Αφηρημένο

Ιστορικό και στόχος

μελέτες που εξετάζουν την προγνωστική αξία της μετάλλαξης BRAF σε ελεύθερη υποτροπής επιβίωση (RFS), ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS) και τη συνολική επιβίωση (OS) στο στάδιο II /III καρκίνου του παχέος εντέρου (CRC) ασθενείς που λαμβάνουν θεραπευτική εκτομή και επικουρική χημειοθεραπεία μέχρι στιγμής έδειξαν αντιφατικά αποτελέσματα. Ως εκ τούτου, μια μετα-ανάλυση των σχετικών μελετών διεξήχθη για διευκρινίσεις.

Μέθοδοι

Οι τυχαιοποιημένες δοκιμές του σταδίου επιλέχθηκαν ΙΙ /ΙΙΙ καρκίνο του παχέος εντέρου αντιμετωπίζεται με θεραπευτική εκτομή ακολουθούμενη από επικουρική χημειοθεραπεία για τη διεξαγωγή μιας μετα -ανάλυση. Η αναγκαία περιγραφικών και στατιστικών πληροφοριών όπως αναλογίες κινδύνου (HR) και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (ΠΙ) προήλθαν από δημοσιευμένα στοιχεία επιβίωσης.

Αποτελέσματα

Επτά φάσης ΙΙΙ τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες (RCTs) συμπεριλαμβανομένων 1.035 BRAF στάδιο μετάλλαξης II /III ασθενείς CRC που λαμβάνουν θεραπευτική εκτομή και επικουρική χημειοθεραπεία αναλύθηκαν. Συνολικά, BRAF μετάλλαξη οδήγησε σε φτωχότερες OS (HR = 1,42, 95% CI: 1,25-1,60? P & lt? 0,00001), και των φτωχότερων DFS (HR = 1,26, 95% CI: 1,07 – 1,48, P = 0,006) σε σύγκριση με BRAF άγριου τύπου CRC. Η προγνωστική ρόλο στην RFS δεν θα μπορούσε να διασαφηνιστεί στη μετα-ανάλυση, λόγω των περιορισμένων δεδομένων.

Συμπεράσματα

μετάλλαξη BRAF ήταν σημαντικά σχετίζονται με μικρότερη DFS και OS μεταξύ σταδίου ΙΙ /ΙΙΙ ασθενείς που λαμβάνουν CRC επικουρική χημειοθεραπεία μετά από θεραπευτική εκτομή. προγνωστικός ρόλος της για την RFS πρέπει να αναλυθεί περαιτέρω όταν περισσότερα δεδομένα είναι διαθέσιμα

Παράθεση:. Zhu L, Dong C, Cao Υ, Fang X, Zhong C, Li D, et al. (2016) Προγνωστική Ο ρόλος της BRAF Μετάλλαξη στο Στάδιο ΙΙ /ΙΙΙ του παχέος καρκίνο που λαμβάνουν θεραπευτική εκτομή και επικουρική χημειοθεραπεία: μια μετα-ανάλυση Βασισμένο σε τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες. PLoS ONE 11 (5): e0154795. doi: 10.1371 /journal.pone.0154795

Επιμέλεια: Νικόλας Κ Haass, Πανεπιστήμιο του Queensland Institute Diamantina, ΑΥΣΤΡΑΛΙΑ

Ελήφθη: 31, Δεκεμβρίου, 2015? Αποδεκτές: 19η Απριλίου 2016? Δημοσιεύθηκε: May 3, 2016

Copyright: © 2016 Zhu et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Όλη η δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

Χρηματοδότηση: το έργο υποστηρίχθηκε από τέσσερα ερευνητικά κονδύλια:. Key Projects στο Εθνικό Επιστημονικό & amp? Τεχνολογία Πρόγραμμα πυλώνα κατά τη διάρκεια του σχεδίου δωδέκατης Πενταετές Περίοδος (2014BAI09B07), https://www.most.gov.cn? Εκπαιδευτικό Πρόγραμμα της μείζονος σχεδίου Ερευνών του Εθνικού Ιδρύματος Φυσικών Επιστημών της Κίνας (91229104), https://www.most.gov.cn? Το Εθνικό Υψηλής Τεχνολογίας Πρόγραμμα Έρευνας και Ανάπτυξης της Κίνας (863 Program) (2012AA02A506), https://www.most.gov.cn? Το Εθνικό Υψηλής Τεχνολογίας Πρόγραμμα Έρευνας και Ανάπτυξης της Κίνας (863 Program) (2012AA02A204), https://www.most.gov.cn. Ο χρηματοδότης δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου. Όλοι οι συγγραφείς διαβάζουν και να εγκριθεί το τελικό χειρόγραφο

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Θεραπευτικά εκτομή ακολουθούμενη από επικουρική χημειοθεραπεία εντυπωσιακά βελτιωμένη επιβίωση. σε ασθενείς με καρκίνο υψηλού κινδύνου σταδίου ΙΙ και ΙΙΙ του παχέος στάδιο (CRC). Ωστόσο, έχει γίνει σύντομα σαφές ότι δεν είναι όλοι οι ασθενείς ωφελούνται εξίσου και ένα σημαντικό ποσοστό των ασθενών έχει ακόμη χειρότερη πρόγνωση από τους άλλους. Αναδρομική έρευνες και τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες (RCTs) πραγματοποιούνται σε αυτούς τους ασθενείς επιβεβαιώθηκε ότι BRAF μετάλλαξη είναι ένα από τα ισχυρά αρνητικά προγνωστικούς παράγοντες [1, 2].

