 5 τουλάχιστον σημεία ή θανάτου (Σχήμα 2, πάνελ Β) μεταξύ των 116 ασθενών που συμπεριλήφθηκαν (58 ασθενείς ανά βραχίονα). Το μεσαίο TUDD ήταν 133 ημέρες (99% CI 84-NA) στο βραχίονα 1 και 99 ημέρες (99% CI 82-NA) στο βραχίονα 2 (log-rank

P =

0,569). Η μονοπαραγοντική Cox HR ήταν 0,86 (99% CI 0,45 – 1,67).

TUDD της συναισθηματική ευεξία σκοράρει με ένα 5-σημείο MCID ή θάνατο.

Είναι

117 ασθενείς που διατηρούνται (58 στην βραχίονα 1 και 59 στο σκέλος 2) με τουλάχιστον την αρχική βαθμολογία EWB και ένα σκορ EWB παρακολούθησης ή /και οι οποίοι έχασαν τη ζωή τους κατά τη διάρκεια της μελέτης.

στο σκέλος 1 και του βραχίονα 2, αντίστοιχα, 41 και 34 ασθενείς παρουσίασαν μια οριστική επιδείνωση της βαθμολογίας EWB 5 τουλάχιστον σημεία ή θανάτου (Σχήμα 2, πάνελ C), μεταξύ των 117 ασθενών που συμπεριλήφθηκαν (58 στο χέρι 1 και 59 στο σκέλος 2). Το μεσαίο TUDD ήταν 97 ημέρες (99% CI 85 – 169) στο βραχίονα 1 και 99 ημέρες (99% CI 84-NA) στο βραχίονα 2 (log-rank

P =

0,335). Η μονοπαραγοντική Cox HR ήταν 1,25 (99% CI 0,69 – 2,28).

TUDD Λειτουργικής Ευημερία σκοράρει με ένα 5-σημείο MCID ή θάνατο.

Είναι

116 ασθενείς που διατηρούνται (58 ασθενείς σε κάθε χέρι) με τουλάχιστον το σκορ FWB βασική γραμμή και ένα σκορ FWB παρακολούθηση και /ή οι οποίοι έχασαν τη ζωή τους κατά τη διάρκεια της μελέτης.

στο σκέλος 1 και του βραχίονα 2, αντίστοιχα, 38 και 37 ασθενείς παρουσίασαν οριστική επιδείνωση της βαθμολογία FWB 5 τουλάχιστον σημεία ή θανάτου (Σχήμα 2, πάνελ D), μεταξύ των 116 ασθενών που συμπεριλήφθηκαν (58 ασθενείς ανά βραχίονα). Το μεσαίο TUDD ήταν 92 ημέρες (99% CI 62-NA) στο βραχίονα 1 και 99 ημέρες (99% CI 76-NA) στο βραχίονα 2 (log-rank

P =

0.828). Η μονοπαραγοντική Cox HR ήταν 1,05 (99% CI 0,58 – 1,91).

TUDD από καρκίνο του πνεύμονα Υποκλίμακα σκοράρει με ένα 5-σημείο MCID ή θάνατο.

Είναι

118 ασθενείς που διατηρούνται (59 ασθενείς ανά βραχίονα) με τουλάχιστον σκοράρει οι βασικές LCS και ένα LCS παρακολούθηση σκοράρει και /ή οι οποίοι έχασαν τη ζωή τους κατά τη διάρκεια της μελέτης.

στο σκέλος 1 και του βραχίονα 2, αντίστοιχα, 32 και 28 ασθενείς παρουσίασαν οριστική επιδείνωση της βαθμολογίας LCS 5 τουλάχιστον σημεία ή θανάτου (Σχήμα 2, πάνελ Ε), μεταξύ των 118 ασθενών που συμπεριλήφθηκαν (59 ασθενείς ανά βραχίονα). Το μεσαίο TUDD ήταν 97 ημέρες (99% CI 61-NA) για βραχίονα 1 και 147 ημέρες (99% CI 125-ΝΑ) για βραχίονα 2 (log-rank

P =

0,444). Η μονοπαραγοντική Cox HR ήταν 1,22 (99% CI 0,63 – 2,38).