Μια αρνητική προγνωστική επίδραση της μετάλλαξης BRAF σε μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου είχε ήδη επιβεβαιωθεί από αρκετές μετα-αναλύσεις [3, 4]. Ανεξάρτητα από το στάδιο του καρκίνου, μια μετα-ανάλυση έχει δείξει ότι μεταλλαχθεί BRAF καθορίζει κακή συνολική επιβίωση (OS) στον καρκίνο του παχέος εντέρου σε σύγκριση με το δείκτη άγριου τύπου BRAF [κινδύνου (HR) = 2,25, 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI): 1.82 -2,83] [5]. Ωστόσο, στην υποομάδα της φάσης ΙΙ /ΙΙΙ ασθενείς CRC αντιμετωπίζονται με θεραπευτική εκτομή και επικουρική χημειοθεραπεία, η προγνωστική αξία της μετάλλαξης BRAF είναι ακόμα αβέβαιη. Παρά το γεγονός ότι αρκετές τυχαιοποιημένες μελέτες, συμπεριλαμβανομένων PETACC-3 [6], ή NSABP C-07 και C-08 [7], αναγνωρίζουν μετάλλαξη BRAF ως δυσμενή προγνωστικό παράγοντα για το OS σε αυτή την υποομάδα του CRC, αλλά δεν επιβεβαιώθηκε από τους άλλους, να λάβει CALGB 89803 [8] και MOSAIC [9] ως παραδείγματα. Επιπλέον, όσον αφορά την ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS), τα αποτελέσματα από τις τυχαιοποιημένες μελέτες είναι ασαφή: για παράδειγμα CALGB 89.803 βρήκαν καμία διαφορά μεταξύ BRAF-mut και BRAF-κβ CRC ενώ N0147 [2] που παρατηρήθηκε χειρότερα DFS στο BRAF-mut υποπληθυσμό σε σύγκριση με το υποπληθυσμό BRAF-wt. Είναι ενδιαφέρον ότι η προγνωστική αξία των μετάλλαξη BRAF δεν ήταν το ίδιο σύμφωνα με τις διαφορετικές τοποθεσίες καρκίνου σε N0147 δίκη.

Ως εκ τούτου, μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση των RCT διεξήχθη για να αξιολογηθεί ποσοτικά κατά πόσον BRAF μετάλλαξη παίζει αρνητικό προγνωστικό ρόλο στο στάδιο II /III CRC που λαμβάνουν θεραπευτική εκτομή και επικουρική χημειοθεραπεία.

Μέθοδοι

κριτήρια επιλογής και στρατηγική αναζήτησης

Τρία άτομα διεξαχθεί την αναζήτηση βιβλιογραφίας. Όλες οι τυχαιοποιημένες μελέτες (1) του σταδίου II /III CRC υποβάλλονται σε θεραπευτική εκτομή, ακολουθούμενη από επικουρική χημειοθεραπεία, και (2) με επαρκή ποσοτικά δεδομένα της πρόγνωσης, σύμφωνα με την κατάσταση μετάλλαξης BRAF ήταν επιλέξιμες. Θεωρήσαμε επαρκή ποσοτικά δεδομένα ως δεδομένα, συμπεριλαμβανομένων των αναγκαίων περιγραφικών και στατιστικών πληροφοριών για την εκτέλεση μετα-ανάλυση, όπως HR, CI, παρατήρησε ή logrank αναμένεται εκδηλώσεις και καμπύλη Kaplan-Meier? δεν υπήρχε ανάγκη να συμπεριληφθούν όλα αυτά τα δεδομένα, αλλά αρκετά δεδομένα για να εκτελέσει απαιτήθηκε μετα-ανάλυση. Η ανεπαρκής ποσοτικά δεδομένα σημαίνει ότι το άρθρο αυτό δεν διέθεταν τις απαραίτητες πληροφορίες για την εκτέλεση μετα-ανάλυση.

Αυτή η μετα-ανάλυση έγινε σύμφωνα με τα στοιχεία που Προτεινόμενα Πληροφόρησης για συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις (PRISMA) δήλωση (S1 πίνακα) [ ,,,0],10]. Ψάξαμε PubMed, EMBASE, Web of Science και τη βιβλιοθήκη Cochrane, χρησιμοποιώντας τους ακόλουθους όρους: (καρκίνος του παχέος εντέρου ή του καρκίνου του παχέος εντέρου ή καρκίνο του παχέος εντέρου ή του παχέος καρκίνωμα ή καρκίνο του ορθού ή του πρωκτού καρκίνωμα) και (BRAF ή Β-RAF ή Β RAF) και ( ((στάδιο και (II ή III)) ή εκτομή * ή Surg * ή Opera * ή επικουρική *) αναζητήσεις στη βάση δεδομένων περιορίζονται σε άρθρα που έχουν δημοσιευτεί στα αγγλικά μέχρι τις 19 κριτήρια αποκλεισμού Νοέμβριος 2015 περιγράφονται ως εξής:. (1) αναμιγνύεται προγνωστική τα δεδομένα του σταδίου Ι ή IV με ΙΙ /ΙΙΙ καρκίνο του παχέος εντέρου σταδίου? (2) εισαγωγική χημειοθεραπεία ή ακτινοβολία πριν από την εκτομή? (3) στοιχεία, εν μέρει ή πλήρως περιλαμβάνονται σε άλλες επιλέξιμες μελέτες?. (4) ανεπαρκή προγνωστικά στοιχεία σύμφωνα με μεταλλάξεις BRAF

εξαγωγή δεδομένων και αξιολόγηση της ποιότητας

Τα ακόλουθα δεδομένα συλλέχθηκαν από κάθε μελέτη: συγγραφέας, έτος δημοσίευσης, πρωτόκολλο θεραπείας, ανίχνευσης BRAF, μεταλλάξεων δεδομένων, και τα αποτελέσματα της επιβίωσης, δηλαδή, ελεύθερη υποτροπής επιβίωση (RFS), DFS και OS. η συνολική επιβίωση ορίστηκε από τη στιγμή τυχαία ανάθεση από την ημερομηνία του θανάτου, και επιβίωσης ελεύθερης νόσου υπολογίστηκε από την εγγραφή της μελέτης χρόνο επανεμφάνισης του όγκου, εμφάνιση ενός νέου πρωτοπαθή όγκο παχέος εντέρου ή θανάτου από οποιαδήποτε προκαλέσει, ενώ RFS ορίστηκε από την εγγραφή φοίτησης σε επανεμφάνιση του όγκου ή την εμφάνιση ενός νέου πρωτοπαθούς όγκου του παχέος εντέρου, ασθενείς που πέθαναν χωρίς να έχουν λογοκριθεί αυτά τα δύο ζητήματα. Συγκεκριμένα, οι αναλογίες κινδύνου και των συναφών 95% διαστήματα εμπιστοσύνης των αποτελεσμάτων επιβίωσης για τους ασθενείς BRAF-mut σύγκριση με εκείνους με BRAF-κβ εξήχθησαν. Συγκεντρωτικά εκτιμήσεις του πρόγνωση για την επιβίωση ανάλογα με την κατάσταση BRAF ζυγίστηκαν και συνενώθηκαν χρησιμοποιώντας το γενικό αντίστροφο-διακύμανσης. οικόπεδο χοάνη ενός Egger του έγινε για να αποκτήσετε πρόσβαση στην προκατάληψη δημοσίευση.

Η στατιστική ανάλυση

Τα συγκριτικά αποτελέσματα αρχικά αναλύθηκαν από την παραδοσιακή μέθοδο κατά ζεύγη μετα-ανάλυση χρησιμοποιώντας Cochrane Collaboration λογισμικό διαχείρισης επανεξέτασης (RevMan v. 5.3.0). Ο σχετικός κίνδυνος για τη διχοτομική αποτελέσματα και την τυποποιημένη μέση διαφορά για συνεχή αποτελέσματα συγκεντρώθηκαν από μελέτες εκτιμήθηκε με τη χρήση του Dersimonian και Laird μοντέλο τυχαίων δράσεων [11]. Το επίπεδο σημαντικότητας ορίστηκε στο 5%. Εάν το αποτέλεσμα της ανάλυσης έδειξαν

σ

& gt? 0.05, οι μελέτες θεωρήθηκαν ομογενή και ένα μοντέλο σταθερής ισχύ για μετα-ανάλυση επιλέχθηκε. Σε αντίθετη περίπτωση, διεξήχθη ένα μοντέλο τυχαίας αποτέλεσμα. Ασυνέπεια ποσοτικά χρησιμοποιώντας το

I²

στατιστική,

I²

& lt? 25% αντικατοπτρίζει ένα μικρό επίπεδο της ασυνέπειας, ενώ

I²

& gt? 50% συνεπάγεται σημαντική ασυνέπεια. Και εμείς αποκλείεται μια μελέτη κάθε φορά για να εκτελέσει την ανάλυση ευαισθησίας για να εξετάσει την αξιοπιστία των εκτιμήσεων. Για όλες τις αναλύσεις, η P & lt? 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική.