αναλύει πολυπαραγοντική Cox.

Ο Πίνακας 3 παρουσιάζει μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική Cox ανάλυση των TUDD.

Η

επίπεδο σημαντικότητας οριστεί σε 0,01 σύμφωνα με ρύθμιση Bonferroni.

Cox πολυπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι δεν μεταβλητές είχαν σημαντικές επιπτώσεις στην TUDD της PWB, SWB και τους τομείς LCS. Ωστόσο, το φύλο (αρσενικό) (P = 0,009) συνδέθηκε με μια περιοχή μικρότερη TUDD της EWB. Οι καπνιστές και οι πρώην καπνιστές τείνουν να παρουσιάζουν μικρότερη TUDD του τομέα FWB, αλλά δεν είναι στατιστικά σημαντική. Η δοκιμή αλληλεπίδραση μεταξύ σκέλος θεραπείας και τα επίπεδα των κυττάρων Ank δεν ήταν σημαντική (Ρ = 0.704? 0.994? 0.704? 0.189 και 0.506 αντίστοιχα για PWB, SWB, EWB, FWB και τους τομείς LCS)

καμπύλες TUDD εκτιμήσεις. ανάλογα με το επίπεδο των κυττάρων Ank δεν αντικατοπτρίζει μια σημαντική επίδραση του επιπέδου των κυττάρων Ank στο TUDD (S1 και S2 σχήματα). Ωστόσο, οι ασθενείς με υψηλό επίπεδο προ-επεξεργασίας των κυττάρων ΑΝΚ φάνηκε να έχουν μικρότερη TUDD από εκείνους με φυσιολογικά επίπεδα των κυττάρων ΤΡΑΠΕΖΑΣ ΓΙΑ PWB (βραχίονα HR βραχίονα 1 έναντι 2: 1,39 (0,50 – 4,30) για το υψηλό επίπεδο των κυττάρων ANK έναντι 1,29 (0,65 – 2,57) για κανονικό επίπεδο των κυττάρων ANK), EWB (1,58 (0,52 – 4,77) έναντι 1,15 (0,53 – 2,47)), FWB (2,23 (0,65 – 7,65) έναντι 0,83 (0,39 – 1,79) ) και LCS τομείς (1,82 (0,54 – 6,17) έναντι 1,11 (0,47 – 2,61)), αλλά όλες αυτές οι τάσεις δεν ήταν στατιστικά σημαντική (Πίνακας 4).

Η

Συζήτηση

ο ρόλος των θεραπευτικών εμβολίων σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του θα ήταν σαν να με χημειοθεραπεία για να αυξήσετε το χρόνο μέχρι την πρόοδο και να αυξήσουν την επιβίωση, διατηρώντας παράλληλα HRQOL. Τα αποτελέσματα που έχουν αναφερθεί στο παρελθόν παρουσίασε τα δεδομένα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας του θεραπευτικού εμβολίου TG4010 σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία ως θεραπεία πρώτης γραμμής για τους ασθενείς προχωρημένο NSCLC. PFS στους 6 μήνες για τους εμβολιασμένους ασθενείς βρέθηκε να είναι 43% και για τους ασθενείς σχετικά με την κλασική χημειοθεραπεία ήταν 35% [13]. Ένα σημαντικό όφελος επιβίωσης παρατηρήθηκε στην υποομάδα των ασθενών με φυσιολογικό επίπεδο προ-επεξεργασίας κυττάρων Ank, αν και η διαπίστωση αυτή βασίστηκε σε μια μη προγραμματισμένη διερευνητική ανάλυση. Σύμφωνα με δύο μετα-αναλύσεις, ένα κέρδος σε HRQOL έχει παρατηρηθεί στο 50% των δοκιμών, ακόμη και αν δεν υπάρχει όφελος από την άποψη του OS ήταν έδειξε [19,20]. Στη μελέτη μας, τα στοιχεία που λείπουν HRQOL ήταν χαμηλά, εκτός από τον τομέα SWB. Όσον αφορά αυτόν τον τομέα, ορισμένοι ασθενείς μπορεί να έχουν επιλέξει να μην απαντήσει σε ειδικά ερωτήματα σχετικά με τη σεξουαλική δραστηριότητα. Τα αποτελέσματά μας έδειξαν καμία στατιστικά σημαντική διαφορά της TUDD της βαθμολογίας HRQOL μεταξύ των δύο αξιολογούνται θεραπευτικές στρατηγικές που υποστηρίζουν την καλή ανοχή της TG4010 όταν προστίθεται στη χημειοθεραπεία σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών. Μόνο οι «άνδρες» των δύο φύλων σχετίζεται σημαντικά με μια μικρότερη TUDD για τον τομέα EWB.