Αποτελέσματα

1. ανάκτησης βιβλιογραφία και μελέτη χαρακτηριστικών

Η αναζήτηση βιβλιογραφίας εντοπίστηκαν 2631 αναφορές, εκ των οποίων οι RCT επτά φάσης ΙΙΙ με 14.699 ασθενείς θεωρήθηκαν επιλέξιμες και συμπεριλήφθηκαν σε αυτή την μετα-ανάλυση. (Σχήμα 1) Μεταξύ αυτών, 8.721 ασθενείς είχαν αξιολογηθεί για τη μετάλλαξη BRAF, και συνολικά 1035 CRC ασθενών BRAF-mut, 11,9% του δοκιμαζόμενου πληθυσμού, ενσωματώθηκαν σε αυτές τις μελέτες. Από τη στιγμή που ορίζεται το λειτουργικό σύστημα, DFS και RFS όπως αναφέρθηκε παραπάνω, η RFS ορίζεται στην έρευνα του Roth et al [6] μεταφέρθηκε σε DFS σε αυτή την μετα-ανάλυση. Sinicrope et al είχε παρατηρήσει ότι BRAF-mut είχε σημαντική αρνητική προγνωστική αξία για την DFS και OS στο εγγύς καρκίνου του παχέος εντέρου. Ωστόσο, η προγνωστική αξία των μετάλλαξη BRAF δεν ήταν σημαντική για την DFS και OS στον καρκίνο του παχέος εντέρου στην ίδια έκθεση. [2] Ως εκ τούτου, θεωρήθηκε ότι η ανάλυση για το εγγύς πλευρά και άπω πλευρά από αυτή τη μελέτη ως ξεχωριστά αυτά ονομασία Sinicrope 1 (εγγύς καρκίνο του παχέος εντέρου) και Sinicrope 2 (άπω καρκίνο του παχέος εντέρου) -στην μετα-ανάλυση. Αν και οι περισσότερες μελέτες που συμπεριλήφθηκαν είχαν εγγραφεί στον καρκίνο του παχέος εντέρου, στη μελέτη των πρωτογενών ιστοσελίδα Πενθερουδάκης 27,4% των καρκίνων »ήταν ορθό, και όλες οι μελέτες που περιλαμβάνονται τόσο ο καρκίνος πλευρές. Τα χαρακτηριστικά και βιοδεικτών αναλύσεις που περιλαμβάνονται μελέτες που αναφέρονται στον Πίνακα 1. Συγκεκριμένα, σε αυτές τις τυχαιοποιημένες μελέτες, BRAF μεταλλάξεων είναι πιο εμφανή στην επισκευή ασυμφωνία DNA (MMR) ελαττωματική και μικροδορυφορικού αστάθεια (MSI) υψηλής όγκους, για παράδειγμα, Roth et al βρέθηκαν 46 % BRAF-mut ασθενείς ήταν με MSI-υψηλή? Gavin et al βρήκαν το 29% των ασθενών BRAF-mut ήταν με dMMR, ενώ το 9% των ασθενών BRAF-κβ με dMMR? στη γαλλική μελέτη [12], το 45% των ασθενών BRAF-mut ήταν με dMMR, ενώ το 6% των ασθενών BRAF-κβ με dMMR, ενώ η μελέτη μόνο γαλλικά [12] πραγματοποιείται στρωματοποιημένη ανάλυση των προγνωστικών ρόλο BRAF μετάλλαξη του ανάλογα με την κατάσταση MMR, και μόνο Gavin μελέτη et al [7] παρέχονται στρωματοποιημένη ανάλυση των προγνωστικών ρόλο MMR κατάσταση »σύμφωνα με μεταλλάξεις BRAF. Ως εκ τούτου, δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για να κάνει περαιτέρω στρωματοποιημένη. Κανένας από τους περιλαμβάνονται μελέτες που αναλύθηκαν προγνωστικό ρόλο KARS μετάλλαξη στο γονίδιο BRAF ομάδα άγριου τύπου.

Η

2. Ποιότητα των επιμέρους μελετών

Μεταξύ των επιλέξιμων μελετών, επτά τυχαιοποιημένες μελέτες ήταν διπλά τυφλή, και όλα περιγράφονται οι διαδικασίες τυχαιοποίησης που είχαν χρησιμοποιηθεί. Όλα περιλάμβανε υπολογισμό δύναμη να καθορίσει το βέλτιστο μέγεθος του δείγματος. Τα οικόπεδα χοάνη δημοσίευσης μεροληψία του OS μετα-ανάλυση που παρέχει μια ποιοτική εκτίμηση της δημοσίευσης προκατάληψη των μελετών, καθώς και καμία ένδειξη προκατάληψης βρέθηκε. (Σχήμα 2)

Χωνί οικόπεδα για δημοσίευση μεροληψία του OS (α) και DFS (β) μετα-ανάλυση:. Κανένα στοιχείο της προκατάληψης βρέθηκε

Η

3. Προγνωστικός ρόλος της BRAF μετάλλαξη σε OS στο στάδιο II /III CRC

Ανάμεσα στις επιλέξιμες μελέτες, συμπεριλήφθηκαν οκτώ υποομάδες από επτά τυχαιοποιημένες μελέτες για την αξιολόγηση της πρόβλεψης ρόλος της μετάλλαξης BRAF σε OS σε CRC με επικουρική χημειοθεραπεία σε σύγκριση με BRAF άγρια . Δεν ετερογένεια βρέθηκε μεταξύ των δοκιμών (Ρ = 0,61, I

2 = 0%), και ένα μοντέλο σταθερών επιδράσεων Έτσι επιλέχθηκε για την ανάλυση. Η προγνωστική ρόλος του BRAF μετάλλαξη σε OS φαίνεται στο σχήμα 3. Με βάση την μετα-ανάλυση, CRC με μετάλλαξη BRAF έχουν χειρότερη συνολική επιβίωση μετά από χειρουργική επέμβαση και επικουρική χημειοθεραπεία, και ο HR για το OS με μετάλλαξη BRAF είναι 1,42 (95% CI, 1.25-1.60? P & lt? 0,00001), σε σύγκριση με BRAF άγρια ​​CRC. (Σχήμα 3)

Η

4. Προγνωστικός ρόλος της BRAF μετάλλαξη στο DFS στο στάδιο II /III CRC

Υπήρχαν έξι υποομάδες από πέντε τυχαιοποιημένες μελέτες με αρκετά δεδομένα για να εκτιμηθεί η αποτελεσματικότητα της μετάλλαξης BRAF σε DFS σε σύγκριση με BRAF άγρια. Δεν ετερογένεια βρέθηκε μεταξύ των δοκιμών (Ρ = 0,92, I

2 = 0%), και ένα μοντέλο σταθερών επιδράσεων Έτσι επιλέχθηκε για την ανάλυση. Με βάση την ανάλυση των τεσσάρων τυχαιοποιημένες μελέτες, CRC με μετάλλαξη BRAF είχαν μικρότερη DFS από εκείνα με BRAF άγρια ​​(HR = 1,26, 95% CI: 1,07 – 1,48, P = 0,006). (Σχήμα 4)

Η

5. Προγνωστικός ρόλος της BRAF μετάλλαξη σε RFS στο στάδιο II /III CRC

Μεταξύ των επτά τυχαιοποιημένες μελέτες, μόνο Gavin et al [7] και Ogino et al [8] ανέλυσε το προγνωστικό ρόλο της μετάλλαξης BRAF σε RFS, την υποβολή εκθέσεων HRs 1,02 (0,82 έως 1,28) και 1,44 (0,99 – 2,11), αντίστοιχα. Ως εκ τούτου, δεν είχαμε καμία δεν εκτελέσει την μετα-ανάλυση για την προγνωστική ρόλο του BRAF μετάλλαξης σε RFS λόγω των περιορισμένων δεδομένων.

6. Ανάλυση ευαισθησίας

Μία μελέτη αφαιρέθηκε σε έναν χρόνο για τη διεξαγωγή της ανάλυσης ευαισθησίας. Τα συγκεντρωτικά ώρες και ΚΠ δεν μεταβλήθηκαν σημαντικά για το OS, δείχνει τη σταθερότητα του αποτελέσματος. Ωστόσο, αξίζει να σημειωθεί ότι στην ανάλυση ευαισθησίας για το DFS το αποτέλεσμα φαινόταν παρόμοια με τη διαφορά ότι όταν αποκλείεται η μελέτη Sinicrope 1, το HR (95% CI) γίνονται 1,21 (0,99, 1,48), γεγονός που υποδηλώνει την έλλειψη αξιοπιστίας των προβλέψεων και προσεκτική ερμηνεία για το αποτέλεσμα που BRAF μετάλλαξη παίζει δυσμενή ρόλο στην DFS στο στάδιο II /III CRC είναι απαραίτητη. (Πίνακας 2)

Η

Συζήτηση

Το κυτταρικό RAS /RAF /Μιτογόνο-ενεργοποιημένης κινάσης πρωτεΐνης /ΕΚΚ κινάσης (ΜΕΚ) /εξωκυτταρικό σήμα ρυθμίζεται κινάσης (ERK) μονοπάτι ελέγχει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, απόπτωση και διαφοροποίηση από τη μεταφορά σημάτων από υποδοχείς κυτταρικής επιφάνειας σε παράγοντες μεταγραφής. Ενεργοποιείται από RAS, η RAF φωσφορυλιώνει και ενεργοποιεί κατάντη ΜΕΚ, η οποία στη συνέχεια ενεργοποιεί ERK ακολούθως και τελικά οδηγεί στην ενεργοποίηση των παραγόντων μεταγραφής. Μεταλλάξεις από αυτά τα σήματα μπορούν να προκαλέσουν μη φυσιολογική ανάπτυξη των κυττάρων, εισβολή και μετάσταση. Μεταξύ αυτών, RAF αποτελείται από κινάσες σερίνης-θρεονίνης Araf, BRAF και CRAF. Ενώ οι Araf και CRAF μεταλλάξεις που ανιχνεύονται μόνο σπάνια, οι BRAF μεταλλάξεις βρίσκονται σε υψηλότερη συχνότητα σε διάφορους καρκίνους. Εν τω μεταξύ, το 90% μεταλλάξεις BRAF είναι μετάλλαξη V600E, η οποία έχει αναφερθεί ότι εμφανίζονται σε μελάνωμα (40-60%), θηλώδες καρκίνωμα του θυρεοειδούς (45%), χαμηλής ποιότητας ορώδες καρκίνωμα ωοθηκών (35%), ορθοκολικό αδενοκαρκίνωμα (5-15%) και άλλων καρκίνων [14]. Εκτός αυτού, Zheng et al βρήκαν ότι περίπου 20,6% του BRAF-mut όγκων σε CRC είναι μεταλλάξεις μη-V600E, συμπεριλαμβανομένων N581S, Y472C, D594G και μεταλλάξεις D594N, και οι δύο τελευταίοι έχουν σχέση με ταυτόχρονη ενεργοποίηση του KRAS ή των ΕΡΑ μεταλλάξεις [15] . Οι ασθενείς που φέρουν BRAF 594 ή 596 μεταλλαχθεί CRC έχουν πλέον OS από BRAF άγριου τύπου και BRAF V600E μεταλλαγμένα CRC (62,0 έναντι 35,9 μήνες έναντι 12,6 μηνών? HR = 0,55, P = 0,081 και HR 0,36, P = 0,002). [16]