Λίγες μελέτες αξιολογούνται HRQOL σε ασθενείς με ΜΜΚΠ αντιμετωπίζεται με θεραπευτικό εμβολιασμό και βρήκαν οφέλη για HRQOL ασθενή με πρόσθετες εμβολιασμό [21,22]. Butt et al. έδειξε ότι η HRQOL διατηρήθηκε πλέον σε ασθενείς που έλαβαν το εμβόλιο L-BLP25 και βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα (BSC) σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν μόνο BSC. αποτελέσματα HRQOL που λαμβάνονται σε τυχαιοποιημένες δοκιμές χρησιμοποιώντας είτε L-BLP25 ή TG4010 δείχνουν ότι θεραπευτικό εμβόλιο δεν έχει αρνητικές επιπτώσεις στην HRQOL. Περαιτέρω εργασίες θα ήταν απαραίτητο να επιβεβαιωθούν τα ευρήματα και την ενσωμάτωση της HRQOL σε πιλοτικές μελέτες φάσης ΙΙΙ με θεραπευτικά εμβόλια είναι απαραίτητη. Αυτό ισχύει τόσο για δοκιμές δοκιμή ενός εμβολίου εκτός από την BSC ή σε συνδυασμό με το πρότυπο φροντίδας.

Στην αρχική δίκη, προ-επεξεργασία των κυττάρων Ank φαινόταν να είναι ένα βιοδείκτη για τη στόχευση των ασθενών κατάλληλων για θεραπεία με TG4010 [ ,,,0],13]. Πράγματι, μια βελτιωμένη κλινική έκβαση για ασθενείς με φυσιολογικό επίπεδο των κυττάρων Ank δείχθηκε με αύξηση 6 μηνών στη διάμεση OS (17,1 μήνες στην ομάδα του εμβολίου έναντι 11,3 μήνες στην ομάδα ελέγχου) [13]. HRQOL αναλύσεις δεν διαφέρουν εντυπωσιακά ανάλογα με το επίπεδο της προ-επεξεργασίας κυττάρων ANK. Ωστόσο, όταν αντιμετωπίζεται από TG4010 με ένα κανονικό επίπεδο των κυττάρων ΑΝΚ τείνουν να παρουσιάζουν μεγαλύτερη TUDD από τους ασθενείς με υψηλό επίπεδο των κυττάρων ANK. Παρ ‘όλα αυτά, εμείς δεν μπόρεσαν να αποδείξουν μια στατιστικά σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ των σκελών θεραπείας και το επίπεδο των κυττάρων Ank, πιθανόν λόγω έλλειψης στατιστικής ισχύος. Επιπλέον, υπήρχαν περισσότεροι ασθενείς χωρίς παρακολούθηση μέτρο στην υποομάδα υψηλού επιπέδου των κυττάρων Ank: υπάρχει η υποψία ότι αυτοί οι ασθενείς είχαν μία χαμηλότερη γενική κατάσταση της υγείας από ό, τι τα άτομα με κανονικό επίπεδο των κυττάρων Ank και δεν μπόρεσαν να συμπληρώσουν ερωτηματολόγια HRQOL. Στην υποομάδα διερευνητικές αναλύσεις, μια επιβλαβή επίδραση στη βαθμολογία FWB παρατηρήθηκε σε ασθενείς με υψηλό επίπεδο των κυττάρων Ank, αλλά δεν είναι στατιστικά σημαντική. Μια μελέτη φάσης IIb-ΙΙΙ, λαμβάνοντας υπόψη το επίπεδο προ-επεξεργασία των κυττάρων Ank έχει αρχίσει να επικυρώσει μελλοντικά αυτά τα κλινικά αποτελέσματα και περαιτέρω ανάλυση της εξέλιξης της HRQOL κάτω χημειο-ανοσοθεραπεία με μια αποδεκτή στατιστική ισχύ (NCT01383148).