Στο CRC, ενώ είναι σχεδόν αμοιβαία αποκλειόμενες με μετάλλαξη KRAS, BRAF μετάλλαξη συνδέεται με συγκεκριμένες κλινικοπαθολογική χαρακτηριστικά υψηλού κινδύνου, όπως οι λεμφαδένες μετάσταση, υψηλής ποιότητας, οι όγκοι Τ4, βλεννώδες ιστολογία, MSI ή MMR και δεξιά πλευρά της θέσης [8, 9]. Πρόσφατα, Loupakis et al διαπίστωσαν ότι οι ασθενείς CRC με δεξιά πλευρά πρωτοβάθμια, το γυναικείο φύλο και βλεννώδες ιστολογία έχουν 81% πιθανότητα να φέρουν BRAF V600E-μεταλλαγμένο [17, 18]. Δεδομένου ότι οι ίδιοι τα χαρακτηριστικά αυτά που σχετίζονται με την χειρότερη επιβίωση, μπορεί να είναι δυνατό ότι η δυσμενής προγνωστική αξία της BRAF μετάλλαξης και αυτούς τους παράγοντες υψηλού κινδύνου είναι διαδραστικά. Για παράδειγμα, BRAF V600E μετάλλαξη εντοπίζεται σε λιγότερο από 12% των όγκων MMR-καλά, ενώ σε MMR-ελαττωματικός όγκων η συχνότητα κυμαίνεται από 35 έως 60% [7, 12]. Έχει αναφερθεί ότι η προγνωστική επίδραση του BRAF και MMR κατάσταση είναι πρόσθετο, προκαλώντας χειρότερη πρόγνωση για τους ασθενείς με MMR-καλά και BRAF-όγκους μεταλλαγμένου [7]. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε ασθενείς σύμφωνα με την MSI ή σταθερότητα μικροδορυφόρων (MSS). Από την άλλη πλευρά, σε σύγκριση με την δεξιάς BRAF-mut CRC, η αριστερή όψης BRAF-mut CRC είχε μια χειρότερη πρόγνωση. Ως εκ τούτου, η MSS /αριστερή πλευρά BRAF-mut πληθυσμός είχε τη χειρότερη επιβίωση [17]. Ωστόσο, θα πρέπει να υπενθυμίσουμε ότι αυτές οι κλινικές και τα παθολογικά χαρακτηριστικά είναι συνήθως όλα ομαδοποιούνται.

Πολλές μετα-αναλύσεις έχουν δείξει ότι οι προηγμένες CRC με BRAF-mut έχει πολύ χειρότερη πρόγνωση σε σύγκριση με εκείνους με BRAF-κβ [ ,,,0],19, 20]. Αντίθετα, ο προγνωστικός ρόλος της μετάλλαξης BRAF δεν έχει διευκρινιστεί στο στάδιο ΙΙ και το στάδιο ΙΙΙ ασθενείς CRC πρόσθετη χημειοθεραπεία μετά από θεραπευτική εκτομή. Η πραγματική μετα-ανάλυση που ποσοτικά και συστηματικής συλλογής των αποδείξεων από επτά τυχαιοποιημένες μελέτες είναι η πρώτη που αποδεικνύει ότι η παρουσία της μετάλλαξης BRAF παίζει αρνητικό προγνωστικό ρόλο για το OS στους ασθενείς. Όσο για το DFS, στην ανάλυση ευαισθησίας, όταν η μελέτη Sinicrope 1 αφαιρέθηκε, η δυσμενής προγνωστική αξία των μετάλλαξη BRAF δεν ήταν στατιστικά επιβεβαίωσε, με HR = 1,21, 95% CI: 0,99 – 1,48, P = 0,07, που δείχνει την αστάθεια του αποτέλεσμα. Ως εκ τούτου, αν BRAF μετάλλαξη σχετίζεται με μικρότερη DFS στο στάδιο II /III CRC χρειάζεται μια πιο προσεκτική ερμηνεία με τα ακόλουθα δύο γεγονότα: 1) μεταξύ των έξι μελέτες που συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση για προγνωστική αξία BRAF μετάλλαξη για DFS, η μελέτη Sinicrope 1 περιέχει ο μεγαλύτερος αριθμός των ασθενών BRAF-mut και έχει το στενότερο διάστημα εμπιστοσύνης 95% (1,03 – 1,76), ως εκ τούτου, το αποτέλεσμα αυτής της μελέτης επηρεάζουν την μετα-ανάλυση αποτελέσματος »εντυπωσιακά και διαγραφή θα μπορούσε να αλλάξει σημαντικά το αποτέλεσμα. 2) όλοι οι ασθενείς στη μελέτη Sinicrope 1 είναι εγγύς καρκίνου του παχέος εντέρου, η οποία όχι μόνο συνδέεται με την υψηλή επικράτηση της μετάλλαξης BRAF, αλλά επίσης, ακόμη σημαντικότερο, δείχνει την ίδια κακή πρόγνωση. Το εγγύς θέση του παχέος εντέρου και μετάλλαξη BRAF μπορούν συνεργικά να παίξει δυσμενή ρόλο στην πρόγνωση, και αυτοί οι ασθενείς μπορεί να έχουν τις μικρότερες DFS, έτσι η DFS μπορεί να είναι καλύτερα μετά την απομάκρυνση της μελέτης Sinicrope 1. Παρ ‘όλα αυτά, όταν η μελέτη απομακρύνθηκε,

I

2

της ετερογένειας παρέμεινε να είναι 0%, πράγμα που σημαίνει ότι τα αποτελέσματα αυτής της μετα-ανάλυσης είναι αξιόπιστη όσον αφορά το σύνολο του πληθυσμού μετάλλαξη BRAF, ανεξάρτητα από τις θέσεις του καρκίνου. Κατά συνέπεια, η μετάλλαξη BRAF έχει μια αρνητική προγνωστική αξία για την DFS στο στάδιο II /III CRC χωρίς υπόψη τις θέσεις του καρκίνου και άλλες καταστάσεις. Σίγουρα, θα ήταν καλύτερα να εκτελέσει στρωματοποιημένη ανάλυση με βάση τις θέσεις του καρκίνου για να ελέγξετε αν BRAF μετάλλαξη στο εγγύς καρκίνο του παχέος εντέρου έχει επιβεβαιωθεί μια δυσμενή προγνωστικό παράγοντα, ενώ η προγνωστική αξία του δεν είναι βέβαιο ότι στο άπω καρκίνου του παχέος εντέρου. Δυστυχώς δεν μπορούμε να το λειτουργήσει, δεδομένου ότι μόνο η μελέτη Sinicrope πραγματοποιήθηκε στρωματοποιημένη ανάλυση των προγνωστικών ρόλο BRAF μετάλλαξη του σύμφωνα με τις θέσεις του καρκίνου. Επιπλέον, μια υψηλότερη αναλογία κινδύνου για το OS από DFS σε ασθενείς BRAF-mut μπορεί να σημαίνει ότι ο πληθυσμός έχει μικρότερο χρόνο επιβίωσης μετά την υποτροπή, σε σύγκριση με τους ασθενείς BRAF-κβ, όπως προτείνεται από τον Gavin et al [7].

Παρά την αρνητική προγνωστική αξία της επιβεβαιώνεται σε αυτό το μετα-ανάλυση, δεν υπάρχουν ενδείξεις μιας προγνωστική αξία της μετάλλαξης BRAF στους όρους των αποτελεσμάτων της θεραπείας. Στο στάδιο II /III CRC, ασθενείς BRAF-mut λαμβάνουν επικουρική χημειοθεραπεία συν cetuximab δεν έχει κανένα πλεονέκτημα επιβίωσης πάνω από εκείνα που λαμβάνουν επικουρική χημειοθεραπεία μόνο [21]. Επιπλέον, η μελέτη των Ogino et al πρότειναν καμία σημαντική προγνωστική αξία της μετάλλαξης BRAF για ιρινοτεκάνη επικουρική χημειοθεραπεία βασιζόμενη είτε [22]. Ομοίως, μετα-αναλύσεις έχουν ούτε έδειξε στατιστικά σημαντική διαφορά των αντι-EGFR μονοκλωνικά »(μονοκλωνικά αντισώματα) επίδραση αντισώματα για την προοδευτική-free survival (PFS) ή OS μεταξύ BRAF-mut και BRAF-κβ μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου, ούτε όφελος από την προσθήκη του αντι -EGFR μονοκλωνικά αντισώματα για την κλασική χημειοθεραπεία σε ασθενείς BRAF-mut σε σύγκριση με μόνο χημειοθεραπεία ή καλύτερη φροντίδα υποστήριξης [23, 24]. Ευτυχώς, σε σύγκριση με FOLFIRI και bevacizumab, FOLFOXIRI συν bevacizumab φαίνεται να παράγουν καλύτερα PFS και OS στο BRAF-mut προηγμένη CRC [25].