Εν κατακλείδι, αυτή η μελέτη δεν έδειξε σημαντικές διαφορές στην HRQOL κατά τη διάρκεια της θεραπείας μεταξύ των ασθενών που έλαβαν ή όχι TG4010 σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία και αυτό παρά το γεγονός ότι η ομάδα των ασθενών που έλαβαν το εμβόλιο παρουσίασε χαμηλότερη HRQOL σε αρχική τιμή. Αυτό υποστηρίζει την ιδέα ότι TG4010 μπορούν να συνδυαστούν με χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής χωρίς επιδείνωση της HRQOL ασθενών. Κατανοώντας τις σχετικές επιπτώσεις της νέας θεραπείας για HRQOL είναι σημαντικό για την αποτελεσματική λήψη αποφάσεων σε αυτή τη ρύθμιση [12]. Η μελλοντική έρευνα θα πρέπει να ενσωματώσει HRQOL ως αποτέλεσμα της θεραπείας για θεραπευτικά εμβόλια καρκίνου, καθώς, ιδιαίτερα όταν η θεραπεία είναι παρηγορητική.

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 εξουσιοδότησης. Λίστα των επιτροπών δεοντολογίας

doi:. 10.1371 /journal.pone.0132568.s001

(DOCX)

S1 πίνακα ελέγχου. . CONSORT λίστα ελέγχου

doi: 10.1371 /journal.pone.0132568.s002

(DOC)

S1 δεδομένων. δεδομένων σε ατομικό επίπεδο

doi:. 10.1371 /journal.pone.0132568.s003

(Τ.Κ.)

S1 Εικ.

Χρόνος σε πέντε σημείων οριστική επιδείνωση της υγείας που σχετίζονται με την ποιότητα της βαθμολογίας ζωής ή θανάτου για τους ασθενείς με φυσιολογικό επίπεδο των ενεργοποιημένων κυττάρων φυσικών φονέων (ANK): (Α) σωματική ευεξία διάσταση (PWB)? (Β) την κοινωνική ευημερία διάσταση (SWB)? (C) συναισθηματική ευεξία διάσταση (EWB)? (D) Λειτουργική Ευημερία διάσταση (FWB)? (Ε) Καρκίνο του Πνεύμονα Υποκλίμακα (LCS). Σκέλος 1: βραχίονα συνδυαστική θεραπεία? Σκέλος 2: έλεγχος του βραχίονα

doi:. 10.1371 /journal.pone.0132568.s004

(ΔΕΘ)

S2 Εικ.

Χρόνος σε πέντε σημείων οριστική επιδείνωση της υγείας που σχετίζονται με την ποιότητα της βαθμολογίας ζωής ή θανάτου για τους ασθενείς με υψηλό επίπεδο των ενεργοποιημένων κυττάρων φυσικών φονέων (ANK): (Α) σωματική ευεξία διάσταση (PWB)? (Β) την κοινωνική ευημερία διάσταση (SWB)? (C) συναισθηματική ευεξία διάσταση (EWB)? (D) Λειτουργική Ευημερία διάσταση (FWB)? (Ε) Καρκίνο του Πνεύμονα Υποκλίμακα (LCS). Σκέλος 1: βραχίονα συνδυαστική θεραπεία? Σκέλος 2: έλεγχος του βραχίονα

doi:. 10.1371 /journal.pone.0132568.s005

(ΔΕΘ)

πρωτόκολλο S1. Πρωτόκολλο της μελέτης

doi:. 10.1371 /journal.pone.0132568.s006

(PDF)