Θα πρέπει επίσης να ληφθούν υπόψη τα ακόλουθα ζητήματα κατά την ερμηνεία των αποτελεσμάτων αυτής της μετα -ανάλυση. Πρώτον, λόγω του σχετικά χαμηλού επιπολασμού της μετάλλαξης BRAF σε CRC, το ποσοστό των ασθενών που BRAF-mut είναι περιορισμένη. Επιπλέον, ακόμη και αν όλα τα προγνωστικά στοιχεία προέρχονται από τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές φάσης, μερικές μελέτες που περιλαμβάνονται στη μετα-ανάλυση ανέλυσε την κατάσταση BRAF αναδρομικά, οδηγώντας σε περίπου 6-60% των ασθενών με ελλιπείς πληροφορίες σχετικά με BRAF κατάστασης μεταλλάξεων που προκαλούν ότι θα μπορούσε να λείψει θετική προγνωστική αξία κατά τη διάρκεια της αξιολόγησης. Δεύτερον, δεδομένου ότι αυτή η ανάλυση έχει πραγματοποιηθεί με βάση δημοσιευμένα και όχι σε μεμονωμένα στοιχεία των ασθενών, ειδική υποομάδα αναλύσεις δεν θα μπορούσε να διεξαχθεί, όπως η περαιτέρω στρωματοποιημένη ανάλυση σύμφωνα με την MSI /MMR κατάσταση σε ασθενείς BRAF-mut. Τρίτον, οι χημειοθεραπείες λαμβάνονται σε ορισμένες μελέτες δεν χρησιμοποιείται ως πρότυπο διαχείρισης στο στάδιο ΙΙ ή ΙΙΙ καρκίνο του παχέος εντέρου. Εκτός αυτού, δυο RCT περιέχει ιρινοτεκάνη ως θεραπεία, ενώ πέντε περιέχουν οξαλιπλατίνη και bevacizumab περιλαμβάνεται σε μία μελέτη περιλαμβάνουν σύγκριση με το cetuximab σε δύο μελέτης. Ωστόσο, είναι ανέφικτο να κάνει περαιτέρω κατανεμημένες ανάλογα με τις αγωγές αφού οι μελέτες αυτές αναμιγνύονται τα δεδομένα επιβίωσης από διαφορετικές θεραπείες μαζί. Τέλος, λόγω της uncommonness των περισσότερων τύπων μετάλλαξης BRAF, αυτό μετα-ανάλυση αξιολόγησε σχεδόν αποκλειστικά την προγνωστική αξία της μετάλλαξης BRAF V600E. Για παράδειγμα, περίπου 0,80% (n = 18) BRAF μετάλλαξη σε NSABP C-07 και C-08 κλινικές δοκιμές ήταν BRAF μεταλλάξεων D594G, αλλά τέτοια σπάνια ή απαρατήρητα τύπους μετάλλαξη BRAF δεν μπορεί αναπόφευκτα να μεταφέρει ένα παρόμοιο προγνωστική αξία ως μετάλλαξη BRAF V600E. Παρ ‘όλα αυτά, η μελέτη αυτή βασίζεται στην πιο εξαντλητική επισκόπηση των ανιχνεύσιμα τυχαιοποιημένες μελέτες που έχουν διεξαχθεί μέχρι στιγμής στο στάδιο II /III CRC με θεραπευτική εκτομή και επικουρική χημειοθεραπεία. Επιπλέον, αυτή είναι η πρώτη μετα-ανάλυση που δείχνει μια αρνητική προγνωστική ρόλος της μετάλλαξης BRAF V600E για αυτή την ομάδα ασθενών CRC.

Εν ολίγοις, αυτή η μετα-ανάλυση δείχνει ότι BRAF μετάλλαξη σημαντικά σχετίζεται με χειρότερη DFS και OS μεταξύ σταδίου ΙΙ /ΙΙΙ ασθενείς CRC που λαμβάνουν επικουρική χημειοθεραπεία μετά από θεραπευτική εκτομή, ενώ η προγνωστική το ρόλο της για την RFS πρέπει να αναλυθεί περαιτέρω όταν περισσότερα δεδομένα είναι διαθέσιμα. Μελλοντικές μελέτες, ιδιαίτερα καλά σχεδιασμένες μεγάλες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που διεξάγονται στο BRAF-mut στάδιο II /III ασθενείς CRC χρειάζονται επειγόντως για να βρουν καλύτερες θεραπείες για το συγκεκριμένο πληθυσμό.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Πίνακα S1. . PRISMA λίστα ελέγχου

doi: 10.1371 /journal.pone.0154795.s001

(DOC)

Ευχαριστίες

Με ιδιαίτερη χαρά ανακοινώνουμε οικονομική στήριξη από μουγκρίζοντας τέσσερα ερευνητικά κονδύλια: Βασικά Έργα σε το National Science & amp? Πρόγραμμα πυλώνα της τεχνολογίας κατά τη διάρκεια του σχεδίου δωδέκατης Πενταετές Περίοδος (2014BAI09B07)? Εκπαιδευτικό Πρόγραμμα της μείζονος σχεδίου Ερευνών του Εθνικού Ιδρύματος Φυσικών Επιστημών της Κίνας (91229104)? Το Εθνικό Υψηλής Τεχνολογίας Πρόγραμμα Έρευνας και Ανάπτυξης της Κίνας (863 Program) (2012AA02A506)? Το Εθνικό Υψηλής Τεχνολογίας Πρόγραμμα Έρευνας και Ανάπτυξης της Κίνας (863 Program) (2012AA02A204). Ο χρηματοδότης δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου. Όλοι οι συγγραφείς διαβάζουν και να εγκριθεί το τελικό χειρόγραφο.